close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY7433

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2005.12.30
(12)
7
(51) C 07D 471/04,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
A 61K 31/4709,
A 61P 31/04
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ А 8-ЦИАН-1ЦИКЛОПРОПИЛ-7-(1S,6S-2,8-ДИАЗАБИЦИКЛО[4.3.0]НОНАН-8-ИЛ)6-ФТОР-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ
КИСЛОТЫ
(21) Номер заявки: a 20010556
(22) 1999.11.15
(31) 198 54 356.5 (32) 1998.11.25 (33) DE
(85) 2001.06.22
(86) PCT/ЕР99/08775, 1999.11.15
(87) WO 00/31075, 2000.06.02
(43) 2001.12.30
(71) Заявитель: Байер Акциенгезельшафт
(DE)
BY 7433 C1 2005.12.30
BY (11) 7433
(13) C1
(19)
(72) Авторы: ХИММЛЕР Томас; ХАЛЛЕНБАХ Вернер; РАСТ Хуберт (DE)
(73) Патентообладатель: Байер Акциенгезельшафт (DE)
(56) DE 19633805 A1, 1997.
DE 19546249 A1, 1997.
(57)
1. 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (CCDC) кристаллической модификации А, имеющая
рентгено-дифрактограмму со следующими значениями 2θ с высокой и средней интенсивностью:
2θ
6,70
8,92
12,44
13,66
15,96
17,60
21,42
21,78
28,97
Фиг. 1
BY 7433 C1 2005.12.30
и определенную с помощью ДТА температуру плавления 249-252 °C.
2. 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (CCDC) кристаллической модификации А по
п. 1, отличающаяся тем, что получена путем растворения в воде или смеси вода-спирт
CCDC неизвестной модификации или аморфной CCDC и осаждения при нагревании после
добавления спирта.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая действием против патогенных бактерий, отличающаяся тем, что содержит наряду с обычными вспомогательными веществами и наполнителями CCDC модификации А по п. 1 или 2.
Настоящее изобретение относится к 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоте кристаллической модификации А и фармацевтической композиции на ее основе, обладающей действием против патогенных бактерий.
8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулы I будет в дальнейшем обозначаться как
CCDC.
O
COOH
F
H
H
(I)
N
N
N
CN
H
CCDC известна из DE-A 19 633 805 или заявки WO 97/31001. Она получается соответственно путем взаимодействия 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты с (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонаном в смеси диметилформамида и ацетонитрила в присутствии основания. После смешения с водой CCDC
экстрагируется из воды дихлорметаном и путем удаления экстрагента выделяется. При
этом получается порошок, который никакой однозначной кристаллической модификации
не проявляет. Порошок, напротив, по большей части аморфен и может содержать смесь
различных кристаллических модификаций. Если случайно образуется единая кристаллическая модификация, то не ясно, как она может экстрагироваться и получаться в определенном виде. Для приготовления фармацевтических препаратов имеется, однако, условие,
что для биологически активного вещества, которое может существовать в различных кристаллических модификациях, однозначно указывается, в какой кристаллической модификации оно должно применяться для производства фармацевтического препарата.
Этот отчасти аморфный порошок, способ изготовления которого был вкратце описан
выше, кроме того, гигроскопичен. Аморфные твердые вещества и в особенности гигроскопичные твердые вещества плохо поддаются переработке в галеновые препараты, так как
они, к примеру, могут иметь низкий насыпной вес и неудовлетворительную текучесть.
Кроме того, в случае применения гигроскопичных веществ требуются специальные рабочая техника и устройства, чтобы получить воспроизводимые результаты, например, в отношении содержания биологически активного вещества или стабильности выпускаемых
твердых препаратов.
Задачей изобретения является предоставление определенной кристаллической модификации CCDC, которая на основе своих физических свойств, в особенности свойств кри2
BY 7433 C1 2005.12.30
сталлов и поведения по отношению к воде, не проявляет вышеуказанных недостатков при
изготовлении галеновых форм.
Поставленная задача решается предлагаемой 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислотой
(CCDC) кристаллической модификации А, имеющей рентгено-дифрактограмму со следующими рефлексами (2 тэта) с повышенной и средней интенсивностью:
2θ (2 тета)
6,70
8,92
12,44
13,66
15,96
17,60
21,42
21,78
28,97
Характеристическая рентгено-дифрактограмма порошка CCDC кристаллической модификации А также представлена на фиг. 1.
Согласно данному изобретению CCDC кристаллической модификации А отличается
от других форм CCDC, кроме того, рядом дальнейших свойств. Эти свойства могут использоваться по отдельности или совместно с остальными параметрами для характеристики предложенной CCDC кристаллической модификации А.
CCDC кристаллической модификации А отличается например тем, что имеет температуру плавления 249-252 °C, определенную с помощью дифференциально-термического
анализа (ДТА). Характеристическая диаграмма ДТА представлена на фиг. 2.
CCDC кристаллической модификации А далее отличается тем, что имеет измеренный
в KBr инфракрасный спектр, показанный на фиг. 3.
CCDC кристаллической модификации А далее отличается способом ее получения, заключающимся в том, что CCDC неизвестной модификации или аморфную CCDC растворяют в воде или смеси спирта и воды при нагревании, затем добавляют спирт и после охлаждения до комнатной температуры выпавшее твердое вещество отделяют.
В качестве спирта предпочтительно применяют этанол и изопропанол.
Неожиданно оказалось, что CCDC кристаллической модификации А является стабильной и не превращается даже при длительном хранении в другую кристаллическую модификацию или аморфную форму. Кроме того, по сравнению с аморфным, CCDC кристаллической модификации А менее склонна к поглощению воды из воздуха. По этим причинам она хорошо подходит для изготовления таблеток и других твердых препаративных
форм. Благодаря своей стабильности она придает таким препаративным формам желаемую продолжительную устойчивость при хранении. Поэтому кристаллическая модификация А позволяет определенным и целенаправленным образом изготовлять стабильные
твердые препаративные формы на основе CCDC.
CCDC кристаллической модификации А обладает эффективным действием против патогенных бактерий в сфере медицины и ветеринарии. Ее широкий спектр применения соответствует спектру применения CCDC.
Рентгено-дифрактограмма для характеристики CCDC кристаллической модификации
А была получена на трансмиссионном дифрактометре STADI-P с месточувствительным
детектором (PSD2) фирмы STOE.
3
BY 7433 C1 2005.12.30
Температура плавления была получена методом ДТА на приборе DSC 820 фирмы Mettler-Toledo. При этом нагрев пробы CCDC кристаллической модификации А производился
на воздухе в алюминиевом тигле со скоростью 10 К/мин.
ИК-спектр был получен в KBr с применением прибора FTS 60A фирмы Biorad.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Использованные в них разбавители
и основания являются особенно предпочтительными.
Сравнительный пример
Смесь 3,07 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,39 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло [4.3.0]нонана, 2,24 г диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 29,5 мл диметилформамида и 29,5 мл ацетонитрила перемешивают в течение 16
часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в ротационном вакуумном
испарителе при температуре бани в 60 °C и получаемый остаток смешивают с 10 мл воды.
Получаемый раствор доводят разбавленной соляной кислотой до рН 7 и выпавший твердый
осадок отфильтровывают. Фильтрат трижды встряхивают с дихлорметаном, взятым по 20 мл.
Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают фильтрат на вакуумном ротационном испарителе при температуре водяной бани в 60 °C. Получают 2,4 г твердого вещества светло-коричневого цвета, которое имеет показанную на фиг. 4 рентгено-дифрактограмму, по которой оно в основном является аморфным.
Полученное согласно данному примеру твердое вещество при относительной влажности воздуха в 95 % (установленной путем использования имеющего осадок насыщенного
раствора Na2HPO4 × 12H2O) поглощает в пределах дня 17 вес. % воды.
Пример 1
617 г CCDC любой модификации растворяют в 6170 мл хлороформа. Добавляют 100 г
сульфата натрия, перемешивают 5 минут и затем фильтруют через 50 г кизельгура, который затем промывают 100 мл хлороформа. Растворитель отгоняют в ротационном вакуумном испарителе до остаточного давления 10 мбар., причем получают стекловидный остаток. К этому остатку добавляют 740 мл воды и 740 мл этанола и подогревают до 60 °C до тех пор, пока все не перейдет в раствор. Этот раствор добавляют затем в 17 литров кипящего этанола. Дают кипеть
еще 5 минут и затем охлаждают в течение часа до 35 °C. Выпавшие кристаллы отсасывают и
затем примерно 16 часов при 20 °C и затем при 30 °C сушат в вакууме до постоянного веса.
Получают 530 г твердого вещества, которое имеет представленную на фиг. 1 рентгено-дифрактограмму, представленную на фиг. 2 диаграмму ДТА, представленный на фиг. 3
ИК-спектр.
Полученное согласно данному примеру твердое вещество при относительной влажности воздуха в 95 % (установленной путем использования имеющего осадок насыщенного
раствора Na2HPO4 × 12H2O) поглощает в пределах дня примерно 3 вес. % воды.
Пример 2
2 г CCDC неизвестной модификации растворяют в 4 мл воды. Добавляют 4 мл изопропанола, затем реакционную смесь медленно нагревают при перемешивании, и затем добавляют
32 мл изопропанола. Полученный прозрачный раствор нагревают до температуры кипения.
При этом раствор начинает мутнеть, и за короткое время выделяются кристаллы. После трехминутной флегмы нагрев прекращают, и смесь оставляют стоять без перемешивания в течение 3-4 часов. Затем отсасывают твердое вещество, промывают изопропанолом и затем сушат
на воздухе до постоянного веса. Получают 1,54 г твердого вещества, которое имеет рентгенодифрактограмму, идентичную с представленной на фиг. 1, ДТА диаграмму, идентичную с
представленной на фиг. 2, и ИК-спектр, идентичный с представленным на фиг. 3.
4
BY 7433 C1 2005.12.30
Фиг. 2
Фиг. 3
Фиг. 4
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
5
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
151 Кб
Теги
by7433, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа