close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY7085

код для вставкиСкачать
BY (11) 7085
(13) C1
(19)
(46) 2005.06.30
(12)
7
(51) C 07D 215/22, 215/56,
A 61K 31/4704,
A 61P 37/00, 29/00
(54)
(72)
(21)
: a 20000927
(22) 1999.04.26
(31) 9801474-9 (32) 1998.04.27 (33) SE
(85) 2000.10.11
(86) PCT/SE99/00676, 1999.04.26
(87) WO 99/55678, 1999.11.04
(43) (43) 2001.06.30
(71)
:
(SE)
:
;
(SE)
,
,
;
;
,
,
-
(73)
:
(SE)
(56) EP 0059698 A1, 1982.
WO 92/18483 A1.
RU 95109098 A1, 1997.
(57)
1.
I:
R5
OR4
O
6
R
N
N
,
(I)
R
O
BY 7085 C1 2005.06.30
CH3
R,
4
R ;
R5 ,
xR6 ;
R5 R6
,
,
,
,
;
-
,
,
2, y –
0
,
,
1
,
,
3,
,
, F3
OCHxFy,
x + y = 3;
;
.
. 1,
2.
,
,
,
,
,
.
3.
,
4.
.1
,
2,
,
R5
,
.
. 3,
,
R
-
.
5.
. 4,
,
R4
-
.
6.
.1
-1,2-
-1,5-
7.
.1
-1,2-
-4-
2,
-42,
-5-
,
-2-
-3,
-1-
-2-
N-
-N-
N-
-N-
.
-3-
.
BY 7085 C1 2005.06.30
8.
.1
-1,2-
2,
-52,
-5-
-4-
9.
.1
-1,2-
-4-
,
-1-
-2-
N.
N-
-3,
-1-
-2-
-3-
-N-N-
.
10.
-1,211.
-1,212.
.1
2,
-52,
-5,6-
-4.1
-4-
,
-1-
-2-
-3-1-
-N-
N-
-N.
-
.
,
I
N-
-2-
-3-
.1
,
.
13.
,
-
,
I
.1
.
14.
. 13,
,
.
15.
I
.1
,
,
-
II:
R5
R
OH
O
6
O
,
N
(II)
O
CH3
R
5
6
R
,
III:
. 1,
H
R
,
(III)
N
R
. 1,
,
,
.
16.
I
.1
-
IV:
R5
O
R6
O
,
N
(IV)
O
CH3
R
5
6
R
,
. 1,
,
,
V:
2
N-
-N-
BY 7085 C1 2005.06.30
O
O
,
O
(V)
N
R
R
,
. 1,
,
,
,
N,N-
-
.
17.
I
.1
,
(VI)
-
VI:
R5
OH
O
R6
OH
N
O
CH3
R
5
6
R
,
. 1,
III:
H
R
,
(III)
N
R
. 1,
,
,
-
,
,
.
18.
,
,
,
-
I:
R5
OR4
O
6
R
N
N
O
,
(I)
R
CH3
R,
R4 ;
R5 ,
x–
R6 ;
R5 R6
,
,
,
,
;
-
,
,
2, y –
0
,
,
1
,
3,
,
, F3
OCHxFy,
x + y = 3;
,
;
.
19.
20.
. 18,
0,0005
. 18
,
10
.
19,
,
,
3
,
-
BY 7085 C1 2005.06.30
,
,
-
.
21.
,
,
22.
23.
. 18-20,
.
,
. 20,
. 21,
R5
,
,
-
R
.
R4
,
-
.
24.
1,2-
-4-
. 18-20,
-1-2-
-5-
.
25.
,
-N-
-
-3-
. 18-23,
.
. 18-23,
26.
N-
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
27.
. 18-23,
.
28.
29.
. 18-23,
.
. 18-23,
30.
. 18-23,
,
,
31.
. 18-23,
,
,
32.
. 18-23,
,
,
. 18-23,
,
,
. 18-23,
.
,
,
.
.
,
.
.
33.
.
34.
,
-
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
-
,
,
,
-
.
,
,
,
,
,
-
,
.
,
-
.
.
,
,
,
4
,
BY 7085 C1 2005.06.30
.
250000
.
,
,
.
,
.
,
:
,
,
,
.
,
-
.
,
.
,
.
-
,
,
(
.
)
,
.
4547511 4738971
-1,2-4-1-
N-
,
59698
-3-
-2-
-
.
OH
5
O
6
7
N
N
8
,
CH3
O
CH3
12th Ed.,
(
- 1,2-
-4-
-1-
8418; LinomideR, LS2616, N-3),
-2-
.
-
,
,
.
5580882
,
,
-
.
-35594005
-3WO 95/24195
-3.
.
.
,
,
-
.
1
.
.
.
WO 95/24196
3-
.
,
.
-N-
,
,
,
,
,
,
,
,
.
, WO 92/18483
RAS(O)n (R -
,
6-
; n = 0-2),
.
,
,
,
.
5
BY 7085 C1 2005.06.30
,
,
,
.
,
,
,
,
,
,
.
,
,
,
,
,
,
,
.
,
(I)
5
4
R
O
OR
R6
N
N
O
,
(I)
R
CH3
R
,
,
R4
, n-
,
, n-
,
-
;
,
,
,
,
,
,
,
R5
,
,
R6 ,
R5 R6,
,
,
OCHxFy;
, CF3
,
,
,
= 0-2, = 1-3
, n-
.;
,
,
,
,
+ = 3;
;
,
-
.
(1)
.
R4
5
,aR-
,R ,
n-
,
,
,R
5
6
R
-
-
.
,
-
(
)
.
.
.
II
,
,
,
,
.
.
,
,
,
.
.
6
,
-
BY 7085 C1 2005.06.30
,
"
"(
).
-
,
"
,
"
.
(I)
.
,
70-
5
.
5-
,
100
56-
.
.
.
, 7-
,
,
5 > 6 >> 7 = 8.
8,
:
5.
,
-
"
".
,
R,
105
.
,
.
800
(Cl)
.
OH
O
N
N
H
O
CH3
,
,
(R = H).
,
,
(I)
-
,
,
.
(I)
R5
OH
:
R5
O
R6
R
O
H
+
N
O
OH
O
6
N
N
N
R
O
R
CH3
CH3
I
III
II
(I)
,
(II)
,
,
.
.
7
,
-
BY 7085 C1 2005.06.30
R5
R
R5
OH
6
O
O
N
R
O
OH
O
6
N
+
O
O
N
N
R
CH3
IV
R
O
CH3
I
V
(I)
(IV)
(V)
N-N-
N,
,
,
N,N-
.
-
.
R5
OH
R5
O
R6
OH
H
N
+
N
SOCl2
O
OH
O
R6
N
NEt3
N
R
O
R
CH3
CH3
I
III
VI
(I)
(VI)
,
,
(III).
,
,
4547511.
.
,
.
(VI)
-
(II)
,
.
(II)
,
5-8.
,
-
(VI)
9.
,
,
.
-
.
N(c
N,
1.
-N).
-1,2(3,0 , 25
-4-
-5-
-1-
)
-2-
80
,
30
-
.
1,2(2,7 , 10
-4).
-5-
-1-
,
-2,
4 .
-3-
.
,
,
(2,8 ),
80 %.
1H (CDCl3) δ 1,26 (3H,t), 3,50(3H,s), 3,97(2Y,q), 4,03(3H,s), 6,67(1H,d), 6,87(1H,d),
7,12 - 7,25(3H,m), 7,36 - 7,44(3H,m).
8
BY 7085 C1 2005.06.30
13 (CDCl3) δ 13,0 (CH3), 29,6(CH3), 43,8(CH2), 56,8(CH3), 103,2(CH), 104,2(C),
108,3(CH), 110,5(C), 127,3(2CH), 127,4(CH), 128,5(2CH), 131,2(CH), 141,1(C), 141,9(C),
156,9(C), 157,1(C), 160,2(C), 164,4(C).
ESI MS/MS [M + H]+ 353,
232 122.
:
-N-1,2-1,5-4-2-3.
1H (CDCl3) δ l,21(3H,t), 2,83(3H,s), 3,23(3H.s), 3,98(2H,q), 6,97(1H,d), 7,02(1H,d),
7,10 - 7,25(5H,m), 7,39(1H,t), 13,08(1H,s).
13 (CDCl3) δ 12,9(CH3), 24,4(CH3), 29,5(CH3), 45,9(CH2), 102,8(C), 112,2(CH),
114,3(C), 125,5(CH), 126,4(CH), 128,4(2CH), 131,7(CH), 139,6(C), 142,0(C), 142,4(C),
158,1(C), 169,7(C), 170,1(C).
ESI MS/MS [M + H]+ 337,
216 122.
N-N-1,2-4-5-1-2-3.
1H (CDCl3) δ l,20(3H,t), 3,28(3H,s), 3,97(2H,q), 7,08 - 7,25(7H,m), 7,39(1H,t),
12,6(1H,s).
13C (CDCl3) δ 12,9(CH3), 29,8(CH3), 45,7(CH2), 105,0(C), 112,7(C), 113,3(CH),
125,4(CH), 126,7(2CH), 126,8(2CH), 128,5(2CH), 131,6(CH), 132,7(C), 142,0(C), 142,6(C),
157,9(C), 165,6(C), 168,7(C).
ESI MS/MS [M + N]+ 357,
236 122.
N-N-1,2-4-5-1-2-3.
1H (CDCl3 + TFA) δ 1,28(3H,t), 3,66(3H,s), 3,93 - 4,05(2H,m), 7,11(1H,q), 7,26 7,37(6H,m), 7,68(1H,q), 11,42(1H,s).
13C (CDCl 3 + TFA) δ 12,6(CH3 ), 31,4(CH 3 ), 46,4(CH 2 ), 104,4 + 104,5(C),
108,7(C), 110,4 + 110,5(CH), 112,7 + 112,8(CH), 126,8(2CH), 129,7(CH), 129,8(2CH),
134,1 + 134,2(CH), 139,9(C), 141,0(C), 158,0(C), 159,3 + 161,4(C), 166,8(C);
F).
ESI MS/MS [M + H]+ 341,
220 122.
N-N-1,2-4-5-1-2-3.
1H (CDCl3 + TFA) δ 1,21(3H,t), 3,30(3H,s), 3,99(2H,q), 7,10 - 7,25(5H,m), 7,42(1H,d),
7,60(1H,t), 7,67(1H,d), 13,05(1H,s).
13C (CDCl3 + TFA) δ 12,5(CH3), 31,1(CH3), 46,2(CH2), 106,4(C), 113,0(C), 119,5(CH),
120 + 122,2 + 124,4(CF3), 123,4(CH), 126,6(2CH), 128,1(CH), 128,1 + 128,3(C), 129,1(2CH),
132,1(CH), 140,5(C), 141,4(C), 159,3(C), 163,7(C), 167,8(C).
ESI MS/MS [M + H]+ 391,
270 122.
N-N-1,2-4-5-1-23.
N-N-1,2-4-5-1-2-3.
1H (CDCl3) δ 3,33(3H,s), 4,57(2H,m), 5,22(1H,d), 6,0(1H,m), 7,13 - 7,30(7H,m),
7,44(1H,t), 12,45(1H,s).
N-N-1,2-4-5-1-2-3.
1H (CDCl3) δ 3,52(3H,s), 4,04(3H,s), 4,52(2H,m) ), 5,20(1H,d), 5,37(1H,d), 6,02(1H,m),
6,67(1H,d), 6,88(1Y,d), 7,10 - 7,23(3H,m), 7,38 - 7,45(3H,m), 9,82(1H,s).
N-N-n-1,2-4-5-1-2-3- .
1H (CDCl3) δ 1,0(3H,t), 1,65(2H,m), 3,48(3H,s), 3,9(2H,t), 4,01(3H,s), 6,65(1H,d),
6,83(1H,d), 7,1-7,25(3H,m), 7,3 - 7,45(3H,m), 9,8(1H,s).
N-
9
BY 7085 C1 2005.06.30
2.
-N).
N(c
-1,2-
5N,N.)
-4-
-5-
N-
20°
-1-
-2-
-3-
(5 , 25
0° .
(75 %) (0,94 , 1,1
5° .
)
(1,89
.)
5 ,
(0,94 , 1,1
5 .
50
.)
(6,3 , 1,1
50
, 1,2 ,
.
N85 °
.).
50
1M,
250
,
,
(6,12 ).
,
.
72 .
-N,
(1:1)
-
>95 %.
3.
-N).
N(c
-1,2-
-3(4,2 , 0,035
4°
-4-
-5-
1,2(9,6 , 0,032
) 150
(3,0 , 0,042
24 .
-1-
-2-
-4),
-3-5(15,5
-1, 0,11
-2) N-
0,5
)
10
.
.
,
M.
5.
,
,
,
1H (CDCl3) δ 1,15 - 1,22(3H,
), 7,08 - 7,31 (7 ,m), 7,43 - 7,50(1 ,m).
N-
-N-
:
-1,2-
-4-
-5,6-
3-
-
(8,5 ),
69 %.
), 3,25(3H,s), 3,95(2 ,
-
-1-
-2-
-
.
1H (CDCl3 + TFA) δ l,27(3H,t), 3,57(3H,s), 3,98(2H,q), 6,23(2H,s), 6,86(1H,d),
7,19(1H,d), 7,25 - 7,35(5H,m), 10,3(1H,
).
13C (CDCl3 + TFA) δ 12,4(CH3), 30,9(CH3), 46,0(CH2), 101,6(C), 103,7(CH2),
107,4(C), 108,4(CH), 113,7(CH), 126,7(2CH), 128,8(CH), 129,3(2CH), 134,1(C), 140,1(C),
143,1 - 143,2(2C), 157,3(C), 160,9(C), 166,3(C).
ESI MS/MS [M + H]+ 367,
246 122.
N-N-1,2-4-5-1-2-3.
1H (CDCl3) δ l,26(3H,t), 1,31(3H,t), 3,20 - 3,34(5H,m), 4,0(2H,q), 7,02 - 7,07(2H,m),
7,13 - 7,28(5H,m), 7,44(1H,t), 13,2(1H,
).
13 (CDCl3) δ 13,2(CH3), 16,8(CH3), 29,8 + 30,2( 3 +
2), 46,1(CH2), 103,3(C),
112,5(CH), 113,9(C), 124,6(CH), 126,7 + 126,7(3CH), 128,6(2CH), 132,1(CH), 142,3(C),
142,6(C), 146,2(C), 158,3(C), 169,3(C), 170,4(C).
ESI MS/MS [M + H]+ 351,
230 122.
N-N-1,2-4-5-1-2-3.
10
BY 7085 C1 2005.06.30
1H (CDCl3) δ 1,24(6H,d), 3,38(3 ,
), 5,09(1H,
), 7,08(1H,d), 7,15(1H,d), 7,15 - 7,34(5H,m), 7,34(1H,t), 11,1(1H,
).
13 (CDCl3) δ 21,0(2CH3), 29,9(CH3), 48,2(CH), 109,4(C), 112,4(C), 113,5(CH),
125,1(CH), 127,9(CH), 129,6(2CH), 131,1(CH), 131,6(C), 137,9(C
),
142,1(C), 158,6(C), 160,6(C), 167,5(C).
N-N-(n)-1,2-4-5-1-2-3.
1H (CDCl3) δ 0,95(3H,t), 1,58-1,69(2H,m), 3,29(3 ,
),
3,88(2 ,
), 7,08 - 7,26(7H,m), 7,41(1H,t), 12,5(1H,
).
4.
N-
-1,2-
-4-
-5-
-1-
-2-
-3-
-
25
. N-N(10,0 )
.
5
50 %
(10,0 )
-4-5-1-2-3(150 )
5
8-12 (5,6 ).
30
.
(2x150 ).
,
(9,5
),
90 %.
2 5
1H (D2O).
1:4. δ 0,90(3H,t,
1,10(3H, t,
), 3,21(3H,s,
), 3,50(3H,s,
3,50 - 3,70(2 ,m,
), 3,70 - 3,85(2 ,m,
).
-1,2-
,
),
), 6,92 - 7,51(8Hm,
5.
1,2-
-4-
-5-
-1-
-2-
-3-
.
(51 , 0,52
),
(150 ),
(44 , 0,52
(300 ).
,
(30 , 0,175
)
,
30
15 °
500
,
(30,3 , 0,15
50 ° .
N-
)
2-
50 °
,
1 .
-
50
,
).
(5,5 , 0,18
300
N,N-
-6-
)
.
1
2,5 .
N-
,
(24,9 , 0,118
N130
(26 , 0,18
3
N-
)
-
).
65 °
1 .
,
(22,7 , 0,114
,
)
-
).
300
(0,2 )
(18,9 , 0,125
(6,3 , 0,117
.
(7,1
).
).
11
4-
-
BY 7085 C1 2005.06.30
4
,
(18,5 , 0,342
,
.
450
)
3 .
750
-
,
5 .
,
(30 ,
)
60 %.
1H (CDCl3) δ l,46(3H,t), 3,63(3H,s), 4,49(2H,q), 7,23(1H,d), 7,27(1H,d), 7,49(1H,t),
15,0(1H,s).
0,106
:
1,2-
-4-
1,2-
-4-
-5-
-1-
-2--
-3-
.
-1,5-
-2-
-3-
.
6.
1,2.
32-
-4-
-6-(
-5-
)
-1-
(10 , 53
(200
-2-
)
.
2
40 °
).
).
(5,4 ,
-
,
(200
)
4-
(0,1 )
(3,3 , 26
(8,8 , 60
4 ,
.
100
0,1
).
1
,
.
(4 , 0,125
(250
(10
),
6 ,
,
.
(50
).
-
)
45 °
).
, 0,15
(10
,
,
(17,3 )
).
8
-
.
1H (CDCl3) δ 1,46(3H,t), 3,68(3H,s), 4,50(2H,q), 7,58(1H,m), 7,71(2H,m), 15,0(1H,s).
7.
1,2-
-4-
-5 -
-1-
-2-
-3-
-
.
2,6-
(42 , 0,3
(17,9 , 0,33
1
(133
4
, 1,2
)
)
150
30 ° .
40-
-
)
.
,
.
, 2(500 )
150 °
-6-(
,
.
(50
1,4
)
.
(32 , 0,18
(500 )
),
12
)
(14 ).
,
4
,
, 5(38 , 0,45
)
(25 , 0,45
)
BY 7085 C1 2005.06.30
.
15 ° ,
.
(150
40 °
1 ,
)
-
(0,17
(20,7 , 0,1
)
N,N100 °
3 ,
)
)
.
,
(250
.
(250
)
-
4
,
, 22 .
1H (CDCl3) δ 1,43(t,3H), 3,62(s,3H), 3,96(s,3H), 4,45(q,2H), 6,70(d,1H), 6,92(d,1H),
7,55(t,1H), 13,5(s,1H).
8.
1,2.
3-
-4-
-1-
3,4(150
-2-
-5,6-
(20,6 , 0,15
-
)
)
(36 , 0,17
-
).
2 ,
,
(600
.
)
1,3 M (265
-
-40 ° .
, 0,35
).
-40 °
0,5
(
0°
40 ).
(
700
.
3
,
-
).
-
N-tBoc 5,5-(
(45 ).
(80 %
, 9,0 , 0,30
) N,N0,5
)
(22
, 0,35
(200
).
,
).
(600
)
.
,
(400
.
(80
)
).
,
5
,
(400
0,14
-
.
SiO2,
(20 ).
)
.
)
30
(22
(21 ,
, 0,16
).
1
0,5 M,
.
.
(17 , 0,32
(200
).
)
1
(300
).
-
,
.
,
(17 ,
41 %).
1H (CDCl3) δ 1,45(3H,t), 3,58(3H,s), 4,48(2H,q), 6,17(2H,s), 6,71(1Y,d),7,14(1H,d).
9.
1,230
-4-
-5-
-1-
-2-
-3-
.
10
1,2-
.
13
-4-
BY 7085 C1 2005.06.30
-5-
-180 °
-2-
-3-
(10,5 , 38
)
14 .
,
,
(7,2 ),
77 %.
1H (CDCl3) δ 3,73(3H,s), 4,02(3H,s), 6,82(1H,d), 7,02(1H,d), 7,62(1H,t).
10.
5-
3(33,6
-N-
.
(59,3 , 0,36
),
50 ° .
50 °
(40,8 , 0,33
),
(700
(85,8 , 0,60
(74,8 , 1,04
30
80 °
10
,
)
(330
,
2
80 °
(9
)
-
.
,
.
.
,
4-
,
6-
84 %.
,
,
(3,1 ),
34 %.
(3,1 , 0,018
)
35 % (2,2
3
5,
50 ° ,
10
4(45
).
.
(36,6 ),
58 %.
(10,0 , 0,05
)
(60 ),
50 °
55 ° .
0,68:1 (7,6 ),
)
)
)
10-12
-
4. 4,
)
(14
4-
).
30 ° ,
)
65 ° .
,
-
,
(1,7 ),
48 %.
1H (DMSO-d6) δ 1,12(3H,t), 3,02(2H,q), 6,98(1H,d), 7,05(1H,d), 7,58(1H,t), 11,6(1H,
).
.
(EAE).
SJL/N 8.
57 1/6
8-12
.
.
,
1
M.tuberculosis hominis H37Ra,
,
10
.
0,1
. 0-3
.
3-12
,
3-7 10-12
.
.
,
,
0
5
: 0; 1-c
; 2-c
; 3-c
;
4-c
; 5.
,
14
BY 7085 C1 2005.06.30
714-
,
9-
-
.
.
,
.
DBA/1
0
(100
:
)
7, 10
3
8-10
.
II
-
.
14,
17
21,
24
28
31
35
.
.
,
.
,
0-4 (0 -
,1,2-
,
,3.
,4-
-
3,
,
.
,
.
57 1/6
.
0,2
16-
10-14
, 10
(OA)
,
.
1-
.
.
OA
-
20
1,5 %, OA
.
.
72
OA
.
-
,
,
.
,
.
8-
14-
.
20-
.
-
.
"
".
"
" (
.
).
,
,
222-
,
-3-3-3-2. N-NN-N-
-1-
.
N, N, N-
-N-1,2-N-1,2-N-1,2N-N-1,2-
-3-1,2-1,2-
-4-4F
.
15
-4-4-4-
-5-5-5-4-
-1-5-
G
,
-2-1-
-2-
-1-1-1-5,6, ,D
-3-
E
-3-
BY 7085 C1 2005.06.30
,%
,
F
)
)
0,04
0,2
1
5
)
60
74
98
96
48
71
73
90
35
40
69
63
,
II
( %)
5
D(
E(
,
)
35
)
)
35
0,4
0,1
1,7
30
10
50
-
,
(
)
%
(
6
10
30
0
)
G
)
37
)
9)
30 )
1a)
)
)
(I)
,
.
,
,
,
,
,
,
,
-
,
.
,
, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design", M.B.Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
0,0005
10
,
0,005
1
,
-
,
.
,
.
.
,
(I),
.
.
220034, .
,
.
, 20.
-
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
148 Кб
Теги
by7085, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа