close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY6497

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 6497
(13) C1
(19)
7
(51) A 61K 31/47,
(12)
A 61B 17/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНОГО ПОСЛЕ
ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ
(21) Номер заявки: a 20000252
(22) 2000.03.21
(46) 2004.09.30
(71) Заявитель: Республиканский научнопрактический центр "Кардиология"
(BY)
(72) Авторы: Калачик Олег Валентинович;
Пилотович Валерий Станиславович (BY)
(73) Патентообладатель: Республиканский
научно-практический центр "Кардиология" (BY)
(57)
Способ профилактики осложнений у больного после трансплантации почки, включающий введение циклоспорина А, азатиоприна и метилпреднизолона, отличающийся
тем, что в первые три месяца после трансплантации больному дополнительно вводят ингибитор пролактина в дозе 7,5 мг в день, при этом циклоспорин А вводят в дозе 4 мг/кг в
день с постепенным в течение месяца уменьшением дозы до 3 мг/кг в день, азатиоприн - в
дозе 3 мг/кг в день с постепенным в течение двух недель уменьшением дозы до 1,5 мг/кг в
день, а метилпреднизолон вводят по следующей схеме: 0,5 г в первый день после трансплантации, 0,25 г во второй день и 0,05 г в третий день, с четвертого дня вводят в дозе 0,5 мг/кг
в день с постепенным в течение первого месяца уменьшением дозы до 0,4 мг/кг в день и в
течение второго месяца до 0,2 мг/кг в день.
BY 6497 C1
(56)
Michalowski K. et. al. // Transplantation Proceeding. - 1998. - V. 30, № 5. - Р. 1795.
Min Z.L. et. al. // Transplantation Proceeding. - 1998. - V. 28, № 3. - Р. 1356-1357.
RU 2117505 C1, 1998.
RU 2014837 C1, 1994.
RU 2067862 C1, 1996.
Способ профилактики осложнений у больного после трансплантации почки.
Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии и может быть использовано для лечения больных, после трансплантации органов, например почки.
Наиболее близким к изобретению по совокупности признаков и достигаемому результату является способ профилактики осложнений у больного после трансплантации почки,
включающий прием иммунодепрессивных препаратов в следующих дозах:
циклорспорин А - 10 мг/кг/день с постепенным уменьшением дозы до уровня 150300 нг/мл;
азатиоприн - 3 мг/кг/день с уменьшением дозы до 2 мг/кг/день;
BY 6497 C1
метилпреднизолон - 0,5 г внутривенно в течение 3-х послеоперационных дней, с 4-го
дня 24 мг/день, с переходом на поддерживающую дозу 8-12 мг/день через 3 месяца после
операции [1].
Однако вышеописанный способ характеризуется недостаточной иммунологической
толерантностью к трансплантату и побочными эффектами, обусловленными иммунодепрессивными дозами циклоспорина А и азатиоприна. Назначение циклоспорина А в высоких дозировках приводит к развитию нефро- и нейротоксичности, артериальной гипертензии, гиперлипидемии и т.д. Наиболее опасным является нефротоксический эффект, который значительно угнетает функцию почечного трансплантата и может привести к его
гибели.
Использование азатиоприна в указанных дозах нарушает синтез не только лимфоцитов, но и всех клеток крови, поэтому возможно угнетение костного мозга с развитием
панцитопении.
Большие дозы препаратов могут привести к развитию сандиммуновой нефропатии,
что особенно важно в раннем послеоперационном периоде, когда чувствительность
трансплантата к токсическим воздействиям максимальная.
Задача, на решение которой направлено изобретение, - предупреждение отторжения и
медикаментозного повреждения почечного трансплантата.
Техническим результатом, который может быть получен при реализации изобретения,
является повышение иммунологической толерантности организма больных к трансплантату и уменьшение побочных эффектов от применяемых иммунодепрессивных средств.
Поставленная задача решается следующим образом.
В способе профилактики осложнений у больного после трансплантации почки, включающем введение циклоспорина А, азатиоприна и метилпреднизолона, согласно изобретению, в первые три месяца после трансплантации больному дополнительно вводят ингибитор пролактина в дозе 7,5 мг в день, при этом циклоспорин А вводят в дозе 4 мг/кг в
день с постепенным уменьшением в течение месяца до дозы 3 мг/ кг в день, азатиоприн - в
дозе 3 мг/кг в день с постепенным в течение двух недель уменьшением дозы до 1,5 мг/кг в
день, а метилпреднизолон вводят по следующей схеме: 0,5 г в первый день после трансплантации, 0,25 г во второй день и 0,05 г в третий день, с четвертого дня вводят в дозе 0,5
мг/кг в день с постепенным в течение первого месяца уменьшением дозы до 0,4 мг/кг в
день и в течение второго месяца до 0,2 мг/кг в день.
Способ осуществляют следующим образом.
Подбирают пару донор-реципиент по тканевому типированию по системе лейкоцитарных антигенов (HLA-типирование) 1 класса (А, В и С антигены) и проводят операцию
трансплантации почки.
После проведения трансплантации почки для исключения отторжения трансплантата
больному назначают прием иммунодепрессивных препаратов:
Циклоспорина А - в дозе 4 мг/кг/день с постепенным ее уменьшением до 3 мг/кг/день
через 1 месяц с начала приема.
Азатиоприна - в дозе 3 мг/кг/день с постепенным ее уменьшением до 1,5 мг/кг/день
через 2 недели с начала приема.
Метилпреднизолон вводят внутривенно 1,0 г интраоперационно, 0,5 г - в 1-й день после операции, 0,25 г - во 2-й день и 0,05 г на 3-й день после операции, а начиная с 4-го дня
назначают перроральный прием метилпреднизолона в дозе 0,5 мг/кг/день с уменьшением
дозы до 0,4 мг/кг/день через 1 месяц и до 0,2 мг/кг/день через 2 месяца.
На фазе индукции иммунодепрессии (в течение первых 3 месяцев после трансплантации почки) больному дополнительно назначают четвертый препарат из группы ингибиторов пролактина ("бромэргон", "парлодел" и т.д.) в стандартной дозировке - 7,5 мг/сутки в
разделенной на 3 приема дозе (по 2,5 мг), а при использовании пролонгированной формы
("достинекс") по 1-2 таблетке в неделю.
2
BY 6497 C1
В послеоперационном периоде больному проводят мониторинг, который является
критерием эффективности предложенного способа лечения и включает контроль за общеклиническими анализами (общий анализ мочи, крови, биохимический анализ крови, коагулограмма, клиренс по эндогенному креатину, биохимический анализ мочи с определением суточного выделения азотистых шлаков, электролитов и солей), за состоянием почечного трансплантата (УЗИ, радиоизотопная ренография (РРГ), тонкоигольная
аспирационная биопсия трансплантата), за качественным определением уровня Среактивного белка, концентрацией циклоспорина А в крови, за иммунным статусом пациентов (иммунограммы, включающие определение в периферической крови популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов: Т-хелперы (CD 4), Т-супрессоры (CD 8),
их соотношение, уровень комплемента, лизинов, содержание активных (Еа-) и тотальных
Е-розеткообразующих клеток (Е-РОК, антител), определением уровня Фактора Некроза
Опухолей - альфа (ФНО-а) в плазме крови методом иммуноферментного анализа (ИФА),
как маркера тубуло-интерстициального отторжения трансплантата и воспалительных изменений в трансплантате, определением уровня 8 фактора свертывания крови (фактора
Виллебранда), как маркера васкулярного типа отторжения трансплантата, методом ИФА и
при наличии клинических данных определением содержания антигена и антител ЦМВ и
вируса простого герпеса иммунофлюоресцентным методом в крови, моче и слюне пациентов после трансплантации почки.
Примеры осуществления способа.
Пример 1.
Больной П., 17 лет поступил в отделение пересадки почки 4-й клинической больницы
17.05.99 г. с диагнозом: хронический гломерулонефрит с исходом в нефросклероз; хроническая почечная недостаточность (ХПН), терминальная стадия; программный гемодиализ;
симптоматическая артериальная гипертензия; состояние после острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) - осенью 1998 г.; левосторонний частичный гемипарез.
Страдает хроническим гломерулонефритом с 1994 г. С 1996 г. находился на программном гемодиализе. В анамнезе - пневмонии, ОНМК осенью 1998 г., вирусный гепатит С.
17.05.99 г. произведена трансплантация почки от донора 35 лет, погибшего в отделении реанимации 5-й ГКБ от закрытой тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Время
консервации почечного трансплантата составило около 6 часов. Совместимость по результатам тканевого типирования составила 1 антиген.
Почка заработала на операционном столе и диурез в первые сутки после операции составил 5 л.
После пересадки почки больному назначен прием иммунодепрессивных препаратов:
циклоспорина А ("Сандиммун -Неорал") в дозе 254 мг/сутки (4 мг/кг/день, вес тела 67 кг),
с постепенным ее уменьшением до 3 мг/кг/день через 1 месяц с начала приема, азатиоприна - 200 мг/сутки (3 мг/кг/день) с постепенным уменьшением дозы до 1,5 мг/кг/день
через 2 недели с начала приема, бромэргона 7,5 мг/день на фазе индукции иммунодепрессии, метилпреднизолона ("Солумедрол)" 1,0 г внутривенно интраоперационно (во время
формирования артериального анастомоза), 0,5 г в 1-й день после операции, 0,25 г - во 2-й
день и 0,05 г на 3-й день после операции, а с 4-го дня был назначен перроральный его
прием в дозе 0,5 мг/кг/день с уменьшением дозы до 0,4 мг/кг/день через 1 месяц и до 0,2
мг/кг/день через 2 месяца после начала приема.
Послеоперационный период протекал гладко (без проявлений острого отторжения
трансплантата и острой сандиммуновой нефропатии), на 5-е сутки после операции у больного по данным лабораторных исследований полностью нормализовалась азотвыделительная и ионорегулирующая функция почки (мочевина 8,8 ммоль/л, креатинин 0,15
ммоль/л, калий 4,3 ммоль/л, реабсорбция 97,5 %), концентрация циклоспорина А в крови
составила 207 нг/мл, С-реактивный белок - отрицательный, содержание активных (Еа-) и
тотальных Е-розеткообразующих клеток (Е-РОК), уровень - лизинов были в пределах
3
BY 6497 C1
нормы (соответственно 22 %, 32 % и 27 %), уровень активности фактора Виллебранда составил 73 %, картина УЗИ, РРГ почечного трансплантата были удовлетворительными,
нормализовалось артериальное давление и на 20-е сутки пациент был переведен на амбулаторное лечение в удовлетворительном состоянии. Общий курс иммунодепрессивного
лечения составил 3 месяца.
Пример 2.
Больной Ч., 41 год, поступил в отделение пересадки почки 4-й ГКБ 15.04.99 г. с диагнозом: хронический гломерулонефрит с исходом в нефросклероз; ХПН, терминальная
стадия; программный гемодиализ; симптоматическая артериальная гипертензия, хронический гастрит. Страдает хроническим гломерулонефритом с 1996 г., на программном гемодиализе в течение 2,5 лет. В анамнезе - хронический гастрит, простудные заболевания.
15.04.99 г. больному выполнена трансплантация трупной почки от донора 50 лет, погибшего в отделении реанимации 5-й ГКБ от закрытой ЧМТ тяжелой степени. Срок консервации в растворе "Евроколлинз-Фрезениус" составил 24 часа. Совместимость по 2 антигенам. Тип функционирования трансплантата - полиурический.
После пересадки почки больному назначен прием иммунодепрессивных препаратов:
циклоспорина А в дозе 300 мг/сутки (4 мг/кг/день - вес тела 76,5 кг) с постепенным ее
уменьшением до 3 мг/кг/день через 1 месяц с начала приема, азатиоприна 225 мг/сутки (3
мг/кг/день) с постепенным уменьшением дозы до 1,5 мг/кг/день через 2 недели с начала
приема, бромэргона 7,5 мг/день на фазе индукции иммунодепрессии, метилпреднизолона
1,0 г внутривенно интраоперационно (во время формирования артериального анастомоза),
0,5 г в 1-й день после операции, 0,25 г - во 2-й день и 0,05 г на 3-й день после операции, а
с 4-го дня был назначен перроральный его прием в дозе 0,5 мг/кг/день с уменьшением дозы до 0,4 мг/кг/день через 1 месяц и до 0,2 мг/кг/день через 2 месяца с начала приема.
Послеоперационный период протекал гладко (без проявлений острого отторжения
трансплантата и острой сандиммуновой нефропатии), на 14-е сутки после операции у пациента по данным лабораторных исследований нормализовалась азотвыделительная и ионорегулирующая функция почки (креатинин 0,17 ммоль/л, калий 5,8 ммоль/л, реабсорбция 96,5 %), концентрация циклоспорина А в крови составила 329 нг/мл, С-реактивный
белок - отрицательный, содержание активных (Еа-) и тотальных Е-розеткообразующих
клеток (Е-РОК), уровень - лизинов были в пределах нормы (соответственно 22 %, 26 % и
29 %), уровень фактора некроза опухолей - составил 60 пкг/мл, картина УЗИ, РРГ свидетельствовали о нормальном состоянии и функции аллографта, нормализовалось артериальное давление и на 27 сутки пациент был переведен на амбулаторное лечение в удовлетворительном состоянии. Общий курс иммунодепрессивного лечения составил 3 месяца.
Для сравнения результатов, полученных заявляемым способом с 4-х компонентной
схемой лечения и 3-х компонентной схемой, взято 2 контрольных группы, состоящих из
16 реципиентов почечных трансплантатов. Трехкомпонентная схема лечения включала
прием циклоспорина А в дозе 12 мг/кг/день с последующим ее уменьшением до 8
мг/кг/день через 3 недели после начала приема, до 6 мг/кг/день через 5 недель, до 4
мг/кг/день через 6 недель соответственно. Поддерживающая доза циклоспорина А назначалась в дозе 3 мг/кг/день с 7 недели послеоперационного периода. Азатиоприн назначался в дозе 2 мг/кг/день с 6 дня после операции, метилпреднизолон - 16 мг/день с уменьшением дозы до 8 мг/день через 6 месяцев после начала приема.
Сопоставительный анализ применения обеих схем лечения представлен в таблице.
4
BY 6497 C1
№ Параметры эффективности иммунодепреспп
сивного лечения
1. Число первично нефункционирующих
трансплантатов
2. Число сеансов гемодиализа в послеоперационном периоде
3. Число кризов отторжения:
а) васкулярные
б) тубуло-интерстициальные
в) смешанные
4. Необратимое острое отторжение
5. Гормонорезистентные кризы отторжения
6. Количество вирусных и бактериальных осложнений
7. Другие осложнения (со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой
системы, послеоперационной раны)
8. Количество сандиммуновых нефропатий
9. Число сеансов лечебного плазмафереза
3-х компонентная
схема лечения
8
4-х компонентная
схема лечения
1
60
6
12
3
7
10
3
1
1
1
0
1
2
1
3
9
7
1
0
Таким образом, заявляемый способ имеет следующие преимущества:
Уменьшение дозы циклоспорина А, благодаря использованию ингибиторов пролактина, значительно уменьшает частоту развития сандиммуновой нефропатий аллографтов, а
также удается достичь значительную иммунологическую толерантность организма больного к трансплантату. Кроме этого, уменьшение числа острых реакций отторжения означает отсутствие необходимости назначения высоких доз кортикостероидов, а следовательно, значительно уменьшает риск развития бактериальных и вирусных осложнений изза чрезмерного угнетения иммунных реакций, купирование которых в условиях ятрогенной иммунодепрессии является крайне сложным и дорогостоящим. Все развившиеся острые реакции отторжения трансплантата у наблюдаемых 16 пациентов, получавших ингибиторы пролактина, были обратимыми и не привели к гибели почечных трасплантатов.
Применение препаратов из группы ингибиторов пролактина эффективно не только с
медицинской точки зрения, но и позволит получить значительную экономию денежных
средств в связи с уменьшением дозы дорогостоящего препарата - циклоспорина А и экономии средств, необходимых для проведения гемодиализа. (В среднем экономия составляет 520$ США на одного больного с учетом 3-х месячного лечения и использования более дешевого, чем циклоспорин А бромэргона).
Источники информации:
1. Michalowski K. et.al. // Transplantation Proceeding. - 1998. - V. 30, № 5. - Р. 1795.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
5
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
199 Кб
Теги
by6497, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа