close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY7434

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2005.12.30
(12)
7
(51) C 07D 471/04,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
A 61K 31/4709,
A 61P 31/04
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ В 8-ЦИАН-1ЦИКЛОПРОПИЛ-7-(1S,6S-2,8-ДИАЗАБИЦИКЛО[4.3.0]НОНАН-8-ИЛ)6-ФТОР-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ
КИСЛОТЫ
(21) Номер заявки: a 20010558
(22) 1999.11.15
(31) 198 54 355.7 (32) 1998.11.25 (33) DE
(86) PCT/ЕР99/08776, 1999.11.15
(87) WO 00/31076, 2000.06.02
(43) 2001.12.30
(71) Заявитель: Байер Акциенгезельшафт
(DE)
BY 7434 C1 2005.12.30
BY (11) 7434
(13) C1
(19)
(72) Авторы: ХИММЛЕР Томас; ХАЛЛЕНБАХ Вернер; РАСТ Хуберт (DE)
(73) Патентообладатель: Байер Акциенгезельшафт (DE)
(56) WO 97/31001 A1.
(57)
1. 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (CCDC) кристаллической модификации B,
имеющая рентгено-дифрактограмму порошка со следующими значениями 2θ с высокой и
средней интенсивностью:
2θ
8,91
13,23
14,26
14,40
15,34
17,88
19,70
20,78
21,86
28,13
30,20
и определенную с помощью ДТА температуру плавления 243-245 °C.
Фиг. 1
BY 7434 C1 2005.12.30
2. 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (CCDC) кристаллической модификации B по
п. 1, отличающаяся тем, что получена путем взаимодействия 7-галоген-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы II:
O
F
COOH
Hal
, (II)
N
CN
где Hal - фтор или, предпочтительно, хлор,
с (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонаном формулы III:
H
H
N
N
H
, (III)
H
в среде этанола в смеси с полярным апротонным растворителем при необходимости в присутствии основания или путем нагревания CCDC неизвестной модификации в среде этанола, пропанола или изо-пропанола или смеси этих спиртов с полярным апротонным растворителем, выбранным из группы, включающей N-метилпирролидон, диметилформамид
и сульфолан, при необходимости в присутствии основания, последующего охлаждения
смеси и отделения CCDC в виде кристаллической модификации В.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая действием против патогенных бактерий, отличающаяся тем, что содержит наряду с обычными вспомогательными веществами и наполнителями CCDC модификации B по п. 1 или 2.
Настоящее изобретение относится к определенной кристаллической модификации 8циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, более конкретно к 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоте кристаллической модификации В и фармацевтическому препарату на ее основе, обладающему действием против патогенных бактерий.
8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулы I будет в дальнейшем обозначаться как CCDC.
O
F
COOH
H
H
(I)
N
N
N
CN
H
2
BY 7434 C1 2005.12.30
CCDC известна из DE-A 19 633 805 или WO 97/31001. Она получается путем реакции
7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
и (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана в смеси из диметилформамида и ацетонитрила в
присутствии основания. После смешения с водой CCDC экстрагируется из воды дихлорметаном и путем удаления экстрагента выделяется. При этом получается порошок, который никакой однозначной кристаллической модификации не проявляет. Порошок, напротив, по большей части аморфен и может содержать смесь различных кристаллических модификаций. Если случайно получается единая кристаллическая модификация, то не ясно,
как она может экстрагироваться и получаться однозначным образом. Для приготовления
фармацевтических препаратов имеется, однако, условие, что для биологически активного
вещества, которое может существовать в различных кристаллических модификациях, однозначно указывается, в какой кристаллической модификации оно должно применяться
для производства фармацевтического препарата.
Этот отчасти аморфный порошок, способ изготовления которого выше был вкратце
описан, кроме того, гигроскопичен. Аморфные твердые вещества и в особенности гигроскопичные твердые вещества плохо поддаются переработке в галеновые препараты, так
как они, к примеру, могут иметь низкий насыпной вес и неудовлетворительную текучесть.
Кроме того, для переработки гигроскопичных веществ требуются специальные рабочая
техника и устройства, чтобы получить воспроизводимые результаты, например, в отношении содержания биологически активного вещества или стабильности выпускаемых твердых препаратов.
Задачей изобретения является предоставление определенной кристаллической модификации CCDC, которая вследствие своих физических свойств, в особенности свойств
кристаллов, не проявляет вышеуказанных недостатков при изготовлении галеновых форм.
Поставленная задача решается предлагаемой 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислотой
(CCDC) кристаллической модификации В, характеризующейся рентгено-дифрактограммой порошка с отмеченными в табл. 1 рефлексами (2 тэта) повышенной и средней интенсивности.
Таблица 1
Рентгено-дифрактограмма порошка CCDC кристаллической модификации В
2θ (2 тэта)
8,91
13,23
14,26
14,40
15,34
17,88
19,70
20,78
21,86
30,20
Рентгено-дифрактограмма порошка CCDC кристаллической модификации В также
представлена на фиг. 1.
Согласно данному изобретению CCDC кристаллической модификации В отличается
от других форм CCDC, кроме того, рядом дальнейших свойств. Эти свойства также могут
3
BY 7434 C1 2005.12.30
использоваться по отдельности или совместно с остальными параметрами для определения предложенной CCDC кристаллической модификации В.
CCDC кристаллической модификации В отличается тем, что имеет температуру плавления 243-245 °C, определенную с помощью дифференциального-термического анализа
(ДТА). Характеристическая диаграмма ДТА представлена на фиг. 2.
CCDC кристаллической модификации В далее отличается тем, что ее инфракрасный
спектр, измеренный в KBr, соответствует показанному на фиг. 3.
CCDC кристаллической модификации В отличается тем, что может быть получена по
одному из нижеуказанных способов. CCDC кристаллической модификации В получают
реакцией 7-галоген-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы II:
O
COOH
F
, (II)
Hal
N
CN
где Hal - фтор или предпочтительно хлор
и (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана формулы III:
H
N
H
N
H
(III)
H
в случае необходимости в присутствии основания в смеси этанола с полярным апротонным разбавителем, таким как N-метилпирролидон, диметилформамид или сульфолан.
Или по другому способу нагревают CCDC неизвестной модификации с разбавителем,
таким как этанол, пропанол или изопропанол или смесью этих спиртов с полярным апротонным разбавителем, таким как N-метилпирролидон, диметилформамид или сульфолан,
при необходимости, в присутствии основания, а затем смесь охлаждают и CCDC кристаллической модификации В изолируют (отделяют).
CCDC кристаллической модификации В оказалась поразительно стабильной и не превращается даже при длительном хранении в другую кристаллическую модификацию или
аморфную форму. Кроме того, по сравнению с аморфной, CCDC кристаллической модификации В гораздо менее склонна к поглощению воды из воздуха. По этим причинам она
хорошо подходит для изготовления таблеток и других твердых препаративных форм. Благодаря своей стабильности она придает таким препаративным формам желаемую продолжительную устойчивость при хранении. Поэтому кристаллическая модификация В позволяет определенным и целенаправленным образом изготовлять стабильные твердые препаративные формы на основе CCDC.
CCDC кристаллической модификации В обладает эффективным действием против патогенных бактерий в сфере медицины и ветеринарии. Ее широкий спектр применения соответствует спектру применения CCDC.
4
BY 7434 C1 2005.12.30
В качестве основания при получении CCDC кристаллической модификации В применяют преимущественно третичные амины, триметиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин (сильное основание), N-метил-пиперидин, N-этил-пиперидин, N-пропил-пиперидин
и N-бутил-пиперидин. Наиболее предпочтительно применение триэтиламина и этилдиизопропиламина. На 1 моль соединения (II) берут обычно 1-2 моля основания, предпочтительно 1,1-1,5 моля.
Применяют смеси этанола и N-метил-пирролидона, диметилформамида и сульфолана,
причем соотношение этанол:полярный апротонный разбавитель составляет от 0,5:1 до 4:1,
предпочтительно от 1:3 до 3:1.
Реакция протекает при нормальном давлении или при повышенном давлении от 1 до
100 бар, предпочтительно 1-2 бар.
Реакция протекает при температуре между 0 и 200 °C, предпочтительно между 20 и
150 °C.
На 1 моль соединения (II) берут обычно 1-2 моля, предпочтительно 1-1,5 моля соединения (III).
CCDC кристаллической модификации В выпадает в осадок из реакционной смеси и
может быть отфильтрована. Отфильтрованное твердое вещество дополнительно может
быть очищено промывкой этанолом.
Исходные продукты формул II и III, используемые для производства CCDC, известны
(сравни DE-A 19 633 805).
Если CCDC неизвестной модификации нагревают в течение нескольких часов в одном
из разбавителей, таких как этанол, пропанол, изопропанол или в смеси этих спиртов с полярным апротонным разбавителем, таким как N-метил-пирролидон, диметилформамид
или сульфолан, то затем при комнатной температуре отфильтровывают выпавший осадок,
промывают его этанолом и затем высушивают. При этом способе получения предпочтительно используют в качестве основания триэтиламин или этилдиизопропиламин (на 1
моль CCDC примерно 0,01-0,1 моля основания).
Рентгено-дифрактограмма порошка для характеристики CCDC кристаллической модификации В была получена на трансмиссионном дифрактометре STADI-P с месточувствительным детектором (PSD2) фирмы STOE.
Температура плавления была получена методом ДТА на приборе DSC 820 фирмы Mettler-Toledo. При этом нагрев пробы CCDC кристаллической модификации В производился
на воздухе в алюминиевом тигле со скоростью 10 К/мин.
ИК-спектр был получен на приборе FTS 60A фирмы Biorad с запрессовкой образца в
KBr.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его. Использованные в примерах растворители и основания являются особенно предпочтительными.
Сравнительный пример
Смесь 3,07 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,39 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана, 2,24 г диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 29,5 мл диметилформамида и 29,5 мл ацетонитрила перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в ротационном вакуумном испарителе при температуре бани в 60 °C и получаемый остаток
смешивают с 10 мл воды. Получаемый раствор доводят разбавленной соляной кислотой
до рН 7 и выпавший твердый осадок отфильтровывают. Фильтрат трижды встряхивают с
дихлорметаном, взятым по 20 мл. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают фильтрат на вакуумном ротационном испарителе при температуре водяной бани в 60 °C. Получают 2,4 г твердого вещества светло-коричневого цвета, которое
характеризуется рентгено-дифрактограммой порошка, изображенной фиг. 4, в соответствии с которой оно в основном является аморфным.
5
BY 7434 C1 2005.12.30
Полученное согласно данному примеру твердое вещество поглощает при относительной влажности воздуха в 95 % (установленной путем использования имеющего осадок насыщенного раствора Na2HPO4 × 12H2O) в пределах дня 17 вес. % воды.
Пример 1
К 1012 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты добавляют смесь из 3300 мл этанола, 1980 мл N-метил-пирролидона и 534 г
диизопропилэтиламина. Нагревают до образования флегмы и затем прикапывают 459 г
(1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана. После окончания прикапывания перемешивают
еще 3 часа при образовании флегмы, затем охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество и промывают его в общей сложности 18000 мл этанола.
Полученное вещество суспендируют со смесью из 4650 мл этанола и 41 г диизопропилэтиламина и нагревают реакционную смесь в течение 3 часов со стекающей флегмой. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое
вещество, затем промывают его в общей сложности 1000 мл этанола и сушат при температуре 60-70 °C в вакуумном сушильном шкафу до постоянного веса. Получают 1130 г твердого вещества бежевого цвета, которое имеет представленную на фиг. 1 рентгено-дифрактограмму порошка, представленную на фиг. 2 диаграмму ДТА, представленный на фиг. 3
ИК-спектр.
Полученное согласно данному примеру твердое вещество поглощает при относительной влажности воздуха в 95 % (установленной путем использования имеющего осадок насыщенного раствора Na2HPO4 × 12H2O) в пределах дня примерно 1 вес. % воды.
Пример 2
Смесь 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл этанола, 9 мл N-метил-пирролидина и 1,9 г N-триэтиламина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при образовании флегмы. По охлаждении до
комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают и промывают в общей сложности 10 мл этанола и высушивают до постоянного веса. Получают 5,23 г твердого вещества бежевого цвета, ДТА диаграмма которого соответствует модификации В.
Пример 3
Смесь 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл этанола, 9 мл N-метил-пирролидина и 2,12 г N-этил-пиперидина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при образовании флегмы. По охлаждении до
комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают и промывают в общей сложности 10 мл этанола и высушивают до постоянного веса. Получают 5,1 г твердого вещества бежевого цвета, ДТА диаграмма которого соответствует модификации В.
Пример 4
Смесь 9,2 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 30 мл этанола, 18 мл диметилформамида и 4,85 г диизопропилэтиламина
нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 4,17 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при образовании флегмы. По охлаждении до
комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают и промывают в общей сложности 20 мл этанола и высушивают до постоянного веса. Получают 11 г твердого вещества бежевого цвета, ДТА диаграмма которого соответствует модификации В.
Пример 5
Смесь 9,2 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 30 мл этанола, 18 мл сульфолана и 4,85 г диизопропилэтиламина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 4,17 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при образовании флегмы. По охлаждении до
комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают и промывают в общей слож6
BY 7434 C1 2005.12.30
ности 20 мл этанола и высушивают до постоянного веса. Получают 10,8 г твердого вещества бежевого цвета, ДТА диаграмма которого соответствует модификации В.
Пример 6
0,5 г твердого вещества из сравнительного примера суспендируют в 3 мл этанола. Реакционную смесь нагревают в течение 3 часов с образованием обратной флегмы, твердое
вещество отфильтровывают и высушивают. Рентгено-дифрактограмма порошка соответствует модификации В.
Фиг. 2
Фиг. 3
Фиг. 4
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
7
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
169 Кб
Теги
by7434, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа