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BY (11) 7076
(13) C1
(19)
(46) 2005.06.30
(12)
7
(51) A 61K 35/78,
C 12G 3/06
(54)
"
(21)
(22) 2002.05.06
(43) 2003.12.30
(71)
:
(73)
: a 20020387
"
"
(72)
:
" (RU)
(56) BY 4042 C1, 2001.
BY 4041 C1, 2001.
RU 2022006 C1, 1994.
RU 2113141 C1, 1998.
RU 2171114 C1, 2001.
RU 2170099 C1, 2001.
" (RU)
:
(BY);
(BY);
(RU);
(BY);
(BY);
(BY);
(BY)
-
(57)
,
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,
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,
,
-
,
,
BY 7076 C1 2005.06.30
-
,
,
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:
1
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,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
2,5-50,0
5,0-100,0
1,0-20,0
0,025-0,5
0,5-10,0
0,05-1,0
0,25-5,0
1,0-20,0
5,0-100,0
0,25-2,5
15,0-150,0
0,25-2,5
2,5-50,0
0,1-0,6
1,5-30,0
BY 7076 C1 2005.06.30
,
0,05-1,0
0,5-10,0
0,5-10,0
0,5-10,0
2,0-40,0
150,0
225
620-645
,
,
,
,
,
,
,
,
40 %.
.
,
,
,
,
-
,
[1].
,
,
,
,
-
,
,
,
,
;
.
"
36
",
,
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,
,
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-
.
,
-
,
.
-
,
,
.
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"
,
-
,
.
,
,
.
-
,
.
,
-
,
[4].
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.
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,
,
,
,
(
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,
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).
"
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19
2
.
-
-
BY 7076 C1 2005.06.30
,
,
,
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,
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,
,
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,
,
,
,
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,
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"
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,
,
,
.
"
,
.
,
,
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,
,
[8].
,
:
50 %
,
(1,5-15,0),
(1,0-10,0),
(1,5-15,0),
(4,0-40,0),
(1,5-15,0),
(0,5-5,0),
(1,0-10,0),
(1,0-10,0),
.
(1,5-15,0),
(1,0-10,0),
(1,0-10,0),
(0,5-5,0),
(2,0-20,0),
(2,0-20,0),
(4,0-40,0),
(1,0-10,0),
(1,0-10,0),
(2,0-20,0),
(1,0-10,0),
(1,6-16,0) [5].
,
,
,
,
,
,
,
.
"
",
.
"
"
:
(0,1-10,0),
(0,1-10,0),
(0,1-5,0),
(0,010,5),
(1,0-10,0),
(0,01-5,0),
(0,1-5,0),
(0,1-5,0),
(
)
(1,0-10,0),
(1,010,0),
(0,1-10,0),
(0,01-2,0),
(0,1-2,0),
(0,1-2,0)
(1,0-10,0),
(1,0-10,0),
40 %.
,
,
,
,
,
,
[6].
"
"
) [7]
,
,
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:
(
)
(1,0-10,0),
(1,010,0),
(0,5-10,0),
(0,01-0,03),
(0,1-10,0),
(0,1-5,0),
(0,01-0,5),
(0,1-2,0),
(0,5-10,0),
(1,0-10,0),
(0,5-3,0),
(1,0-20,0),
(1,0-20,0)
40 %.
"
"
,
,
,
,
,
,
,
,
[7].
,
3
BY 7076 C1 2005.06.30
,
,
,
,
-
,
,
,
,
,
-
.
.
,
,
)
(
-
,
.
,
,
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,
,
,
,
,
,
.
,
,
,
.
,
15 ,
150 ,
(
2,5
5,0 ,
,
25 ,
-
5,0 ,
)
50 ,
10 ,
0,25 ,
10,0 ,
25 ,
0,5 ,
20,0 ,
0,3 ,
2,5
50
2,5 ,
0,5
5,0 ,
645
40 %.
29-30
.
.
-
,
225
.
1000
2
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
4
1
2,5-50,0
5,0-100,0
1,0-20,0
0,025-0,5
0,5-10,0
0,05-1,0
0,25-5,0
1,0-20,0
5,0-100,0
0,25-2,5
15,0-150,0
0,25-2,5
2,5-50,0
0,1-0,6
1,5-30,0
0,05-1,0
0,5-10,0
0,5-10,0
0,5-10,0
2,0-40,0
150,0
225
:
BY 7076 C1 2005.06.30
,
620-645
,
1
40 %.
1.
:
,
2,5
5,0
1,0
0,025
0,5
0,05
0,25
1,0
5,0
0,25
15,0
2,5
0,1
1,5
0,05
0,5
0,5
0,5
2,0
150,0
225
620
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
1
40 %.
2.
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,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
5
25,0
50,0
10,0
0,25
5,0
0,5
2,5
10,0
50,0
2,5
150,0
25,0
0,3
15,0
0,5
5,0
5,0
5,0
BY 7076 C1 2005.06.30
,
20,0
150,0
225
620
,
,
,
,
1
40 %.
3.
:
,
25,0
50,0
10,0
0,25
5,0
0,5
2,5
10,0
50,0
2,5
2,5
25,0
0,6
30,0
1,0
10,0
10,0
10,0
40,0
150,0
645
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
1
40 %.
1, 2, 3
,
.
(
,
1, 2, 3,
-
. 1):
1
1-3
1
2
3
-
-
,
0,9
1,1
1,0
0,9
1,1
3
15 %
17
15
18,5
,
0,45 %
0,5
0,45
0,55
0,05 %
,
0,075
0,05
0,1
,
0,04 %
0,06
0,04
0,08
;
-
,
6
BY 7076 C1 2005.06.30
,
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,
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,
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7
BY 7076 C1 2005.06.30
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-
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,
.
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-
.
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-
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3, 10
30
,
.
-
10-40 %
,
1
-
.
3
± ,
N
0/10
0/10
1/10
4/10
3/10
35,5 ± 3,6
27,6 ± 2,4
24,5 ± 3,1*
21,4 ± 2,5*
23,6 ± 2,2*
1,0
3,0
10,0
30,0
'. N -
,
;
*-
( <0,05).
,
,
(
).
,
1, 3
30
10
.
,
,
-
.
,
-
,
.
2.
.
,
,
,
-
;
.
8
BY 7076 C1 2005.06.30
).
.
40 %
40 %
,
.
.
,
10
40 %
).
(8
,
-
: 40 %
,
(
,
. 4).
40 %
,
,
-
30 %
,
( <0,05).
4
,
40 %
40 %
,
40 %
± m,
10
10
8
8
40 %
N
0/10
0/10
1/10
5/10*
35,4 ± 4,2
23,0±3,1*
24,2 ± 1,7
16,8 ± 1,5*
:
N*-
,
;
,
40 %
( <0,05).
).
-
(
).
,
10
,
.
1
(
)
3
(10
-
,
-
).
Opto-Varimex (10. 5.
).
5
,
3
+
-
10
1720 ± 320
650 ± 56*
2330 ± 250
745 ± 160*
121 ± 16
25 ± 6*
75 ± 10
11 ± 8*
6,1 ± 1,6
3,2 ± 0,6*
1430 ± 145°
1660 ± 167°
95 ± 12°
63 ± 7°
6,8 ± 1,2°
:*
(
<0,05). ° -
,
( <0,05).
9
)
1
BY 7076 C1 2005.06.30
,
. 5,
,
,
.
-
.
,
-
,
.
(3
,
1
),
-
30
.6
.
,
.
,
1
,
-
.
.
6
)
3
30
+
3
Nst
100,0 ± 4,5
60,3 ± 3,4*
109 ± 6,3°
: Nst -
100,0 ± 5,3
135,2 ± 9,2*
A50
100,0 ± 5,6
55,7 ± 3,5*
A100
100,0 ± 7,4
64,1 ± 5,9*
103,3 ± 7,6°
113,0 ± 9,3°
110,9 ± 11,6°
,
50 %
-
, A50, 100 (P<0,05).
, (P<0,05).
;*-
°-
,
).
-
,
.
,
(
)
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,
5
;
10
.
.
6
9
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).
)
(
.
3
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-
,
(N),
)
(
(13)
.
,
50 %
,
12
.
10
BY 7076 C1 2005.06.30
. 7,
,
(3
),
-
,
.
(
)
.
7
N
+
10
32 ± 7
15 ± 5
48 ± 10
16 ± 4
+
:N50 %
,b-
-
b
0,19 ± 0,01
0,30 ± 0,01*
0,12 ± 0,03°
0,25 ± 0,22*
-0,05 ± 0,12
0,16 ± 0,18
0,06 ± 0,11
0,12 ± 0,09
,
;
-
,
.
-
,
( <0,05), °-
*-
( <0,05).
3.
.
,
,
(
)
-
Shuttle.
).
.
,
(
).
-
:
.
,
1, 3
1
10
.
.
,
:
.
1
.
-
.
. 8,
3 10
,
,
(
)
.
1,0, 3,0
,
10,0
,
,
2
1,5-2
4
.
,
(
. 8).
11
,
-
BY 7076 C1 2005.06.30
8
,
,
-
N
,
25,80 ± 0,69
24,8 ± 0,68
24,4 ± 0,88
24,2 ± 0,74
26,20 ± 0,53
23,8 ± 0,59*
25,60 ± 0,60
24,4 ± 0,56*
26,3 ± 0,43
23,1 ± 0,49*
25,3 ± 0,47*
24,7 ± 0,47*
1
1
1
1
2
2
2
2
4
4
4
4
1
3
10
1
3
10
1
3
10
.
45,8 ± 11,3
41,9 ± 9,2
39,7 ± 9,6
35,3 ± 8,2
28,4 ± 4,2
18,5 ± 9,3
16,1 ± 4,1
3,5 ± 4,5*
23,0 ± 7,7
14,9 ± 7,6
10,2 ± 2,8
3,0 ± 1,8*
b
0,09 ± 0,01
0,12 ± 0,01
0,15 ± 0,01*
0,18 ± 0,04*
0,10 ± 0,01
0,15 ± 0,01*
0,18 ± 0,01*
0,21 ± 0,02*
0,13 ± 0,02
0,19 ± 0,01*
0,29 ± 0,03*
0,32 ± 0,04*
0,13 ± 0,08
0,04 ± 0,07
0,03 ± 0,03
0,68 ± 0,38
0,74 ± 0,21
0,10±0,17
0,32 ± 0,18
1,21 ± 0,13
0,61 ± 0,11
0,57 ± 0,12
0,09 ± 0,26
0,13 ± 0,38
: N -
,
50 %
,
;
-
-
,b-
-
,
;*-
( <0,05).
).
,
(
).
5
,
-
10
;
.
.
6
,
(
(
.
3
,
)
9
6
-
12
).
,
(
. 9).
9
(10
)
N
b
1
1
, 10
3
3
6
6
, 10
10
98 ± 85
55 ± 50
0,18 ± 0,03
0,15 ± 0,01
0,03 ± 0,003
0,08 ± 0,01
30 ± 10
23 ± 12
32 ± 7
15 ± 5
0,04 ± 0,16
-0,18 ± 0,23
-0,05 ± 0,12
0,16 ± 0,18
0,13 ± 0,02
0,24 ± 0,02*
0,19 ± 0,01
0,30 ± 0,01*
: N -
,
50 %
;
12
-
-
BY 7076 C1 2005.06.30
,
-
,b-
,
;*-
-
( <0,05).
)
,
.
,
(3
)
,
,
1,5
-
50 %
.
12,
10
,
-
,
(
. 7).
,
-
.
4.
.
:
γ
.
).
,
-
.
0.3
,
.
.
10
90
30
30
,
.
,
100 %
.
,
30
,
40 %
( <0,05),
,
(
,
. 10).
10
( <0,05),
40 %
,
.
10
,
,
,%
100
60*
60*
10
30
:
7,5 ± 1,3
4,8 ± 0,7*
3,1 ± 0,6*
T,
24,0 ± 2,3
31,2 ± 4,3
39,6 ± 3,6*
-
22,1 ± 1,9
15,4 ± 1,8*
13,2 ± 1,6*
;T-
;*-
-
, ( <0,05).
).
γ
,
γ
,
90
60
200
.
300
-
.
1
.
13
BY 7076 C1 2005.06.30
30
,
10
.
30
2
. 11,
.
100 %
10
.
,
-
,
30
,
30-50 %
( <0,05);
-
,
,
.
11
,%
,
100
70
50*
10
30
100
60*
50*
:*-
( <0,05).
,
(
).
5.
.
2
50
(800
- 950
γ
,
.
)
(
)
5
800
, 3, 4, 5 30
(
)
.
:1-
,2-
+
+
3, 10
,
.
6
950
.
30
.
800
. 12).
,
-
,
3, 10
20-50 %,
,
30
-10 %.
,
30
-
,
(
( <0,05)).
2-
950
-
.
4-5
13
,
5,4
. 13).
14
-
BY 7076 C1 2005.06.30
12
(γ
800
)
( %)
,
4
100
100
100
100
3
10
30
:
(P<0,05).
6
55
60
75
89*
9
35
60
65*
75*
12
20
30
50
65*
,
15
15
20
40
60*
18
10
20
30
50*
-
30
10
20
30
50*
8,3
9,3
10,9U
12,6U
, * 13
(γ
,
950
)
( %)
,
6
35
50
70*
80*
3
10
30
:
( <0,05).
9
35*
45*
50*
65*
12
10
35
40*
40*
15
0
20
35*
35*
18
0
15
20
25
-
30
0
0
15
15
5,4
7,6U
8,2U
9,2U
, * -
( 6
),
12
-
12
(
. 13).
.
6.
.
,
(
).
,
-
,
(
).
in vivo
:
in vitro
.
).
in vivo.
in vivo
7-
,
10
;
.
(
).
,
,
10
,
,
,
(
15
. 14).
BY 7076 C1 2005.06.30
,
(
-
)
,
51,3 %.
14
in vivo
,
38,7 ± 7,5
18,9 ± 3,5*
, ( <0,05)
, 10
:*).
in vitro.
in vitro
1*10
-8
.
.
1*10-3
-
.
.
-
,
.
. 15.
1
(1*10-3)
,
,
,
-
,
50 %) ( <0,05).
15
in vitro
,
( %
)
M
SD
m
-08
-07
0,000001
0,00001
0,0001
0,001
83,7
108,0
101,0
97,4
82,1*
51,8*
15,5
12,4
18,2
7,4
11,9
21,6
7,8
6,2
9,1
3,7
5,9
10,8
-08
-07
0,000001
0,00001
0,0001
0,001
140,4
132,6
125,6
121,3
102,7
66,1
32,8
42,4
38,5
39,0
27,8
15,4
16,4
21,2
19,3
19,5
13,9
7,7
14,7
29,1
34,0
21,6
18,8
30,1
( <0,05).
7,3
14,5
17,0
10,8
9,4
15,0
-08
-07
0,000001
0,00001
0,0001
0,001
:*-
75,4
111,0
102,8
99,0
80,5
53,8*
16
BY 7076 C1 2005.06.30
7.
.
.
,
.
,
,
6
(
3, 10
)
-
1
30
.
.
,
10
30
,
3
.
. 16
,
.
25 %),
(
50
(
(
34-42 %)
-
16-23 %)
29-34 %).
100 (
16
(
3
10
30
)
Nst
100,0 ± 4,5
117,9 ± 7,2
125,1 ± 5,8*
119,5 ± 4,2*
100,0 ± 5,3
115,3±18,4
84,5 ± 3,8*
77,6 ± 5,5*
: Nst -
,
50 %
A50
100,0 ± 5,6
112,01±11,9
129,1 ± 7,3*
134,0 ± 9,8*
-
100
100,0 ± 7,4
120,9 ± 16,7
134,6 ± 8,3*
142,1 ± 9,5*
,
;*-
8.
50,
( <0,05).
100
.
,
.
).
10 .
30
30
-
,
3, 10
,
,
(
. 17).
17
-
10,
,%
30,8 ± 7,6
17,2 ± 8,4*
8,4 ± 2,6*
11,6 ± 4,7*
3
10
30
:*-
44,2
72,7
62,3
( <0,01).
17
BY 7076 C1 2005.06.30
).
-
18-
.
5-
,
3, 10
30
,
-
,
(
. 18).
18
18,%
,
43,2 ± 10,4
15,0 ± 8,6*
12,5 ± 6,7*
12,3 ± 8,2*
3
10
30
63,5
71,0
71,4
:*-
( <0,001).
9.
).
.
.
.
,
CBA
,
(AOK)
,
<0,001-0,05).
,
CBA
,
,
4
3, 10
30
,
53-72 % ( <0,05-0,01).
,
,
AOK
1,4-2,7
(
) ( <0,05-0,01).
).
.
,
4-
,
10
-
,
(
1,48; <0,05).
(
,
3, 10
"
30
),
"(
).
(CBA×C57B16)F1
1,39-1,83
(CBA).
1,19
).
6-
( <0,05).
.
,
in vitro
,
(0,3-30
)
in vivo
in vitro
18
.
-
BY 7076 C1 2005.06.30
.
1,18-1,28 (
, <0,05).
in vivo
6
,
,
2,1-3,4
).
3, 10
-
30
,
, <0,05-0,01).
(
,
.
,
.
,
60
,
224
30
.
(AOK)
5-
,
-
.
4
,
10
.
-
. 19.
19
(
,
127 ± 10,3
113 ± 4,3
)
+
+
(10
)
156 ± 10,3**
×106
1,9 ± 0,3
0,8 ± 0,1
AOK/
×103
85 ± 4
14 ± 2
1,5 ± 0,1
137 ± 21***
AOK/106
480 ± 69
191 ± 18
913 ± 116***
: * <0,05, ** <0,01, *** <0,001
+
.
-
,
10
,
.
(
- 4,8
) 1,9
.
(
).
-
)
(
,
(L-41).
.
),
-
,
.
. 20.
,
-
,
:
,
,
,
,
,
,
,
-
,
,
.
,
.
.
,
,
.
19
-
BY 7076 C1 2005.06.30
20
1000
500
250
100
50
25
1000
500
250
100
50
25
"
"
15-45
2-3
,
"
80
320
200
280
180
220
320
280
25
30
160
160
(1-3
.
) 1-2
",
,
,
-
,
,
,
(
).
,
,
,
,
,
-
.
,
,
;
;
,
-
;
;
,
-
.
:
1.
2.
3.
RU 2045273,
RU 2031930,
.
"
4.
5.
6.
7.
8.
.
61 35/78, 1992.
12G 3/06, 1995.
"
"
:
.
.…
.
.RU 2018316,
61 35/78, A 23L 2/00, 1994.
14602,
61 35/00, 1997.
4041,
61 35/78, C12G 3/06, 1998.
4042,
61 35/78, C 12G 3/06, 1998 (
(
-2001).
/
.
.
. - M., 2001.- . 1032.
.
220034, .
,
.
, 20.
"
, 1994. - . 4-5.
).
.
. 8,
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