close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY5691

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 5691
(13) C1
(19)
7
(51) A 61K 31/55,
(12)
A 61P 25/06, 29/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ПРИМЕНЕНИЕ ЭПИНАСТИНА В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ПРОТИВ
БОЛЕЙ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С
АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ НА ЕГО ОСНОВЕ
BY 5691 C1
(21) Номер заявки: a 19980549
(22) 1998.06.05
(86) PCT/EP96/04957, 1996.11.13
(31) 195 42 281.3 (32) 1995.11.14 (33) DE
(46) 2003.12.30
(71) Заявитель: БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ
КГ (DE)
(72) Авторы: ЮНГ Биргит (DE); МИД Кристофер, Джон, Монтегю (GB/DE); ПЕРЕ Мишель (FR/DE)
(73) Патентообладатель: БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ КГ (DE)
(57)
1. Применение эпинастина в форме его рацемата, смеси энантиомеров или самих по
себе энантиомеров, каждый раз в виде свободного основания или аддитивной соли фармакологически приемлемой кислоты в качестве средства против болей, в частности в качестве терапевтического средства против болей, предпочтительно в качестве средства против
мигрени и боли при воспалительных процессах.
2. Фармацевтическая композиция с анальгетической активностью, содержащая обезболивающее средство из группы, включающей нестероидный противовоспалительный препарат, агонист 5HT1D-рецепторов, антагонист допамин-D2-рецепторов, алкалоид Secale, βблокатор, блокатор кальциевых каналов и антагонист нейрокинина, отличающаяся тем,
что она дополнительно содержит эпинастин в форме рацемата, смеси его энантиомеров или
индивидуальных энантиомеров, каждый раз в виде свободного основания или аддитивной
соли фармацевтически приемлемой кислоты.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве нестероидного противовоспалительного препарата она содержит ибупрофен, мелоксикам, индометацин или напроксен.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве агониста
5HT1D-рецепторов она содержит суматриптан, N,N-диметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)1Н-индол-3-этанамин, N-метил-3-(1-метил-4-пиперидил)индол-5-этансульфонамид или (S)-4[[3-[2-(диметиламино)этил]-1Н-индол-5-ил]метил]-2-оксазолидинон.
5. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве антагониста допамин-D2-рецепторов она содержит метоклопрамид.
6. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве алкалоида Secale она содержит эрготамин, дигидроэрготамин или метерголин.
7. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве βблокатора она содержит пропранолол или метопролол.
8. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве блокатора кальциевых каналов она содержит флунаризин или ломеризин.
BY 5691 C1
9. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве комбинированного обезболивающего средства она содержит ацетилсалициловую кислоту, парацетамол,
клонидин, метисергид, 1-(дифенилметил)-4-[3-(2-фенил-1,3-диоксолан-2-ил)пропил]пиперазин, лизурид, пизотифен, вальпроат, аминотриптилин, (R)-N-метил-3-[(1-метил-2-пирролидинил)метил]-1Н-индол-5-метансульфонамид или (R)-5-[2-(бензолсульфонил)этил]-3-[(Nметилпирролидин-2-ил)метил]-1Н-индол.
(56)
EP 0035749 A1, 1981.
Изобретение касается новой области применения эпинастина для лечения и профилактики болей, в частности хронических и воспалительного характера, а также, и особенно,
мигрени. Эпинастин (3-амино-9,13b-дигидро-1Н-дибенз-[с,f]-имидазо-[1,5-а]азепин гидрохлорид) описан Фюгнером и др. в журнале "Arzneimittelforschung", т. 38 (1988 г.), стр.
1446-1453. Это биологически активное вещество можно применять в форме его рацемата,
или в форме чистых энантиомеров, или в виде смеси того и другого энантиомеров в различных количественных сочетаниях. В терапевтических целях эпинастин применяется в
виде гидрохлорида; однако, согласно изобретению не ограничиваются применением гидрохлорида, а возможно применение любой аддитивной соли приемлемой с фармакологической точки зрения кислоты, а также применение собственно свободных оснований.
По современному уровню развития медицины известно применение эпинастина и его
аддитивных солей кислоты для лечения астмы. В Европейском патенте ЕР-В-O 035 749
раскрывается еще одна возможность применения этого биологически активного вещества,
а именно в качестве терапевтического средства при таких аллергических заболеваниях,
как аллергический ринит, аллергический конъюнктивит и аллергический бронхит.
Часто симптомом этих заболеваний является головная боль. В большинстве случаев
головная боль непродолжительна и хорошо поддается лечению с помощью слабых анальгетиков, таких как ацетилсалициловая кислота, парацетамол или ибупрофен. Конечно, такая головная боль обременительна, но она не сопряжена со значительными ухудшениями
состояния здоровья. А вот такие хронические головные боли, как мигрень, могут осложнить жизнь человека настолько, что он будет вынужден обратиться к врачу за помощью.
Часто головная боль в такой тяжелой форме не поддается адекватному лечению с помощью слабых анальгетиков.
С другой стороны, не существует общепринятой системы классификации головных
болей. Согласно данному изобретению речь идет, в основном, о таких хронических головных болях, как мигрень и синдром Бинга-Хортона (гистоминовые головные боли). Сама
по себе мигрень включает различные подвиды этой формы [см. статью J. Olesen и R.B.
Lipton в журнале "Neuralagy", т. 44 (1994 г.), стр. 6-10, касающуюся классификации]. Хотя
мигрень и головная боль вазомоторного характера представляют собой две разных формы
головной боли, тем не менее, некоторые ученые считают их звеньями одной цепи, на одном конце которой находится мигрень, а на другом - головные боли вазомоторного характера [см. статью K.L. Kumar и Т.О. Соопеу "Headaches" в журнале "Medical Clinics of
North America", т. 79, № 2 (1955 г.), стр. 261-286). Поэтому вполне допустимо предположение, что многим пациентам с головной болью вазомоторного характера помогут средства от мигрени. Другие различные заболевания, сопровождающиеся хроническими
болями, такие как невралгия, мышечные боли и боли при воспалительных процессах (как
например после солнечного ожога или при артрозе, или после спортивных травм) имеют
общий механизм с хронической болью [см. Dray A., Urban L. и Dickenson A. "Trends in
Pharmacological Sciences", 1994, 15, стр. 190-197).
2
BY 5691 C1
Современная терапия мигрени включает применение алкалоидов Secale (напр., эрготамина) и суматриптана. Несмотря на то, что многим пациентам эти медикаменты помогают, все же они полезны далеко не для всех пациентов. Кроме того, имеют место
многочисленные побочные действия, такие как торможение сознания и головокружение.
Медикаментами, применяемыми в качестве профилактических средств против мигрени,
являются метисергид, пизотифен, бетаблокаторы (напр., пропанолол) и блокаторы кальциевых каналов (напр., флунаризин). Длительное применение этих медикаментов сопровождается побочными действиями, отрицательно сказывающимися на "качестве" жизни
пациентов; при этом эти медикаменты в общем способны только понизить частоту приступов мигрени, но не исключить их совсем [см. статью Н.С. Diener в журнале "Eur. Neural", т. 34 (Supp 2) (1994 г.), стр. 18-25].
Поэтому задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить такое биологически активное вещество, которое, с одной стороны, будет оказывать эффективное действие на мигрень, с другой стороны, будет свободно от сомнительных побочных действий.
Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, которая имела бы высокую степень безопасности для определенных
категорий пациентов - детей и пациентов со слабо выраженной деятельностью печени и
почек или заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Неожиданно было обнаружено, что биологически активное вещество эпинастин отвечает этим требованиям наилучшим образом, что подтверждается результатами следующих
опытов.
На подопытных животных путем раздражения тройничного нервного узла (ганглий)
головного мозга электрическим током можно вызвать воспалительную реакцию в наружной "твердой" оболочке мозга, обусловленную высвобождением из сенсорных нервных
окончаний нейропептидов, таких как субстанции Р. Транссудацию плазмы можно определить с помощью красителя Эванс голубой (Evans Blau). Эта модель испытания на животных применяется, в основном, для обнаружения веществ, пригодных для лечения
мигрени. Совершенно неожиданно эпинастин обнаружил в этой модели чрезвычайно хорошее действие.
Часто используемая модель испытаний на животных для изучения механизма воздействия на боли, обусловленные воспалительными процессами, впервые была описана Рандаллем и Селитто [L.O. Randall и J.J. Selitto "Arch. Int. Pharmacodyn", т. 111 (1957 г.), стр.
409-419]. Воспалительную реакцию лапы крысы вызывали внутрибрюшинной инъекцией
дрожжевых клеток; затем замерялась обусловленная воспалением гипералгезия. И в этой
модели эпинастин неожиданно оказался очень эффективным.
Современному уровню науки эпинастин известен как противогистаминное средство.
Взаимодействие между лигандом (напр., биологически активным веществом) и рецептором определяется с помощью постоянной сродства (Кi). Чем ниже значение постоянной
сродства, тем прочнее связь между биологически активным веществом и рецептором.
Особое внимание уделяется связям, обнаруживающим параметр Кi в количестве ниже или
того же порядка, что и предполагаемая концентрация биологически активного вещества в
ткани-мишени (напр., плазмы). 5НТ7 представляет собой особый тип рецептора, связывающего 5-гидрокситиптамин (по вопросу классификации см. "Trends in Pharmacological
Sciences", 1994, "Receptor & Ion Channel Nomenclature Supplement"). Неожиданным образом обнаруживается хорошая связь эпинастина с рецептором 5НТ7. Показатель Кi эпинастина и двух сопоставимых противогистаминных средств приведены в таблице 1.
Данное изобретение поясняется на следующих примерах. Из настоящего описания
специалисту понятны возможные другие различные формы выполнения изобретения. Однако особо следует подчеркнуть, что здесь приводятся примеры и описание только для
пояснения, и их не следует рассматривать как ограничение объема изобретения.
3
BY 5691 C1
Примеры
Исследование связи эпинастина с рецептором 5НТ7
Связь 2 нМ 3Н- ДНК с рецептором 5НТ7 крысы, выделенным в СНО-клетках, замерялась в течение 60 мин. при температуре 37 °С в 50 нМ Tris-HCl- буфере с рН = 7,4, содержащем кроме того 10 мМ хлористого магния и 0,5 мМ ЭДТК. За реакцией следовала
быстрая вакуумная фильтрация через фильтр из стекловолокна, предварительно обработанный 0,1 % полиэтилендиамином. Исследования связи проводились в отсутствие и в
присутствии эпинастина, взятого в 6-8 концентрациях от 3 нМ до 10µМ, каждый раз по
принципу двойного определения. Для каждой концентрации определялась проявлявшаяся
на фильтре радиоактивность, которая сопоставлялась с контрольным показателем для определения взаимодействия вещества с клонированным рецептором 5НТ7. Неспецифические связи определялись в присутствии 5-карбоксиамидотриптамина (5-СТ). IС50 для
вытеснения радиоактивных лигандов определялся методом графической экстраполяции, а
показатель Кi был рассчитан по формуле Cheng и Prusoff [см. журнал "Biochem. Pharmacol.", т. 22 (1973 г.), стр. 3099-3108] после поправки на сдвиг в положении радиолигандов.
Были проведены три эксперимента. В каждом из них эпинастин обнаружил неожиданно
хорошую связь с рецептором 5НТ7. Для эпинастина средний показатель Ki составил 33
нМ, для (+)-энантиомера - 28 нМ, а для (-)-энантиомера - 189 нМ. Индивидуальные показатели Кi для эпинастина и его энантиомеров, определенных в результате 3 испытаний,
приведены в таблице 1 вместе с показателями Кi двух сопоставимых противогистаминных
средств.
Таблица 1
Связи между эпинастином (рацематом и энантиомерами), двумя сопоставимыми противогистаминными средствами (кетотифеном и мепирамином) и рецептором 5HT7
Связь
Эпинастин
Эпинастин
(+) энантиомер
Эпинастин
(-) энантиомер
Кетотифен
Мепирамин
Химическое обозначение
3-амино-9,13b-дигидро-1Н-дибенз-[с,f]имидазо[1,5а]-азепин-гидрохлорид (рацемат)
(+)-3-амино-9,13b-дигидро-1Н-дибенз-[с,f]имидазо[1,5а]-азепин-гидрохлорид
(-)-3-амино-9,13b-дигидро-1Н-дибенз-[с,f]имидазо[1,5а]-азепин-гидрохлорид
Замеренные показатели Кi, нМ
27, 41, 30
45, 18, 22
155, 204, 207
406, 572, 331
2660, 747, 1330
Исследование действия эпинастина на плазмаэкстравазацию в наружной "твердой" оболочке мозга в результате раздражения тройничного нервного узла (ганглий)
головного мозга электрическим током
Самцам крыс Вистар весом от 175 до 190 г вводили обезболивающее нембутал в количестве 50 мг/кг внутрибрюшинно (i.p.). V-jugularis была расфасована по канюлям для
внутривенной инъекции. Животные были помещены в стереотактическую рамку. Были
просверлены симметричные отверстия размером 3,0 мм сбоку и 3,2 мм сзади темени, через которые были пропущены электроды на глубину 9,5 мм. За 10 минут до начала раздражения электрическим током правого тройничного нервного узла (5 мин; 2 мА, 5 Гц, 5 мс)
были внутривенно введены тестируемые вещества (эпинастин или контрольный раствор).
В качестве маркера, позволяющего обнаружить транссудацию протеинов плазмы, до начала раздражения электрическим током в течение 5 минут также внутривенно вводился
краситель Эванс голубой Evans Blau (30 мг/кг). Через 15 мин. после окончания электрической стимуляции животным было перфундировано 50 мл физиологического раствора по4
BY 5691 C1
варенной соли через левый желудочек сердца для вымывания из внутренних сосудов красителя Evans Blau. Затем твердую мозговую оболочку удаляли, высушивали прикладыванием промокающих средств и взвесили. Из тканей Evans Blau выделяли с помощью 0,3 мл
формамида при 50 °С 24 часа. Содержание красителя определяли с применением фотометрического метода при длине волн 620 нм, интерполировали с помощью стандартной
кривой, а затем выражали в виде содержания красителя Evans Blau в нг на мкг ткани.
Результаты обработки данных:
Транссудация была выражена в виде соотношения содержания Evans Blau на стороне,
подвергавшейся стимулированию, к содержанию Evans Blau на стороне, не подвергавшейся стимуляции. Результаты были представлены в виде усредненного значения. Результаты
представлены в таблице 2.
Таблица 2
Действие эпинастина на мигрень в модели на животных
Контрольная группа обработана 1 мг/кг 0,9 % раствором хлористого натрия
Раздражаемая сторона наружной
оболочки мозга
№ жи- Вес
вотно- тела
Содерж.
Содерж. ЕВ.
го
[г] Вес [мг]
ЕВ./ткань
[µг/мл]
[µг/мг]
1
180
4,24
0,85
0,060
2
185
5,34
0,76
0,043
3
185
5,06
0,47
0,028
4
190
6,05
1,33
0,066
5
185
4,22
0,72
0,051
6
185
4,81
0,57
0,036
7
185
7,62
1,35
0,053
ЕВ = краситель Evans Blau
Нераздражаемая сторона
наружной оболочки мозга
Содерж. Содерж.
Вес
ЕВ.
ЕВ./ткань
[мг]
[µг/мл]
[µг/мг]
5,58
0,73
0,039
5,13
0,60
0,035
4,60
0,38
0,025
6,23
1,03
0,050
5,77
0,67
0,036
5,03
0,54
0,032
6,53
1,22
0,056
Частное
раздр./нераздр.
1,54
1,23
1,12
1,32
1,46
1,13
0,95
Усредненное значение 1,25
Группа, обработанная эпинастином 10 µг/кг внутрибрюшинно в 1 мл/кг 0,9 %
раствора хлористого натрия
Раздражаемая сторона наружной
Нераздражаемая сторона
оболочки мозга
наружной оболочки мозга
№ жи- Вес
Частное
Содерж.
Содерж. Содерж. раздр./невотно- тела
Содерж.
Вес
ЕВ./ткань
ЕВ.
ЕВ./ткань
го
[г] Вес [мг]
раздр.
[мг]
ЕВ. [µг/мл]
[µг/мг]
[µг/мл] [µг/мг]
1
175
6,63
1,20
0,054
6,01
1,28
0,064
0,84
2
175
4,96
0,74
0,046
4,78
0,80
0,050
0,92
3
170
4,63
0,53
0,034
7,68
1,01
0,039
0,87
4
165
6,52
0,54
0,025
6,29
0,53
0,025
1,00
5
190
7,79
1,23
0,046
9,32
1,39
0,045
1,02
6
190
6,24
0,70
0,034
6,52
0,83
0,038
0,89
7
190
6,87
0,60
0,026
7,29
0,48
0,020
1,30
Усредненное значение 0,98
Из таблицы 2 следует, что в модели испытания эпинастина на животных как средства
от мигрени, последний существенно тормозил транссудацию красителя Evans Blau, индуцированную стимуляцией тройничного нервного узла электрическим током.
5
BY 5691 C1
Исследование действия эпинастина на индуцированную дрожжами гипералгезию
в лапке крыс
Методика по Randall и Selitto была модифицирована применением анальгезиметра
(Basile, Милан).
Группам из 10 крыс штамма Chbb: THOM (вес 110-140 г, 5 самцов, 5 самок) натощак
перорально были введены 1 % натрозол 250 НХ (1 мл/100 г веса), содержащий 0; 0,3; 1,0;
3,0 или 10 мг/кг эпинастина (рацемата). Через час животным через подошву в правую лапу
ввели дрожжевую суспензию в объеме 0,1 мл. Через 3 часа после инъекции дрожжевой
суспензии определили болевой порог, для чего на воспаленную лапу воздействовали давлением, увеличивая его до выражения болевой реакции. Посредством регрессного анализа
был определен ED50 болевого порога, замеренный при различных дозах эпинастина. Как
показано в таблице 3 эпинастин поднимает порог болевой чувствительности. Доза эпинастина, поднимающая порог болевой чувствительности на 50 %, составляет 1,1 мг/кг.
Таблица 3
Действие эпинастина на болевую чувствительность воспалившейся крысиной лапы
Вещество
Доза мг/кг
орально
Кол-во
крыс
Контроль
Эпинастин
Эпинастин
Эпинастин
Эпинастин
0,0
0,3
1,0
3,0
10,0
10
10
10
10
10
Среднее значение болевого порога
г/заднюю лапу
150,4
164,8
235,2
259,4
272,8
Отклонение
от стандарта
30,4
41,8
51,5
60,7
60,9
% прироста
9,6
56,4
72,5
81,4
Таблица 4
Испытание анальгетического действия по Randall Selitto
Вид животного: крыса, самцы/самки
Вес: от 110 до 140 г
Прием: натощак
Применение: 1,0 мл/100 г перорально
Лекарственная основа: натрозол 1 %
Результаты 90 мин испытаний
Вещество
Доза
мг/кг
N
Контроль
Эпинастин/Ибурпофен
Эпинастин/Ибурпофен
Эпинастин/Ибурпофен
Эпинастин/Ибурпофен
Эпинастин/Ибурпофен
Эпинастин/Ибурпофен
Эпинастин/Ибурпофен
Эпинастин/Ибурпофен
0/0
0/3,0
0/10,0
0,3/0
0,3/3,0
0,3/10,0
1,0/0
1,0/3,0
0,1/10,0
10
10
10
10
10
10
10
10
10
Усредненное значение
150
153
202,00
216,00
252,00
277,00
232
295,00
369,00
6
Действие
в%
2,00
34,67
44,00
68,00
84,67
54,67
96,67
146,00
Отклонение стандарта SD
46,188
20,028
29,740
44,020
57,116
81,792
57,889
70,593
107,233
Коэффициент
вариации VK
в%
30,792
13,090
14,723
20,380
22,665
29,528
24,952
23,930
29,060
BY 5691 C1
Эпинастин или его энантиомеры можно применять в качестве болеутоляющего средства в виде водного раствора для инъекций (напр., внутривенных, внутримышечных или
подкожных применений), в форме таблеток, свечей, мазей, пластырей для трансдермального применения, в виде аэрозоли для ингаляции через легкие или спрея для введения через нос.
Содержание биологически активного вещества в таблетке или свече составляет от 5 до
200 мг, предпочтительно 10 и 50 мг. При ингаляции единичная доза составляет от 0,05 до
20 мг, предпочтительно от 0,2 до 5 мг. При парентеральной инъекции единичная доза составляет от 0,1 до 5 мг, предпочтительно от 0,5 до 20 мг. Указанные дозы можно при необходимости принимать несколько раз в сутки. Особенно достойна внимания комбинация
с другими терапевтическими средствами, например с ацетилсалициловой кислотой, или
парацетамолом, или нестероидальными противовоспалительными препаратами, такими
как ибурпофен, мелоксикам, индометацин или напроксен; 5НТ1D-агонистами, такими как
суматриптан, N,N-диметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-3-этанамин (рицатриптан, МК-462); N-метил-3-(1-метил-4-пиперидил)индол-5-этансульфонамид (наратриптан); или (S)-4-[[3-[2-(диметиламино)этил]-1H-индол-5-ил]метил]-2-оксазолидинон (311C,
золмитриптан); (R)-N-метил-3-[(1-метил-2-пирролидинил)метил]-1Н-индол-5-метан-сульфонамид (СР-122,288); (R)-5-[2-(бензолсульфонил)этил]-3-[(N-метилпирролидин-2-ил)метил]-1Н-индол (UK 116,044, элетриптан); антагонистами рецептора допамин-D2, такими
как, например, метоклопрамид; алакалоидами Скаля, такими как эрготамин, дигидроэрготамин или метерголин; клонидин; метизергид; 1-(дифенилметил)-4-[3-(2-фенил-1,3диоксолан-2-ил)пропил]-пиперазин (дотаризин); лизурид; пизотифен; валпроат, аминотриптилин, бета-блокаторами (напр., пропранолол, метопролол) блокаторами канала
кальция (напр., флунаризин или ломеризин) или антагонистами нейрокинина.
Ниже приведено несколько примеров фармацевтических препаратов с применением
биологически активного вещества:
Таблетки:
эпинастин 20 мг
стеарат магния 1 мг
кукурузный крахмал 62 мг
лактоза 83 мг
поливинилпиролидон 1,6 мг.
Раствор для инъекции
эпинастин 0,3 г
хлористый натрий 0,9 г
Aqua injectibillia до 100 мл
Раствор может быть стерилизован с применением стандартных способов.
Водный раствор для применения через нос или для ингаляции
эпинастин 0,3 г
хлористый натрий 0,9 г
бензалкониумхлорид 0,01 мг
Aqua purificata до 100 мл.
Указанный выше раствор пригоден для применения в виде спрея через нос или для
ингаляций в сочетании с прибором, позволяющим получить аэрозоль с частицами размером предпочтительно от 2 до 6 µМ.
Капсулы для ингаляции
Эпинастином заполнены капсулы из твердого желатина в микронизированной форме
(размер частиц, в основном, варьируется от 2 до 6 µМ), при необходимости с добавлением
7
BY 5691 C1
микронизированных носителей, например лактозы. Для ингаляции пригодны обычные аппараты, применяемые для порошковой ингаляции. В каждую капсулу помещают примерно 0,2-20 мг эпинастина и от 0 до 40 мг лактозы.
Аэрозоль для ингаляции
эпинастин 1 часть
соевый лецитин 0,2 части
газообразующая добавка до 100 частей.
Приготовленным составом предпочтительно заполняют аэрозольные емкости, оснащенные дозирующим клапаном, причем единичный ход клапана рассчитан так, чтобы выдаваемая доза составляла 0,5 мг. Для других дозировок в таком диапазоне целесообразно
применять составы с более высоким или низким содержанием биологически активного
вещества.
Мази
Состав (г/100 г мази):
эпинастин 2
дымящаяся соляная кислота 0,011
пиросульфит натрия 0,05
Смесь из равных частей цетилового и стеарилового спирта 20
Белый вазелин 5
Искусственное бергамотовое масло 0,075
Дистиллированная вода до 100.
Компоненты перерабатываются в мазь обычным способом.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
8
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
172 Кб
Теги
патент, by5691
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа