close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY7563

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2005.12.30
(12)
7
(51) A 61K 31/155,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
BY (11) 7563
(13) C1
(19)
A 61P 9/12
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЕ СРЕДСТВО ПРОЛОНГИРОВАННОГО
ДЕЙСТВИЯ НОВОЙ ГЕНЕРАЦИИ
(21) Номер заявки: a 20020306
(22) 2002.04.11
(43) 2003.12.30
(71) Заявитель: Дужак Владимир Григорьевич (UA)
(72) Авторы: Дужак Владимир Григорьевич; Порошина Оксана Владимировна; Дужак Георгий Владимирович
(UA)
(73) Патентообладатель: Дужак Владимир
Григорьевич (UA)
(56) SU 543651, 1977.
SU 599502 А, 1984.
SU 822829, 1981.
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные
средства. - М.: Медицина, 1993, ч.2. С. 483-484, 551-555.
BY 7563 C1 2005.12.30
(57)
Применение бетатирона в качестве антигипертензивного средства пролонгированного
действия.
BY 7563 C1 2005.12.30
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, может быть
использовано в кардиологической практике при лечении больных с артериальными гипертензиями или при глаукоме.
Среди симпатолитиков в клинике используются резерпин, орнид, бетанидин и октадин
(гуанетидин). Резерпин применяется ограниченно и в комбинации с диуретиками (депрессин,
адельфан), орнид находит применение в лечении аритмий, а бетанидин действует кратковременно, имеет малую широту фармакологического действия, и к нему быстро развивается привыкание. Лечение больных октадином сопровождается рядом нежелательных
побочных эффектов: ортостатические гипотония или коллапс, боль в животе, диарея, задержка жидкости в тканях, суточные колебания артериального давления. Эти побочные
эффекты, а также рекомендуемая необходимость лечения октадином в условиях стационара в значительной степени влияют на терапевтическую ценность этого наиболее эффективного антигипертензивного средства [1, 2].
В задачу изобретения входило разработать оригинальное антигипертензивное средство с меньшей токсичностью, большей активностью, лишенное побочных эффектов, присущих предшественникам, и способное заменить их.
Предлагаемое оригинальное органическое вещество характеризуется стабильным специфическим действием, высокой антигипертензивной активностью и лишено ряда побочных
эффектов. Применение бетатирона больным повысит эффективность лечения, сократит
пребывание больных в стационаре и улучшит качество жизни пациентов. Задание решается путем применения бетатирона больным с артериальной гипертонией или глаукомой.
БЕТАТИРОН - оригинальное химическое вещество (N,NI-диметилбензилизотиурония
гидрохлорид) впервые синтезировано в Киевском НИИ фармакологии и токсикологии
Минздрава Украины и описано нами как физиологически активное соединение (3, 6) со
структурной формулой:
NCH3
CH2
S
.
C
HCl
NHCH3
Это белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде.
Антигипертензивная активность БЕТАТИРОНА доказывается на разных моделях гипертензии системного артериального давления у разных видов животных. Прототипами в
экспериментах служили широко известные симпатолитики гуанетидин и бетанидин.
Пример 1
Для выявления у нового вещества истинной антигипертензивной активности эксперимент проводили на животных с генетически детерминированной артериальной гипертонией
(опытная группа крыс = 10 по 5 крыс на каждый препарат: бетатирон сравнивали с прототипом - гуанетидином). Контролем служили "нормотензивные" крысы. Также по 5 крыс
на каждый препарат.
Исследования проведены в остром опыте (наркоз - барбамил 0,06 г/кг внутрибрюшинно), исследуемые препараты вводили в/венно - гуанетидин - 10 мг/кг; бетатирон - 2 мг/кг.
Экспериментально установлено (таблица 1), что у крыс со спонтанной гипертонией бетатирон вызывал понижение системного артериального давления (САД) на 68,0 ± 4,6 мм рт.ст.,
что составляет 41,02 ± 2,8 % от исходного уровня САД, а гуанетидин в аналогичной постановке опыта вызвал понижение САД на 67,0 ± 5,2 мм рт.ст. (40,0 ± 4,8 %). У "нормотензивных" животных этот эффект был значительно меньше выражен: бетатирон понизил
САД на 31,0 ± 4,9 мм рт.ст. (25,0 ± 4,6 %); гуанетидин понизил САД на 29,0 ± 2,7 мм рт.ст.
(26,0 ± 1,5 % ).
Таким образом, бетатирон обладает значительно большей антигипертензивной активностью в сравнении с гуанетидином, поскольку разница в примененных дозах препаратов
составляет 4,5 раза.
2
BY 7563 C1 2005.12.30
Таблица 1
Влияние исходного состояния САД крыс на гемодинамический эффект
симпатолитиков гуанетидина и бетатирона
Исходное состояние
БЕТАТИРОН
ГУAHETИДИH
САД животных
Понижение САД у крыс
в мм рт.ст. : %%
Понижение САД у крыс
в мм рт.ст. : %%
Крысы со спонтанной Ъ
гипертонией
"Нормотензивные" крысы
68 ± 4,6
31 ± 4,9
41 ± 2,8
25 ± 4,6
67 ± 5,2
29 ± 2,7
40 ± 4,8
26 ± 1,5
Пример 2
Заранее подготовленных кроликов Шиншила с питуитриновой гипертензией разделяют на три группы по 5 животных в группе. Первую группу кроликов лечили бетатироном
в дозе 11,5 мг/кг путем введения препарата в желудок через зонд. Группа № 2 получала
гуанетидин тем же путем в дозе 12,4 мг/кг. Контрольную группу кроликов "лечили" физиологическим раствором - условия те же. Продолжительность лечения 14 суток. САД
контролировали в сонной артерии, выведенной хирургическим путем в кожный лоскут на
шею животного. Измерения проводили каждые 3-4 дня. Результаты опытов приведены в
таблице 2.
Таблица 2
Антигипертензивный эффект бетатирона и гуанетидина у кроликов
Препарат
Бетатирон
Гуанетидин
Физиологич. раствор
Исходный
114 ± 3,8
112 ± 4,7
113 ± 3,8
Уровень САД, мм рт.ст.
Перед лечением После лечения
167 ± 5,8
112 ± 8,6
156 ± 4,8
119 ± 5,8
158 ± 2,9
149 ± 4,1
Эффект,
мм рт.ст.
55,0
37,0
9,0
Все три группы кроликов содержались в одинаковых условиях в лабораторной клинике на стандартном рационе. Экспериментальное обеспечение и статистика по [4].
Таким образом, анализ результатов лечения кроликов с питуитриновой моделью гипертонии свидетельствует о том, что бетатирон и гуанетидин при пероральном применении
оказывают эффективное антигипертензивное действие на САД лабораторных животных.
Пример 3
У кроликов Шиншила заблаговременно вызывали экспериментальную модель рефлексогенной гипертензии САД путем хирургических вмешательств по методике, разработанной
Ван Леерзумом. По достижении уровня патологии САД от 160 мм рт.ст. до 175 мм рт.ст.
всех кроликов разделили на три группы по 5 кроликов. Первую группу животных лечили
бетатироном в дозе 11,5 мг/кг путем введения препарата в желудок через зонд. Вторую
группу экспериментальных кроликов лечили гуанетидином в дозе 12,4 мг/кг при том же
пути введения. Группа № 3 (контрольная) получала физиологический раствор натрия
хлорида. САД регистрировали в сонной артерии, выведенной в кожный лоскут, каждые
3-4 дня при помощи полиграфа РМ-85 фирмы "Нихон Когден". Скорость протяжки ленты
100 мм/сек. Результаты исследований представлены в таблице 3. Экспериментальное и
статистическое обеспечение по [4].
3
BY 7563 C1 2005.12.30
Таблица 3
Антигипертензивный эффект бетатирона и гуанетидина
при лечении кроликов с рефлексогенной гипертонией
Уровень САД, мм рт.ст.
Эффект,
мм рт.ст.
Исходный
перед лечением после лечения
Бетатирон
71
119±5,3
175±3,8
104±4,8
Гуанетидин
43
110±9,3
160±9,3
117±3,4
117±2,8
Физиологич. раствор
10
162±6,7
152±5,7
Анализ цифрового материала терапии кроликов с моделью рефлексогенной гипертонии показывает, что бетатирон обладает более высоким антигипертензивным действием.
Бетатирон за время лечения понизил САД у кроликов на 71 мм рт.ст., а гуанетидин - лишь
на 43 мм рт. ст.
Препарат
Пример 4
Известно, что применение гуанетидина (октадина) в антигипертензивной терапии сопровождается значительными суточными колебаниями САД, которые отрицательно
влияют на качество жизни больных [1]. Мы провели специальные исследования по изучению влияния бетатирона на суточный уровень САД белых крыс Вистар при однократном
подкожном введении препарата в дозе 10 % от ДЛ50 (условно терапевтическая доза). Экспериментально установлено, что в первые 3-4 часа после введения бетатирона уровень
САД крыс понижается до определенного значения и в последующие 19 часов стабильно
удерживается на этом уровне. В последующее время уровень САД постепенно восстанавливается, однако к 24 часам опыта полного восстановления не наблюдается (фигура). Таким
образом, графическое изображение суточной динамики САД животных, подвергнутых
воздействию бетатирона в терапевтической дозе, свидетельствует о том, что симпатолитик новой генерации - бетатирон не вызывает каких -либо суточных колебаний САД и его
действие на уровень САД продолжается стабильно в течение суток. Уместно подчеркнуть,
что симпатолитики первой генерации проявляют свое действие в течение 6-12 часов [1, 2, 7].
Пример 5
К симпатолитикам первой генерации обычно развивается привыкание [1, 2, 7]. Для
изучения возможного привыкания к бетатирону 30-ти беспородным белым мышам ежедневно в течение 10 суток подкожно вводили бетатирон в дозе 36 мг/кг (т.е. 20 % от ДЛ50,
полученной в специальных экспериментах при подкожном введении). В общем каждая
мышь получила за 10 дней две среднесмертельные дозы бетатирона. Контрольная группа
мышей получала физраствор. Токсикометрические исследования по определению ДЛ50
для обеих групп мышей были проведены на одиннадцатые сутки при внутрибрюшинном
введении бетатирона. Полученный цифровой материал обрабатывали по методу Литчфилда
и Уилкоксона. Рассчитывали ДЛ16, ДЛ50, ДЛ84 и их стандартные ошибки. Сравнивали
результаты экспериментов по величинам ДЛ50, полученным в опытной и контрольной
группах животных (таблица 4).
Таблица 4
Влияние повторного введения бетатирона на величину его ДЛ50,
полученную при внутрибрюшинном введении
Острая токсичность (ДЛ50)
Р
внутрибрюшинно, мг/кг
Мыши получали физиологический раствор (контроль)
72,0 ± 5,2
Мыши получили бетатирон подкожно по 360 мг/кг (2 ДЛ50)
68,0 ± 4,1
0,05
Этапы экспериментов
4
BY 7563 C1 2005.12.30
Анализ цифровых данных, приведенных в таблице 4, свидетельствует о том, что, ДЛ50,
полученная в группе контрольных животных, статистически не отличается от ДЛ50, полученной в группе животных, предварительно подвергнутых воздействию бетатирона в дозе
2 ДЛ50. Таким образом, бетатирон не кумулирует и к нему не развивается привыкание.
Пример 6
По данным [1], применение больным гуанетидина сопровождается диареей и тенезмами.
Длительный опыт работы с бетатироном в различных дозировках и на разных видах животных дает право утверждать, что бетатирон не оказывает влияния на эвакуаторную
функцию желудочно-кишечного тракта. Результаты наблюдений представлены в таблице 5.
Таблица 5
Влияние симпатолитиков на желудочно-кишечный тракт
Препарат
Бетатирон
То же
То же
Гуанетидин
То же
То же
Вид животных
Крысы
Мыши
М/свинки
Мыши
Крысы
М/свинки
Путь введения
в/брюшинно
подкожно
в/мышечно
в/брюшинно
в/венно
в/мышечно
Диарея
+
+
+
Пример 7.
Нами исследованы некоторые токсикометрические показатели бетатирона в сравнении
с аналогичными показателями симпатолитиков первой генерации (таблица 6 ).
Таблица 6
ДЛ50 для лабораторных животных при разных путях введения
Препарат
Бетатирон
То же
То же
То же
Гуанетидин
То же
Бетанидин
Вид
животного
Мыши
Крысы
Крысы
Мыши
Крысы
Крысы
Крысы
Путь введения
в/брюшинно
в/брюшинно
в желудок
под кожу
в/брюшинно
в желудок
в/брюшинно
Среднесмертельная доза, ДЛ50
мг/кг
ммол/кг
72 ± 5,2
0,31
71 ± 5,1
0,31
320 ± 26,0
1,38
182 ± 13,9
0,79
71 ± 7,6
0,28
920 ± 57,6
3,71
83 ± 6,9
0,31
Сравнительный анализ токсикометрических данных, приведенных в таблице 6, показывает, что у бетатирона отсутствует видовая чувствительность. Представляет большой практический интерес тот факт, что ДЛ50 бетатирона и бетанидина одинаковы = 0,31 ммол/кг.
Бетатирон, по сравнению с гуанетидином, лучше всасывается из желудочнокишечного тракта в 2,7 раза.
Таким образом, экспериментально на соответствующих примерах доказано, что бетатирон:
высокоактивное антигипертензивное химическое вещество, превышающее антигипертензивную активность известных симпатолитиков первой генерации - гуанетидина, бретилия, бетанидина;
активно понижает системное артериальное давление и без каких-либо колебаний стабильно удерживает его в течение суток;
не вызывает нежелательных побочных эффектов - диареи, тенезмов, гипотонии, привыкания, кумуляции;
5
BY 7563 C1 2005.12.30
хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта;
72 мм / кг
коэффициент кумуляции бетатирона составляет
= 1,059.
68 мм / кг
Источники информации:
1. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. T.1.-13. Харьков: Торгсин, 1997. - 560 с.
2. Освобождение катехоламинов из адренергических нейронов / Под ред. М.Д. Патона. M.: Медицина, - 1982. - С. 177-207.
3. А.с. СССР № 543651, MКИ2 C 07С 157/14, A 61K 31/17. Галоидгидраты N,N1-диметиларалкилизотиомочевины, проявляющие вазоактивное действие (В.Г. Дужак, В.Д. Бойко. Опубл. 25.01.1977 // Бюл. № 3.
4. Сернов Л.H., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - M.: Медицина, 2000. - 352 с.
5. Фарминдекс. Лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: Медицина. Информац. центр, 1997. - С. 1004.
6. Галоидгидраты аралкилизотиурония, проявляющие радиозащитное действие / В.Г. Дужак,
В.И. Милько, В.Д. Бойко, Р.П. Матюшко. - А.с. № 768168 СССР, МКИ2 С 07 157/14.
7. Руководство по медицине. - M.: Мир, 1997, т. 1, т.2.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
146 Кб
Теги
by7563, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа