close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY7840

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2006.02.28
(12)
7
(51) A 61K 31/33,
A 61P 25/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
BY (11) 7840
(13) C1
(19)
ПРИМЕНЕНИЕ 1-АР(АЛК)ИЛ-ИМИДАЗОЛИН-2-ОНА ДЛЯ
ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ СТРАХА И НАПРЯЖЕННОСТИ
(21) Номер заявки: a 19991141
(22) 1998.05.14
(31) 19721580.7 (32) 1997.05.23 (33) DE
(85) 1999.12.22
(86) PCT/DE98/01343, 1998.05.14
(87) WO 98/52548, 1998.11.26
(43) 2000.06.30
(71) Заявитель: эльбион АГ (DE)
(72) Авторы: РОСТОК, Ангелика; ДОСТ, Рита; ТОБЕР, Кристине; БАРТШ, Рени;
УНВЕРФЕРТ, Клаус; РУНДФЕЛЬДТ,
Крис (DE)
(73) Патентообладатель: эльбион АГ (DE)
(56) DE 19532668 A1, 1997.
(57)
1. Применение соединений общей формулы I
H
(CH2)n
N
(X)m
O
H
R1
, (I)
N
N
R2
BY 7840 C1 2006.02.28
где Х - водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, трифторметил или галоид,
Фиг. 1
BY 7840 C1 2006.02.28
R1и R2 независимо означают С1-С4-алкил или С4-С7-циклоалкил, или R1и R2 совместно
образуют С2-С6-алкиленовую группу, в которой одна группа -СН2- может быть заменена
кислородом, азотом или серой,
n означает 0 или 1,
m означает 0-5,
или их фармацевтически приемлемых солей для лечения состояний страха и напряженности.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что состояния страха и напряженности
обусловлены конфликтными ситуациями.
3. Лекарственное средство, обладающее анксиолитическим действием, содержащее,
по меньшей мере, одно соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль в
эффективном количестве и носители и/или вспомогательные вещества.
Настоящее изобретение относится к применению соединений 1-ар(алк)ил-имидазолин-2она или их фармацевтически приемлемых солей для лечения состояний страха и напряженности.
Применяемые соединения представлены общей формулой I:
H
(CH2)n
N
(X)m
H
R1
,
(I)
N
O
N
R2
где X - водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, трифторметил или галоид, R1 и R2 независимо означают С1-С4-алкил или C4-C7-циклоалкил, или R1 и R2 совместно образуют С2-С6алкиленовую группу, в которой одна группа -СН2- может быть заменена кислородом, азотом или серой,
n означает 0 или 1,
m означает 0-5.
Такие соединения общей формулы I, как 1-арил-имидазолин-2-он и 1-аралкилимидазолин-2-он описаны в заявке DE 19532668 А1.
Фармакологические данные показывают, что соединения общей формулы I пригодны
для лечения различных видов эпилептических заболеваний.
Состояния страха и напряженности, возникающие по различным причинам и проявляющиеся различным образом, не во всех случаях поддаются в настоящее время эффективному лечению. Приблизительно с 1960 года для лечения состояний страха и напряженности применяют преимущественно производные бензодиазепина. Вещества с таким
профилем обладают общим успокаивающим и аффектоподавляющим действием. Эти лекарственные средства оказывают удовлетворительное кратковременное действие, однако
уже в терапевтических дозах возникают побочные эффекты, например заторможенность,
сонливость, а также пониженная реактивность.
Заторможенность может привести к отрицательному влиянию на мыслительные процессы. У части пациентов наблюдаются атаксия и нарушение координации, которые влияют на
работоспособность. Длительное употребление этих соединений бензодиазепина приводит к
эффектам привыкания. Эффективность препарата при этом снижается, и приходится увеличивать его дозу. Возможно развитие психической и, сверх того, физической зависимости. Поэтому при попытках отмены лечения происходят сложные явления абстиненции.
В качестве важнейших представителей имеющихся на рынке анксиолитических лекарственных средств следует упомянуть активные ингредиенты диазепам, клоназепам и ме2
BY 7840 C1 2006.02.28
дазепам. Для достижения анксиолитического действия при применении диазепама необходимы концентрации его в плазме крови от 300 мг/мл до 400 мг/мл. Однако при таких
концентрациях возникают вышеупомянутые побочные эффекты, например заторможенность и психомоторные расстройства, выражающиеся в дневной заторможенности, сонливости и снижении внимания и реактивности. Ввиду длительного времени полувыведения
диазепама и клоназепама возникают сильные явления "последействия", также связанные с
сонливостью, понижением интеллектуальных и физических способностей, а также с замедлением реакций. Анксиолитическое действие клоназепама маскируется его затормаживающим или гипнотическим действием. Большие дозы медазепама также вызывают
гипнотические явления (расслабление мышц).
Все три лекарственных средства усиливают действие многих лекарственных препаратов, действующих на центральную нервную систему, и алкоголя. При этом могут возникать такие эффекты, которые почти незаметны при употреблении отдельных лекарственных средств.
До настоящего времени не удается добиться удовлетворительного терапевтического
эффекта при длительных состояниях страха. Длительность послелечебного терапевтического эффекта снимающих состояние страха лекарственных средств в настоящее время
также не обеспечивается в должной степени.
Поэтому задачей настоящего изобретения является создание лекарственного средства
для лечения состояний страха и напряженности, имеющего широкий терапевтический
диапазон.
Неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I в экспериментах на животных проявляют значительную анксиолитическую эффективность без затормаживающего влияния.
Фармакологические исследования.
Целью исследования соединений общей формулы I является оценка возможной эффективности в опытах с моделями, применяемыми в исследованиях эффекта снятия страха. Для
этой цели животных вводят в различные конфликтные ситуации и измеряют эффективность,
используя в качестве примера соединения 1-(4-хлорфенил)-4-морфолинимидазолин-2-он
(пример 1), 1-(хлорфенил)-4-пирролидинолимидазол-2-он (пример 2), 1-(хлорфенил)-4-пиперидиноимидазол-2-он (пример 3).
Исследование подавления страха путем пробы на конфликт по Фогелю.
В этой модели крыс в течение определенного времени лишают доступа к питьевой воде. По истечении этого периода открывают свободный доступ к воде, связанный, однако,
со слабым раздражением электротоком. Для животных возникает конфликтная ситуация:
либо пренебречь раздражением, либо отказаться от питья. Реакции на конфликтную ситуацию такого рода сходны с последствиями страха у человека. Возникают реакции уклонения, которые можно подавить веществами, обладающими анксиолитическим действием.
В качестве меры анксиолитического эффекта используют количество ударов тока, которое
выдерживают животные, получившие испытуемое вещество, по сравнению с контрольной
группой, получавшей плацебо. Полученные результаты, сведенные в таблицу, графически
представлены на фиг. 1 (для примера 1).
3
BY 7840 C1 2006.02.28
Анксиолитическое действие веществ в пробе на конфликт по Фогелю. Крысы
х ± СКО; *р < 0,05; **р < 0,01
Вещество
Контроль
Пример 1
Контроль
Пример 2
Пример 3
Контроль
Диазепам
Контроль
Клоназепам
Контроль
Медазепам
Доза, мг/кг массы тела
(перорально)
1
3
10
30
Контроль
3
10
100
Контроль
3
10
100
0,1
0,3
1,0
3,0
0,1
0,3
1,0
0,3
1,0
3,0
Число импульсов
51,4 ± 7,73
61,3 ± 8,72
83,2 ± 7,19*
80,1 ± 9,23*
39,6 ± 7,20
126,0 ± 15,7**
43,7 ± 7,1
45,2 ± 10,8
64,6 ± 9,2
89,0 ± 11,9
42,5 ± 6,9
53,3 ± 8,3
83,8 ± 11,7
121,5 ± 14,5
62,3 ± 7,07
58,4 ± 6,47
70,9 ± 6,85
92,1 ± 3,22**
104,4 ± 11,9**
63,9 ± 6,63
77,7 ± 8,54
81,8 ± 7,81
110,3 ± 13,5*
54,6 ± 7,89
54,8 ± 8,85
71,3 ± 10,0
42,7 ± 4,54
Изменение числа импульсов по
сравнению с контролем, %
19,3
61,9
55,8
218,0
3,4
47,4
103,7
7,6
63,3
131,8
-6,3
13,8
47,8
67,6
21,6
28,0
72,6
0,4
30,6
-21,8
Для соединения по примеру 1 уже при перорально введенной дозе 3 мг/кг массы тела
обнаружено анксиолитическое действие, которое при увеличении дозы до 10 мг/кг не увеличилось.
При увеличении дозы до 30 мг/кг можно обнаружить усиление эффекта. Дозы диазепама и клоназепама, дающие при пероральном введении тот же эффект, составляют соответственно от 1 мг/кг до 3 мг/кг и 1 мг/кг.
Для медазепама в диапазоне пероральных доз от 0,3 мг/кг до 3 мг/кг эффект не обнаружен.
Животные, не получившие лечения, пьют значительно меньше; это означает, что они
более боязливы по сравнению с животными, получившими подавляющие страх препараты. Соединение в соответствии с примером 1 значительно увеличивает число выдерживаемых ударов током при пероральном введении, начиная с доз 3 мг/кг. Этот результат
доказывает эффективность анксиолитического действия соединений общей формулы I.
Поэтому следует ожидать, что соединение общей формулы I обусловливает подавление страха, особенно в конфликтных ситуациях.
4
BY 7840 C1 2006.02.28
Исследование подавления страха в поднятом лабиринте.
В этой модели крыс помещали в поднятую (над уровнем пола) систему ходов с закрытыми и открытыми ветвями (см. работы Пеллоу и др. Оценка соотношения вхождений в
открытые и закрытые ветви поднятого лабиринта как меры беспокойства у крыс (Pellow S.,
Chopin P., File S.E., Briley M. Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as
a measure of anxiety in rats. J. of Neuroscience Methods 14: 149-167, 1985) и Хогга Обзор
данных по адекватности и изменчивости поднятого лабиринта как модели беспокойства
животных (Hogg S. A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an
animal model of anxiety. Pharmacology Biochemistry and Behavior: 21-30, 1996). Животные,
не получившие лекарственного средства, больше стремятся в закрытые ходы. Подавление
страха количественно характеризуется числом вхождений в открытые ходы и временем
пребывания в открытых ходах по отношению к общему числу вхождений и соответственно общему времени пребывания. Введение в организм соединений общей формулы I приводит к повышению доли вхождений в открытые ходы и времени пребывания в них, что
видно из фиг. 2. Процент вхождений в открытые ходы и времени пребывания в таких ходах значительно увеличивается после внутрибрюшинного введения соединения в соответствии с примером 1 в дозах 10 мг/кг и 30 мг/кг.
В фармакологическом эксперименте соединения общей формулы I показали сильное
различие между анксиолитическим влиянием и затормаживающим эффектом.
Из фиг. 3 видно, что, например, соединение в соответствии с примером 1 обладает
значительно более слабым затормаживающим действием по сравнению с диазепамом,
взятым как вещество сравнения.
Затормаживающее действие соединений общей формулы I на центральную нервную
систему испытывали на мышах. Животным вводили дозу алкоголя, которая не вызывала у
них бокового положения. Проверяли, в какой степени добавочное введение в организм соединений общей формулы I усиливает гипнотическое действие алкоголя и вызывает у животных боковое положение. Дозы, например, соединения в соответствии с примером 1,
превышающие в 15-66 раз анксиолитически эффективную дозу, вызывали лишь слабое и
не зависящее от дозы усиление действия алкоголя. Напротив, диазепам и клоназепам испытывали в диапазоне анксиолитически эффективных доз. Для обоих веществ сравнения
обнаружено сильное и зависящее от дозы усиление действия алкоголя (фиг. 3).
Соединения общей формулы I обладают также весьма низкой нейротоксичностью по
сравнению с веществами сравнения - диазепамом и клоназепамом.
Минимальная нейротоксичная доза соединения в соответствии с примером 1, определенная по результатам пробы на вращение стержня, составляет 998 мг/кг массы тела (перорально).
Терапевтический индекс, рассчитанный как частное от деления минимальной нейротоксичной, дозы, определенной путем пробы на вращение стержня, на анксиолитически
эффективную дозу, имеет весьма высокое значение 333 и указывает, как видно из фиг. 4,
на широкий терапевтический диапазон.
Терапевтический диапазон вещества является важным фармакологическим показателем и характеризует степень безопасности как разницу между терапевтическим и токсическим действием.
Неожиданным является тот факт, что соединения общей формулы I обладают гораздо
более широким терапевтическим диапазоном по сравнению с имеющимися на рынке веществами анксиолитического действия.
В результате эффективность лечения пациентов, страдающих состояниями страха и
напряженности, значительно повышается, в частности, также и при более длительном
употреблении.
5
BY 7840 C1 2006.02.28
Соединения общей формулы I, а также их фармацевтически применимые соли, могут
быть превращены известным образом в фармацевтические композиции, например таблетки, капсулы, драже, гранулы, эмульсии, суспензии или растворы.
Для приготовления этих лекарственных форм применяют обычные носители и вспомогательные вещества.
При этом суточная доза составляет предпочтительно от 3 мг/сутки до 30 мг/сутки.
Фиг. 2
Фиг. 3
Фиг. 4
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
6
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
172 Кб
Теги
by7840, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа