close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY7847

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 7847
(13) C1
(19)
(46) 2006.02.28
(12)
7
(51) C 07K 7/06,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СПОСОБ ВЫЗЫВАНИЯ ЭРЕКЦИИ ПОЛОВОГО ЧЛЕНА У САМЦА
ЖИВОТНОГО, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ
ДИСФУНКЦИИ У САМЦА ЖИВОТНОГО
И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
(21) Номер заявки: a 20020500
(22) 2000.11.04
(31) 09/437,147 (32) 1999.11.10 (33) US
(85) 2002.06.10
(86) PCT/ЕР00/10879, 2000.11.04
(87) WO 01/34171, 2001.05.17
(43) 2002.12.30
(71) Заявитель: ЗЕНТАРИС АГ (DE)
BY 7847 C1 2006.02.28
A 61K 38/04,
A 61P 15/10
(72) Авторы: АРДЖИОЛА, Антонио (IT);
ДЕГЕНГИ, Романо (CH)
(73) Патентообладатель: ЗЕНТАРИС АГ (DE)
(56) US 5955421 A, 1999.
WO 97/22620 A1.
US 5932548 A, 1999.
(57)
1. Способ вызывания эрекции полового члена у самца животного, предусматривающий введение указанному животному пептида формулы
X-A-B-C-Y-NH2,
где Х - α-аминоизобутирил, γ-аминобутирил или водород,
А - D-2-метилтриптофан, D-β-(2-нафтил)аланин или D-триптофан,
В - D-2-метилтриптофан, D-β-(2-нафтил)аланин, D-триптофан или отсутствует,
С - D-2-метилтриптофан, фенилаланин или отсутствует,
Y - лизин или аргинин,
D означает декстроизомер,
или его фармацевтически приемлемой, кислотно-аддитивной соли в количестве, эффективном для того, чтобы вызывать указанную эрекцию.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пептид вводят интраназально, внутрилегочно или внутриглазно.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пептид вводят защечно, подъязычно или
перорально.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пептид представляет собой
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Arg-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2
или его фармацевтически приемлемые соли.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пептид вводят в дозе от 0,2 до 2,0 мг/кг
массы тела животного.
6. Способ лечения эректильной дисфункции у самца животного, предусматривающий
введение указанному животному пептида формулы
X-A-B-C-Y-NH2,
где Х - α-аминоизобутирил, γ-аминобутирил или водород,
BY 7847 C1 2006.02.28
А - D-2-метилтриптофан, D-β-(2-нафтил)аланин или D-триптофан,
В - D-2-метилтриптофан, D-β-(2-нафтил)аланин, D-триптофан или отсутствует,
С - D-2-метилтриптофан, фенилаланин или отсутствует,
Y-лизин или аргинин,
D означает декстроизомер,
или его фармацевтически приемлемой, кислотно-аддитивной соли в количестве, эффективном для того, чтобы вызывать эрекцию полового члена.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что пептид вводят интраназально, внутрилегочно или внутриглазно.
8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что пептид вводят защечно, подъязычно или
перорально.
9. Способ по п. 6, отличающийся тем, что пептид представляет собой
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Arg-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2
или его фармацевтически приемлемые соли.
10. Способ по п. 6, отличающийся тем, что пептид вводят в дозе от 0,2 до 2,0 мг/кг
массы тела животного.
11. Способ по п. 6, отличающийся тем, что пептид представляет собой
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Arg-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2
или его фармацевтически приемлемые соли.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью вызывать эрекцию полового члена у самца животного, содержащая пептид, представляющий собой
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Arg-NH2 или
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2,
в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение касается пептидов, которые могут вводиться с целью лечения эректильной дисфункции.
Этиология эректильной дисфункции (ED) или импотенции является сложной и ее, как
правило, делят на первичную или более распространенную вторичную дисфункцию.
Основной причиной ED является сосудистое нарушение, другие распространенные
причины включают гормональные нарушения, употребление наркотиков и неврологические нарушения.
Средства лечения ED могут быть разделены на центральные или периферические
инициаторы, центральные или периферические кондиционирующие агенты и другие средства. В качестве подробного обзора по данной теме с обсуждением роли нейротрансмиттеров и нейропептидов см. статью А. Argiolas и M.R. Melis, Progress in Neurobiology,
47:235-255, 1995. В плане классификации способов лечения см. статью J.P.W. Heaton и соавт., Int J. Impotence Reseach, 9:115-121, 1997.
Среди нейропептидов, обладающих центральным действием при индукции эрекции
полового члена, наиболее известными являются пептиды ACTH/MSH и окситоцин. Однако данные пептиды с центральной активностью не имеют специфического действия и не
могут быть использованы вследствие серьезных побочных эффектов.
Известно, что непептидильные продукты используют для лечения ED. Среди них алпростадил (PGE1) применяют наружно, а апоморфин и сильденафил вводят подъязычно
или перорально. Все известные агенты имеют серьезные недостатки, такие как свойства
вызывать рвоту (апоморфин) и сердечно-сосудистые подобные эффекты (сильденафил).
2
BY 7847 C1 2006.02.28
Пептиды для лечения эректильной дисфункции уже известны и описаны в заявках САА-2158425 (Competitive Tech Inc.), WO 94/22460 A (University Patents Inc.), US-A 5214030
(Stief Georg) и статье Wessels H. и соавт., "Синтетический меланотропный пептид инициирует эрекции у мужчин с психогенными эректильными дисфункциями - перекрестное
исследование двойным слепым методом с контролем плацебо" (Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men with Psychogenic Erectile Dycfunctions: Double-Blind, Placebo
Controlled Crossover Study") Journal of Urology, US, Baltimore, MD. - Т. 160, 1998 (1998-08).
- С. 389-393, XP002922952 ISSN: 0022-5347.
Заявка WO 97/22620 A (Deghenghi R.) включает пептиды общей формулы A-D-X-DMrp-B (при А = H, Aib, GAB, X = Mrp, В = C-Lys-NH2 при В - Phe, Mrp). Отличием от общей формулы данной заявки является стереохимическая структура С-концевого Mrp в
группе Mrp-Lys-NH2.
В заявках US-A-5955421 (Deghenghi R.) и US-A-5932548 (Deghenghi R.), как соответствующем предшествующем уровне техники, описаны пептид GAB-D-2-Mrp-D-2-Mrp-D2- Mrp-Lys-NH2 и его терапевтическое применение.
Очевидно, что требуется способ лечения, который является настолько специфическим,
насколько это возможно, вызывает минимум побочных эффектов и является простым в
применении.
При решении данной задачи было обнаружено, что маленькие пептиды, которые не
принадлежат ни к какому из ранее известных классов пептидов, влияющих на эрекции полового члена, могут вызывать эрекции полового члена у самцов животных при инъекции в
паравентрикулярное ядро гипоталамуса или при системном (внутривенном или подкожном) введении таким животным.
В данном описании используют следующие сокращения: D - декстроэнантиомер, Aib α-аминоизобутирил, ТХМ - транексамил (т.е. 4-(аминометил) циклогексанкарбонил), INIP изонипекотинил, GAB - γ-аминобутирил, IMA - имидазолилацетил, Mrp - 2-метил-Тrр,
β-Nal - β-(2-нафтил)аланин, Тrр - триптофан, Phe - фенилаланин, Lys - лизин, Arg - аргинин, Н - водород, NН2 - концевой амид.
Объектом изобретения является способ вызывания эрекции полового члена у самца
животного, предусматривающий введение указанному животному пептида формулы
X-A-B-C-Y-NH2,
где X - α-аминоизобутирил, γ-аминобутирил или водород,
А - D-2-метилтриптофан, D-β-(2-нафтил)аланин или D-триптофан,
В - D-2-метилтриптофан, D-β-(2-нафтил)аланин, D-триптофан или отсутствует,
С - D-2-метилтриптофан, фенилаланин или отсутствует,
Y - лизин или аргинин,
D означает декстроизомер,
или его фармацевтически приемлемой, кислотно-аддитивной соли в количестве, эффективном для того, чтобы вызывать указанную эрекцию.
В способе по изобретению пептид вводят интраназально, внутрилегочно или внутриглазно, а также защечно, подъязычно или перорально.
Предпочтительно пептид представляет собой
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Arg-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2
или его фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительно пептид вводят в дозе от 0,2 до 2,0 мг/кг массы тела животного.
Другим объектом изобретения является способ лечения эректильной дисфункции у
самца животного, предусматривающий введение указанному животному пептида формулы
X-A-B-C-Y-NH2,
3
BY 7847 C1 2006.02.28
где X - α-аминоизобутирил, γ-аминобутирил или водород,
А - D-2-метилтриптофан, D-β-(2-нафтил)аланин или D-триптофан,
В - D-2-метилтриптофан, D-β-(2-нафтил)аланин, D-триптофан или отсутствует,
С - D-2-метилтриптофан, фенилаланин или отсутствует,
Y - лизин или аргинин,
D означает декстоизомер,
или его фармацевтически приемлемой, кислотно-аддитивной соли в количестве, эффективном для того, чтобы вызывать эрекцию полового члена.
В заявленном способе лечения пептид вводят интраназально, внутрилегочно или внутриглазно, а также защечно, подъязычно или перорально.
Предпочтительно пептид представляет собой
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Arg-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2
или его фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительно пептид вводят в дозе от 0,2 до 2,0 мг/кг массы тела животного.
Более предпочтительно, что пептид представляет собой
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Arg-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2
или его фармацевтически приемлемые соли.
Еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая способностью вызывать эрекцию полового члена у самца животного, содержащая
пептид, представляющий собой
GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Arg-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2,
в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
Если это желательно, могут быть использованы любые фармацевтически приемлемые
соли пептидов, соответствующих данному изобретению. Данные соли должны включать
без ограничения перечисленным соли, полученные при добавлении органических или неорганических кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат,
ацетат, сукцинат, аскорбат, тартрат, глюконат, бензоат, малат, фумарат, стеарат и памоат.
Вышеупомянутые пептиды могут быть приемлемым образом получены согласно принятым способам химии пептидов путем твердофазного синтеза с использованием Fmocаминокислот (Fmoc - флуоренилметоксикарбонил), как описано в монографии Atherton и
Sheppard "Твердофазный синтез пептидов" ("Solid Phase Peptide Synthesis")(IRL Press, Oxford University Press, 1989) или в монографии J. Jones "Химический синтез пептидов"
(Chemical Synthesis of Peptides") (Clarendon Press, Oxford, 1994).
Твердофазный синтез начинают с С-конца пептида. Подходящий исходный материал
может быть приготовлен, например, путем присоединения требующейся защищенной αаминокислоты к хлорметилированной смоле, гидроксиметилированной смоле, бензгидриламинной смоле (ВНА) или пара-метилбензгидриламинной смоле (p-Ме-ВНА). В качестве
примера доступной хлорметилированной смолой является BIOBEADSsм SX 1, изготавливаемая BioRad Laboratories, Richmond, California. Получение гидроксиметилсмолы описано в работе Bodansky и соавт., Chem. Ind. (London) 38:15997, 1970 и она коммерчески производится Peninsula Laboratories Inc., Belmont, California.
После исходного присоединения защитную группу α-аминокислоты можно удалить с
помощью различных кислотных реагентов, содержащих трифторуксусную кислоту (TFA)
или гидрохлорную кислоту (HCl), растворенную в органических растворителях, при комнатной температуре. После удаления защитной группы α-аминокислоты оставшиеся защищенные аминокислоты могут быть постадийно присоединены в желательном порядке.
4
BY 7847 C1 2006.02.28
Реакция каждой защищенной аминокислоты может быть, как правило, проведена в приблизительно трехкратном избытке с использованием подходящей карбоксил-активирующей группы, такой как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или диизопропилкарбодиимид (DIC),
растворенной, например, в метиленхлориде (CH2Cl2), диметилформамиде (DMF) или их
смесях. После завершения образования желательной аминокислотной последовательности
желательный пептид можно отщепить от смолы-носителя воздействием такого реагента,
как фторид водорода (HF), который отщепляет не только пептид от смолы, но также защитные группы боковых цепей. При использовании хлорметилированной смолы или гидроксиметилированной смолы обработка HF приводит к образованию пептида с концевой
кислотой в свободной форме. При использовании смолы ВНА или р-Ме-ВНА обработка
HF приводит непосредственно к образованию пептида с концевым амидом в свободной
форме.
Вышеописанные пептиды могут быть введены системно, подъязычно, защечно, перорально, интраназально, внутрилегочно или внутриглазно в дозах между 0,02 и 2 мг/кг массы
тела в соответствующим образом приготовленной форме с фармацевтически приемлемыми
наполнителями или в виде водных растворов, или как твердые порошки в микронизированной форме. Другие лекарственные формы, хотя они специально не перечислены, известны
компетентным специалистам в данной области и входят в объем данного изобретения.
Лекарственные препараты для лечения эректильной дисфункции или вызывающие
эрекцию у самцов животных, в том числе человека, могут содержать пептид, соответствующий данному изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль или комбинации пептидов, соответствующих данному изобретению, или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в смеси с носителем, наполнителем, доставляющим средством, разбавителем, матриксом или покрытием для задержанного выхода. Примеры данных
носителей, наполнителей, доставляющих средств и разбавителей можно найти в Справочнике по фармацевтическим наукам Ремингтона, 18 изд., под ред. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
Примеры
Следующие примеры представлены только в качестве иллюстрации предпочтительных вариантов осуществления данного изобретения и не предназначены для ограничения
объема охраны и содержания изобретения, как легко понять компетентным специалистам
в данной области.
Следующие примеры иллюстрируют активность четырех пептидов, которые являются
репрезентативными в ряде предпочтительных вариантов осуществления изобретения:
(1) GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Lys-NH2,
(2) GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2,
(3) GAB-D-Mrp-D-βNal-Phe-Arg-NH2 и
(4) GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2.
Перед получением препарата для соответствующего биологического теста синтезированные пептиды очищают до степени чистоты >95 % с помощью колоночной хроматографии.
Процедуры тестирования.
Процедуру, описанную в статье M.R. Melis и соавт., European Journal of Pharmacology,
328:115-123, (1997), адаптируют в основном следующим образом.
Животные.
Во всех экспериментах используют самцов крыс Sprague Dawley (массой 200-220 г)
(Charles River, Como, Italy). Животных помещают в клетки группами по 4-6 особей при
24 °С, влажности 60 %, освещении от 07.00 до 19.00 ч, без ограничений в воде и стандартном лабораторном корме. Эксперименты проводят между 09.00 и 13.00 ч.
Фармацевтические соединения.
[d(СН2)5Туr(Ме)2-Оrn8]вазотоцин и ω-конотоксин-GVIA приобретают в фирме Peninsula Eur. Ltd. (St. Helen, Merseyside, UK), метиловый сложный эфир NG-нитро-1-аргинина
5
BY 7847 C1 2006.02.28
аргинина и дизолципин (МК-801) - в фирме Sigma (S. Louis, VJ, USA), цис-флупентиксолHCl - в фирме RBI (Natick, MA, USA) и морфин-HCl - в SALARS (Como, Italy).
Микроинъекции в латеральные желудочки (i.c.v.) и в паравентрикулярное ядро гипоталамуса (PVN).
Направляющие канюли из нержавеющей стали (размер 22, 0,71 мм), предназначенные
для унилатерального введения в PVN, стереотаксическим способом имплантируют (David
Kopf Instruments, USA) при анестезии с помощью хлоралгидрата за два дня до начала экспериментов (координаты: 0,2 мм впереди брегмы, 0,4 мм сбоку относительно средней линии и 2,00 мм вентрально относительно твердой мозговой оболочки). Каждую крысу используют только один раз. Для i.c.v. и PVN инъекций используют канюли одного размера.
В случае i.c.v. инъекций все субстанции вводят в объеме 10 мкл физиологического
раствора в течение 1 мин через внутреннюю канюлю (размер 28), которая выступает на 1 мм
ниже конца направляющей канюли и соединена полиэтиленовой трубкой с Гамильтоновским шприцем объемом 10 мкл, который приводится в действие с помощью микрометрического винта. Контрольные животные получают 10 мкл физиологического раствора. После инъекции конец канюли оставляют в области инъекции в течение 30 с, что обеспечивает распространение введенного раствора.
В случае PVN инъекций все субстанции вводят в объеме 0,3 мкл физиологического
раствора в течение 2 мин через внутреннюю канюлю, которая выступает на 5,3 мм ниже
конца направляющей канюли и соединена полиэтиленовой трубкой с Гамильтоновским
шприцем объемом 10 мкл, который приводится в действие с помощью микроинфузионного насоса Stoelting. Контрольные животные получают 0,3 мкл физиологического раствора
в PVN. После микроинъекции конец канюли оставляют в области инъекции в течение 30 с,
что обеспечивает распространение введенного раствора.
Исследования поведения.
После получения кривых зависимости от дозы каждый пептид или физиологический
раствор вводят в виде микроинъекции в течение 2 мин в PVN крыс, которым имплантированы постоянные направляющие канюли. Физиологический раствор, ω-конотоксин, морфин, [d(СН2)5Tyr(Ме)2Оrn8]вазотоцин, L-NAME МК 801 или цис-флупентиксол инъецируют в течение 2 мин за 10 или 15 мин до физиологического раствора в PVN крыс, которым имплантированы постоянные направляющие канюли. L-NAME инъецируют i.c.v. в
течение 1 мин за 10 или 15 мин до физиологического раствора или тест-пептида.
Вскоре после введения животных помещают по одному в плексигласовые клетки
(30 × 30 × 30 см) и проводят наблюдение в течение 60 мин, в этот период времени наблюдатель, который не осведомлен о введениях в целях устранения субъективных оценок,
подсчитывает эпизоды эрекций полового члена.
Гистологические данные.
В конце экспериментов животных умерщвляют путем декапитации, головной мозг
немедленно удаляют и сохраняют в 2 % формальдегиде в течение 10-12 дней. Для локализации области инъекции поперечные срезы головного мозга толщиной 50 мкм, полученные с помощью замораживающего микротома, окрашивают нейтральным красным и исследуют в фазово-контрастном микроскопе. Область инъекции локализуют, следуя по ходу
внутренней канюли в серии срезов головного мозга. В статистическую оценку результатов
включают только тех животных, у которых обнаруживают правильно расположенный конец внутренней канюли при введении i.c.v. или в PVN.
Статистическая обработка.
Статистическую оценку результатов проводят путем одностороннего анализа вариаций (ANOVA) для повторяющихся измерений, с последующим многоранжевым тестом
Duncan для сравнения различий между множеством групп. t-критерий Стьюдента используют для сравнения различий между двумя группами. р < 0,025 считают значимым.
6
BY 7847 C1 2006.02.28
Пример 1
Эффект инъекции данных пептидов в PVN на спонтанные эрекции полового члена.
Показывают, что все четыре исследуемых пептида, введенных в PVN, способны повышать доза-зависимым образом число эпизодов спонтанной эрекции полового члена у
самцов крыс. Минимальная эффективная доза, которая повышает ответ у более чем 70 %
леченых животных, составляет 20-50 нг. Максимальный эффект, который индуцирует ответ у более чем 90 % животных, обнаруживают при дозе 2-5 мкг. После введения активной
дозы ответ начинается через 5-8 мин после лечения и продолжается в течение 50-60 мин. Каждый эпизод эрекции полового члена продолжается 0,5-2 мин и связан с чисткой гениталий или она следует после эпизода. Вышеуказанные дозы также повышают число эпизодов спонтанной зевоты, хотя данный эффект не отмечают как связанный с эрекцией полового члена и не обнаруживают ясной зависимости от дозы.
Пример 2
Эффект [d(СН2)5Туr(Ме)2Оrn8]-вазотоцина на индуцированную данными пептидами,
эрекцию полового члена.
[d(СН2)5Туr(Ме)2Оrn8]-вазотоцин, антагонист рецептора окситоцина (в дозе 0,1, 0,5 и 1 мкг),
введенный i.c.v. за 10 мин до данных пептидов, снижает доза-зависимым образом увеличение
числа эпизодов эрекции полового члена, индуцированных введением 2 мкг данных пептидов в PNV. Напротив, антагонист рецептора окситоцина (в дозе 0,1, 0,5 и 1 мкг) не эффективен при введении в PVN за 10 мин до данных пептидов.
Пример 3
Эффект L-NAME на индуцированную данными пептидами эрекцию полового члена.
L-NAME, ингибитор NO-синтазы (в дозе 10-20 мкг), инъецированный в PVN за 10 мин
до данных пептидов, снижает доза-зависимым образом эрекции полового члена, индуцированные введением 2 мкг тест-пептидов в PNV. Аналогичное предупреждение эффекта
наблюдают при i.c.v. введении L-NAME в дозах 75 и 150 мкг за 10 мин до инъекции 2 мкг
тест-пептидов в PVN.
Пример 4
Эффект ω-конотоксина-GVIA на индуцированную тест-пептидом эрекцию полового члена.
Блокатор канала Са2+ N-типа ω-конотоксин-GVIA (в дозе 2 и 5 мкг), инъецированный в
PVN за 10 мин до инъекции 2 мкг тест-пептидов в PVN, снижает эрекцию полового члена.
Пример 5
Эффект морфина на индуцированную тест-пептидами эрекцию полового члена.
Опиат морфин (в дозе 1,5 и 10 мкг), инъецированный в PVN за 15 мин до тестпептидов, снижает доза-зависимым образом эрекции полового члена, индуцированные
введением тест-пептидов в дозе 2 мкг в PNV.
Пример 6
Эффект МК-801 или цис-флупентиксола на индуцированную тест-пептидами эрекцию
полового члена.
Антагонист рецептора NМDA-возбуждающих аминокислот МК-801 (в дозе 1 мкг) или
антагонист допаминового рецептора цис-флупентиксол (в дозе 10 мкг), введенный в PVN
за 15 мин до тест-пептидов, не модифицирует эрекцию полового члена.
Пример 7
Системное введение.
Эрекцию полового члена наблюдают у всех животных, которым данные пептиды инъецируют (в дозе 50 мкг/50 мкл) подкожно или в яремную вену.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
7
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
110 Кб
Теги
патент, by7847
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа