close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY7735

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2006.02.28
(12)
7
(51) C 07D 471/04,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
BY (11) 7735
(13) C1
(19)
A 61K 31/4709,
A 61P 31/04
ПОЛУГИДРОХЛОРИД 8-ЦИАН-1-ЦИКЛОПРОПИЛ-7-(1S,6S-2,8ДИАЗАБИЦИКЛО[4.3.0]НОНАН-8-ИЛ)-6-ФТОР-1,4-ДИГИДРО-4ОКСО-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
(21) Номер заявки: a 20010557
(22) 1999.11.15
(31) 198 54 357.3 (32) 1998.11.25 (33) DE
(85) 2001.06.22
(86) PCT/ЕР99/08778, 1999.11.15
(87) WO 00/31077, 2000.06.02
(43) 2001.12.30
(71) Заявитель: Байер Акциенгезельшафт (DE)
(72) Авторы: ХИММЛЕР Томас; РАСТ Хуберт (DE)
(73) Патентообладатель: Байер Акциенгезельшафт (DE)
(56) WO 97/31001 A1.
RU 2056411 C1, 1996.
BY 7735 C1 2006.02.28
(57)
1. Полугидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (CCDC-полугидрохлорид),
имеющий определенную с помощью ДТА температуру плавления 278-280 °С.
2. Полугидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, имеющий рентгено-дифрактограмму порошка со следующими значениями 2θ с высокой и средней интенсивностью:
2θ
5,86
6,90
7,26
8,98
9,35
10,13
10,68
10,97
12,41
13,67
14,57
14,89
15,73
16,07
16,47
16,87
17,78
18,91
19,81
20,04
BY 7735 C1 2006.02.28
20,62
20,75
20,93
21,46
21,74
22,92
25,36
25,71
26,98
27,58
28,24
30,61
и определенную с помощью ДТА температуру плавления 278-280 °С.
3. Фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью, содержащая активное вещество, вспомогательные вещества и наполнители, отличающаяся тем, что в
качестве активного вещества содержит эффективное количество CCDC-полугидрохлорида
по п. 1 или 2.
Настоящее изобретение относится к полугидрохлориду 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, способу ее получения, а также к содержащему ее антибактериальному средству.
8-Циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулы I в дальнейшем будет обозначаться как
CCDC.
O
H
F
COOH
H
N
N
(I)
N
CN
H
CCDC известна из DE-A 19 633 805 или РСТ-заявки № 97 903 260.4. Она получается соответственно путем реакции 7-галоген-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты формулы II:
O
CO2H
F
Hal
N
CN
где Hal - фтор или предпочтительно хлор
2
(II)
BY 7735 C1 2006.02.28
с (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонаном формулы III:
H
N
H
N
H
(III)
H
в присутствии вспомогательного основания и в одном из подходящих растворителей.
С CCDC формулы I возможно достижение растворимости в воде около 0,02 % (масса/масса). Эта растворимость не является достаточной для практического применения
(растворы для инъекций или пероральные формы применения). Для многих других хинолинкарбоновых кислот известно, что они используются в рецептурах в форме определенных солей. В качестве солей используются при этом, с одной стороны, соли металлов
хинолинкарбоновой кислоты (например щелочные карбоксилаты), а с другой - кислые аддукты (протонирование основного центра остатка амина замещенной хинолинкарбоновой
кислоты). В качестве таких кислых аддуктов часто применяются, например, мезилаты, тозилаты и гидрохлориды. Гидрохлориды особенно просто изготавливаются, фармацевтически
приемлемы и обладают отчетливо лучшей растворимостью, чем нейтральные соединения.
CCDC-гидрохлорид формулы IV:
O
F
H
N
CO2H
H
x HCl
N
N
H
(IV)
CN
известен из WO 97/31001.
Это соединение может характеризоваться своими рентгено-дифрактограммой порошка,
дифференциально-термическим анализом (ДТА) и инфракрасным спектром (ИК).
Рентгено-дифрактограмма порошка представлена в виде приведенных в таблице 1 рефлексов (2θ (2 тэта) ) высокой и средней интенсивности (>30 % относительной интенсивности).
Таблица 1
Рентгено-дифрактограмма порошка CCDC-гидрохлорида формулы IV
2θ (2 тэта)
6,70
13,11
15,63
25,69
25,90
Рентгено-дифрактограмма порошка CCDC-гидрохлорида формулы IV также представлена на фиг. 1.
Температура плавления CCDC-гидрохлорида, определенная с помощью ДТА, составляет
305-307 °С (при разложении). Дифференциально-термическая диаграмма приведена на
фиг. 2.
ИК-спектр CCDC-гидрохлорида формулы IV представлен на фиг. 3.
3
BY 7735 C1 2006.02.28
CCDC-гидрохлорид формулы IV может быть получен в принципе известными методами.
Так, например, возможно раствор CCDC формулы I в воде смешать с одним мольэквивалентом HCl и раствор выпарить досуха. Другой метод заключается в том, что этиловый эфир 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы V:
O
F
H
CO2CH2CH3
H
N
(V)
N
N
CN
H
омыляется обводненной соляной кислотой и выпавший CCDC-гидрохлорид формулы IV
выделяется.
С CCDC-гидрохлоридом формулы (IV) возможно получить растворимость в воде, примерно равную 2,8 % (мас/мас). Вместе с тем он лучше растворим в воде, чем CCDC формулы I, но не для всех форм в желательных количеств.
Согласно данному изобретению, было установлено, что неожиданно CCDC-полугидрохлорид формулы VI:
O
H
N
CO2H
F
H
x HCl
N
H
N
(VI)
CN
2
особенно хорошо растворим в воде. С CCDC-полугидрохлоридом формулы VI можно
приготовить 19 %-ный (мас/мас) раствор в воде.
Объектом изобретения является кристаллический CCDC-полугидрохлорид формулы VI,
который в том числе отличается тем, что имеет рентген-дифрактограмму порошка в виде
приведенных в таблице 2 рефлексов высокой и средней интенсивности (>30 % относительной интенсивности).
Таблица 2
Рентген-дифрактограмма CCDC-полугидрохлорида формулы (VI)
2θ (2 тэта)
5,86
6,90
7,26
8,98
9,35
10,13
10,68
10,97
12,41
13,67
4
BY 7735 C1 2006.02.28
14,57
14,89
15,73
16,07
16,47
16,87
17,78
18,91
19,81
20,04
20,62
20,75
20,93
21,46
21,74
22,92
25,36
25,71
26,98
27,58
28,24
30,61
Рентген-дифрактограмма порошка CCDC-полугидрохлорида формулы VI представлена
на фиг. 4.
CCDC-полугидрохлорид формулы VI, согласно изобретению, кроме того, отличается
тем, что температура его плавления, определенная путем дифференциально-термического
анализа, составляет 278-280 °С. Соответствующая дифференциально-термическая диаграмма представлена на фиг. 5.
CCDC-полугидрохлорид формулы VI, согласно изобретению, кроме того, отличается
тем, что имеет инфракрасный спектр, измеренный в KBr, приведенный на Фиг. 6.
CCDC-полугидрохлорид формулы VI неизвестной кристаллической формы можно также в
принципе изготовить известным способом, например смешивая водный раствор CCDC
формулы I с 0,5 моль-эквивалентом HCl, и испарить этот раствор досуха.
Точно таким же образом в принципе можно смешать CCDC формулы I и CCDC формулы IV в молярном отношении один к одному в воде, чтобы суммарная концентрация оставалась менее 20 %. Полученный раствор можно затем испарить досуха.
Кроме того, согласно данному изобретению было найдено, что, неожиданно можно непосредственно изготовить CCDC-полугидрохлорид формулы VI, который характеризуется
через ранее приведенную рентгено-дифрактограмму порошка и ранее приведенную дифференциально-термическую диаграмму.
Предметом настоящего изобретения таким образом, кроме того, является CCDC-полугидрохлорид формулы VI, который отличается тем, что получен путем реакции 7-галоген8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы II,
в которой галоген - фтор или предпочтительно хлор, с (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонаном формулы III, при необходимости в присутствии основания в одном из следующих
растворителей или смесей растворителей:
а) алифатический спирт с, по крайней мере, четырьмя атомами углерода, как, например,
бутанол, изобутанол, 2-бутанол, трет-бутанол, 1-пентанол;
б) смесь алифатических спиртов с, по крайней мере, тремя атомами углерода, как, например,
пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, 2-бутанол, трет-бутанол или 1-пентанол с
полярным апротонным растворителем N-метил-пирролидоном;
5
BY 7735 C1 2006.02.28
в) смесь пропанола и N,N-диметилформамида или
г) смесь этанола с N-метил-пирролидоном с добавкой основания в виде третичного
амина, как, например, трипропиламин, трибутиламин, N-этил-морфолин, N-пропилморфолин и/или N-бутилморфолин.
Предпочтительны варианты с растворителем в виде смеси б) или в) (смесевые растворители) с соотношением смеси от 1:1 до 3:1 и в особенности предпочтительно с вариантом
выполнения от 1:1 до 2:1.
Пригодными основаниями согласно вариантам изготовления являются растворители и
смесевые растворители от а) до в) в виде третичных аминов, как, например, триэтиламин,
трипропиламин, этилдиизопропиламин (сильное основание), трибутиламин, N-этилморфолин, N-пропилморфолин, N-бутилморфолин.
При вариантах изготовления от а) до г) предпочтительны формы выполнения, при которых применяется избыток (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана формулы III.
При вариантах изготовления от а) до г) применяется на 1 моль соединения II преимущественно от 1 до 2 моль основания, наиболее предпочтительно от 1,1 до 1,5 моль основания.
Реакция для вариантов изготовления от а) до г) протекает при нормальном или повышенном давлении между 1-100 бар, предпочтительно между 1-20 бар.
Реакция для вариантов изготовления от а) до г) протекает при температуре между 0200 °С, предпочтительно между 20-150 °С.
На 1 моль соединения II применяется преимущественно 1-2 моля, наиболее предпочтительно 1-1,5 моля соединения III.
CCDC-полугидрохлорид формулы VI выпадает из реакционной смеси и может быть
отфильтрован. Отфильтрованное твердое вещество может очищаться при необходимости
с помощью промывки водой со спиртом, применяемым в реакции.
Исходные продукты формул II и III, используемые для изготовления CCDC, известны
(сравни DE-A 19 633 805).
CCDC-полугидрохлорид формулы VI обладает эффективным действием против патогенных бактерий в сфере медицины и ветеринарии. Его широкое применение основано на
свойствах CCDC.
Рентген-дифрактограмма порошка для характеристики кристаллических модификаций
CCDC-гидрохлорида и CCDC-полугидрохлорида была получена на трансмиссионном дифрактометре STADI-P с чувствительным детектором (PSD2) фирмы Stoe.
Температура плавления была получена методом ДТА на приборе DSC 820 фирмы Mettler-Toledo. При этом нагрев пробы производился на воздухе в алюминиевом тигле со скоростью 20 К/мин.
ИК-спектр был получен на приборе FTS 60A фирмы Biorad в KBr.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объема. Описанные
растворители/системные основания в следующих примерах особенно предпочтительны.
Сравнительный пример
Получение CCDC-гидрохлорида формулы IV
850 г Этилового эфира 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты прибавляют в смесь из
1600 мл воды и 800 мл 10 % соляной кислоты. Нагревают реакционную смесь до кипения,
причем эфир остается в растворе, и затем вскоре продукт начинает выпадать. Суспензию
продолжают нагревать в течение трех часов при кипении. Затем смесь охлаждают до 50 °С
и добавляют к ней 1500 мл этанола. Реакционную смесь охлаждают до 0 °С и перемешивают 1 час при этой температуре. Отфильтровывают твердое вещество (осадок), промывают его затем 1000 мл этанола и сушат при температуре 60 °С до постоянного веса.
Получают 845,5 г вещества бежевого цвета.
6
BY 7735 C1 2006.02.28
Элементный анализ (вычисленная формула для гидрохлорида C21H22ClFN4O3, молекулярная масса 432,89):
Углерод: эксп. 58,2 % (вычисл. 58,27 %)
Водород: эксп. 5,1 % (вычисл. 5,12 %)
Хлор: эксп. 8,1 % (вычисл. 8,19 %).
Продукт демонстрирует рентген-дифрактограмму порошка, приведенную на фиг. 1,
диференциально-термическую диаграмму, приведенную на фиг. 2, и ИК-спектр, приведенный на фиг. 3.
Получение CCDC-полугидрохлорида формулы VI
Пример 1
9,2 г 7-Хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой
кислоты прибавляют в смесь из 30 мл бутанола, 18 мл N-метил-пирролидона и 4,85 г
сильного основания. Нагревают до образования обратной флегмы и прикапывают затем
4,17 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана. После окончания прикапывания перемешивают еще 3 часа при стекающей флегме, затем охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество, промывают его в общей сложности 20 мл бутанола и
сушат при 60-70 °С в вакуумном сушильном шкафу до постоянного веса.
Получают 8,54 г твердого вещества бежевого цвета, которое имеет показанную на
фиг. 4 рентгено-дифрактограмму порошка и показанную на фиг. 5 диаграмму ДТА.
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида
C 21 H22,5 Cl 0,5 FN4 O3 , молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,2 % (вычисл. 4,275 %).
Пример 2
Смесь из 9,2 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 60 мл бутанола и 4,85 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 4,17 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают
затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной
температуре, промывают в общей сложности 20 мл бутанола и сушат до постоянного веса.
Получают 10,6 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC-полугидрохлориду формулы (VI).
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида
C21H22,5Cl0,5FN4O3, молекулярная масса 414,658):
Углерод: эксп. 60,55 % (вычисл. 60,83 %)
Водород: эксп. 5,3 % (вычисл. 5,23 %)
Хлор: эксп. 4,2 % (вычисл. 4,275 %)
Азот: эксп. 13,5 % (вычисл. 13,51 %)
Кислород: эксп. 11,7 % (вычисл. 11,58 %).
Пример 3
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл пропанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое
вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности
10 мл пропанола и сушат до постоянного веса. Получают 4,6 г твердого вещества бежевого
цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC-полугидрохлориду.
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C21H22,5Cl0,5FN4O3,
молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,3 % (вычисл. 4,275 %).
7
BY 7735 C1 2006.02.28
Пример 4
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл изопропанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного
основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое
вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности
10 мл изопропанола и сушат до постоянного веса. Получают 5,3 г твердого вещества бежевого цвета.
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C21H22,5Cl0,5FN4O3,
молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,2 % (вычисл. 4,275 %).
Пример 5
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл 2-бутанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое
вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности
10 мл 2-бутанола и сушат до постоянного веса. Получают 4,6 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDCполугидрохлориду формулы VI.
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C21H22,5Cl0,5FN4O3,
молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,2 % (вычисл. 4,275 %).
Пример 6.
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл изобутанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое
вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности
10 мл изобутанола и сушат до постоянного веса. Получают 4,99 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDCполугидрохлориду формулы VI.
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C21H22,5Cl0,5FN4O3,
молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,2 % (вычисл. 4,275 %).
Пример 7
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл трет-бутанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного
основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое
вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности
10 мл подогретого трет-бутанола и сушат до постоянного веса. Получают 5,38 г твердого
вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC-полугидрохлориду формулы VI.
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C21H22,5Cl0,5FN4O3,
молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,2 % (вычисл. 4,275 %).
8
BY 7735 C1 2006.02.28
Пример 8
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл 1-пентанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое
вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности
10 мл 1-пентанола и сушат до постоянного веса. Получают 3,0 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDCполугидрохлориду формулы VI.
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорид C21H22,5Cl0,5FN4O3,
молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,3 % (вычисл. 4,275 %).
Пример 9
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл этанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 3,47 г трибутиламина
нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество
отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл этанола
и сушат до постоянного веса. Получают 5,0 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC-полугидрохлориду
формулы VI.
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C21H22,5Cl0,5FN4O3,
молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,2 % (вычисл. 4,275 %).
Пример 10
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл этанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,16 г N-этилморфолина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое
вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности
10 мл этанола и сушат до постоянного веса. Получают 5,4 г твердого вещества бежевого
цвета.
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C21H22,5Cl0,5FN4O3,
молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,3 % (вычисл. 4,275 %).
Пример 11
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл пропанола, 9 мл N,N-диметилформамида и 2,42 г сильного
основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое
вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности
10 мл пропанола и сушат до постоянного веса. Получают 4,4 г твердого вещества бежевого цвета.
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C21H22,5Cl0,5FN4O3,
молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,2 % (вычисл. 4,275 %).
9
BY 7735 C1 2006.02.28
Фиг. 1
Фиг. 2
Фиг. 3
10
BY 7735 C1 2006.02.28
Фиг. 4
Фиг. 5
Фиг. 6
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
196 Кб
Теги
патент, by7735
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа