close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY7296

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 7296
(13) C1
(19)
(46) 2005.09.30
(12)
7
(51) C 07D 209/04,
C 09B 23/06,
A 61P 35/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
КОВАЛЕНТНО СВЯЗАННЫЙ С ГЛЮКОЗОЙ
ИНДОТРИКАРБОЦИАНИН В КАЧЕСТВЕ
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
(21) Номер заявки: a 20020154
(22) 2002.02.26
(43) 2003.09.30
(71) Заявитель: Белорусский государственный университет (BY)
(72) Авторы: Воропай Евгений Семенович; Луговский Анатолий Петрович;
Самцов Михаил Петрович; Луговский Александр Анатольевич; Александрова Елена Николаевна; Жаврид
Эдуард Антонович; Истомин Юрий
Петрович; Чалов Вадим Николаевич; Петров Петр Тимофеевич; Царенков Валерий Минович (BY)
(73) Патентообладатель: Белорусский государственный университет (BY)
(56) BY 3569 C1, 2000.
RU 2088228 C1, 1997.
WO 97/31582 A1, 1997.
(57)
Ковалентно связанный с глюкозой индотрикарбоцианин формулы
C2H5
BY 7296 C1 2005.09.30
N+
C2H5
Cl
CH3
H3C
N
Br-
O
COO
HO
OH
OH
OH
COO
O
OH
OH
HO
OH
в качестве фотосенсибилизатора фотодинамической терапии злокачественных опухолей.
Изобретение относится к новому органическому соединению, в частности индотрикарбоцианиновому красителю формулы (I)
BY 7296 C1 2005.09.30
C2H5
N+
C2H5
Cl
CH3
H3C
N
Br-
,
O
COO
HO
OH
COO
OH
O
HO
I
OH
OH
OH
OH
которое проявляет выраженную фотодинамическую активность. Указанное свойство предполагает использование этого соединения в онкологии для фотодинамической терапии
злокачественных опухолей.
Наиболее близкими по структуре и проявляющими аналогическую биологическую активность являются соединения формулы:
C2H5
CH3
R1
N+
R2
R3
C2H5
H3C
R1
N
ClO4-
,
II-VI
R2
где II R1 = H, R2 = CH3, R3 = Cl; III R1 = CH3, R2 = CH3, R3 = Cl; IV R1 = H, R2 = C2H5,
R3 = F; V.
Однако эти соединения плохо растворимы в водных растворах (хорошо растворимы в
сильно полярных органических растворителях), поэтому невозможно их внутривенное
введение в организм, указанные соединения обладают высокой токсичностью и низкой
избирательностью накопления в опухолевой ткани [1].
Лучшим из известных соединений, используемых для фотодинамической терапии рака, является хлорин E6 [2].
Однако использование последнего позволяет проводить лечение преимущественно
поверхностных опухолей, максимум поглощение хлорина E6 660-670 нм. При использовании хлорина глубина проникновения лазерного излучения достигает глубины 20 мм. Фотосенсибилизаторы, обладающие максимумом поглощения в более длинноволновой
области, обеспечивают проникновение в биологические ткани на большую глубину. Кроме того, хлорин E6 обладает невысоким значением коэффициента экстинции ε = 5⋅104.
Целью изобретения является новое органическое соединение формулы (I), которое
проявляет выраженную противораковую фотодинамическую активность, обладает хорошей растворимостью в воде, имеет максимум поглощения в более длинноволновой области (724 нм).
Указанное соединение получают конденсацией бромида [2,3-диметил-3-этил-1триметиленкарбоксииндолия] с бромидом [5-диметиламино-3-хлор-2,4-(о-фенилено)-2,4пентадиен-1-илиден]-диметиламмония и последующей этерификацией полученного трикарбоцианинового красителя D-глюкозой в присутствии дициклокарбодиимида (ДЦК).
Пример 1.
Бромид 2-{7-[1-(3-карбоксипропил)-3-метил-3-этил-2(1H)-индолинилиден]-4-хлор-3,5(о-фенилен)-1,3,5-гептатриен-1-ил}-1-(3-карбоксипропил)-3-метил-3-этилиндолия. Смесь 3,4 г
(0,001 м) бромида 2,3-диметил-3-этилиндол-1-(3-масляной кислоты) и 0,0005 м бромида [5диметиламино-3-хлор-2,4-(о-фенилено)-2,4-пентадиен-1-илиден]-диметиламмония в 15 мл
2
BY 7296 C1 2005.09.30
уксусного ангидрида и 0,5 мл N-метилморфолина кипятили 5 мин. После охлаждения в
реакционную смесь добавляли 150 мл диэтилового эфира и через 1 ч выпавший продукт
отфильтровывали, промывали горячей водой и переосаждали из хлористого метилена диэтиловым эфиром. Выход 56 %.Тпл(с разл.) = 162 °С.
Пример 2.
Диэфир бромида 2-{7-[1-(3-карбоксипропил)-3-метил-3-этил-2(1H)-индолинилиден]-4хлор-3,5-(о-фенилен)-1,3,5-гептатриен-1-ил}-1-(3-карбоксипропил)-3-метил-3-этилиндолия
с D-глюкозой. (I) 0,001 моль цианинового красителя растворяли в 15 мл ДМФА и добавляли 0,002 моль ДЦК. Смесь выдерживали 1 ч и затем добавляли 0,003 моль D-глюкозы.
Через 12 ч продукт высаждали 200 мл диэтилового эфира. Осадок растворяли в хлористом
метилене, отфильтровывали, хлористый метилен выпаривали и высаждали 250 мл диэти5
-1
лового эфира. Выход 75 %. Тпл = 149 °С, в этаноле λпогл
макс = 724нм , ε = 2,0⋅10 М см.
Строение соединений подтверждено электронными и ПМР спектрами, а также данными элементного анализа.
Острая токсичность соединений проверялась на белых беспородных крысах обоего пола
массой 100-150 г. при внутривенном способе введения. Результаты приведены в табл. 1.
Таблица 1
Показатели острой токсичности
Показатель
ЛД10
ЛД16
ЛД50
ЛД84
ЛД90
ЛД100
Значение, мг/кг
21,3
23,6
36,8
49,9
52,2
56,5
Противораковая активность соединения (I) определятся на белых беспородных крысах
массой 100-150 г. с привитыми опухолями: саркомы M1, саркомы 45, рак печени PC-1,
карциносаркома Уокера W-256. Препарат вводили внутривенно в 5 % водном растворе
глюкозы в дозе 5 мг/кг. Кинетику накопления препарата исследовали путем регистрации
флуоресценции in vivo. Максимальное содержание препарата в опухоли наблюдалось через 2 ч после введения. У быстрорастущих опухолей отмечалось увеличенное (более чем в
3 раза) содержание препарата в опухоли по сравнению со здоровой тканью. Для оценки
противоопухолевого эффекта фотодинамического воздействия проводили морфологическое изучение опухолей с помощью метода витального окрашивания. Результаты исследования приведены в табл. 2.
Таблица 2
Штамм
Излеченость крыс, %*
M-1
50
PC-1
50
S-45
30
W-256
50
* - фотооблучение опухолей через 2 ч после введения препарата.
Таким образом, заявляемое соединение характеризуется выраженным эффектом фотодинамического воздействия на злокачественные образования, низкой острой токсичностью,
высокой растворимостью в водно-спиртовых растворах, достаточно высокой избирательностью накопления в опухолевой ткани, и может найти применение для лечения злокачественных опухолей.
Источники информации:
1. BY 3569 C1.
2. EP 0445627 A1.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
76 Кб
Теги
by7296, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа