close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY7848

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 7848
(13) C1
(19)
(46) 2006.02.28
(12)
7
(51) C 07D 405/12
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
АНГИДРАТЫ ПАРОКСЕТИН ГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБЫ
ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
BY 7848 C1 2006.02.28
(21) Номер заявки: 960538
(22) 1996.02.05
(31) 9509807.5 (32) 1995.05.15 (33) GB
(43) 1997.09.30
(71) Заявитель: СмитКлайн Бичем п.л.к.
(GB)
(72) Авторы: Виктор Витольд Яцевич; Нил
Уард (GB)
(73) Патентообладатель: СмитКлайн Бичем
п.л.к. (GB)
(56) EP 0223403 A2, 1987.
P.CHRISTOPHER BUXTON et al. International Journal of Pharmaceutics, 1988.
- V. 42. - Р. 135-143.
US 5158961 A, 1992.
US 5258517 A, 1993.
WO 92/09281 A2.
(57)
1. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от органического растворителя, в частности от пропан-2-ола, в форме А, с содержанием растворителя менее
2 мас. %, имеющий температуру плавления около 123-125 °С, интенсивные полосы на ИК
спектре при около 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924,
947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513,
1562, 1604, 3402 и 3631 см-1, DSC экзотерму, полученную при скорости нагревания 10 °С в
минуту, с максимумом около 126 °С при использовании открытой кюветы и около 121 °С
при использовании закрытой кюветы, рентгенограмму с характеристическими пиками при
6,6, 8,0, 11,2 и 13,1 градусах 2 тета и ЯМР спектр твердого состояния с характеристическими пиками при 154,3, 149,3, 141,6 и 138,5 м.д.
2. Ангидрат пароксетин гидрохлорида по п. 1, отличающийся тем, что имеет форму
игольчатых кристаллов.
3. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от растворителя, в частности от пропан-2-ола, в форме В, имеющий температуру плавления около 138 °С, интенсивные полосы на ИК спектре при около 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884,
925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510,
1574, 1604 и 1631 см-1, DSC экзотерму, полученную при скорости нагревания 10 °С в минуту, с максимумом около 137 °С при использовании как открытой, так и закрытой кюветы, рентгенограмму с характеристическими пиками при 5,7, 11,3, 12,4 и 14,3 градусах 2 тета и
спектр ЯМР твердого состояния с характеристическими пиками при 154,6, 148,3, 150,1,
141,7, 142,7 и 139,0 м.д.
4. Ангидрат пароксетин гидрохлорида по п. 3, отличающийся тем, что имеет форму
игольчатых кристаллов.
5. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от органического растворителя, в частности, от пропан-2-ола, в форме С, с содержанием растворителя менее
2 мас. %, имеющий температуру плавления около 164 °С, интенсивные полосы на ИК
спектре при около 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007,
BY 7848 C1 2006.02.28
1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1216, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598 и 1652 см-1,
DSC экзотерму, полученную при скорости нагревания 10 °С в минуту, c максимумом около 161 °С при использовании как открытой, так и закрытой кюветы, характеристические
пики на рентгенограмме при 10,1, 12,1, 13,1 и 14,3 градусах 2 тета и спектр ЯМР твердого
состояния с характеристическими пиками при 154,0, 148,5, 143,4 и 140,4 м.д.
6. Ангидрат пароксетин гидрохлорида по п. 5, отличающийся тем, что имеет форму
игольчатых кристаллов или призм.
7. Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от органического растворителя, в частности от пропан-2-ола, в форме D, содержащий менее 2 мас. % растворителя, в виде полукристаллического твердого вещества с температурой плавления около
125 °С, полученный из сольвата толуола с использованием вакуумной сушки с десикантом, при этом исходный сольват толуола имеет интенсивные полосы на ИК спектре при
около 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113,
1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612,
572, 537 и 465 см-1 и характеристические пики на рентгенограмме при 7,2, 9,3, 12,7 и 14,3
градусах 2 тета.
8. Способ получения ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от
пропан-2-ола, включающий кристаллизацию пароксетин гидрохлорида в органическом
растворителе или смеси органических растворителей, которые образуют сольват с пароксетин гидрохлоридом и не удаляются обычными методами сушки, и замещение сольватирующего растворителя или растворителей с использованием замещающего агента с последующим его удалением вакуумной сушкой.
9. Способ получения ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от
органического растворителя, включающий вытеснение сольватирующего растворителя
или растворителей из сольвата пароксетин гидрохлорида с использованием вытесняющего
агента и последующим его удалением вакуумной сушкой.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам их получения.
В заявке ЕР-В-223403 (Beecham Group plc) описан гемигидрат пароксетин гидрохлорида и его применение для лечения некоторых заболеваний. Пример 8 этого документа
описывает получение ангидрата пароксетин гидрохлорида в виде пластинок, имеющих
точку плавления 118 °С и инфракрасные полосы в 890, 1200, 1490, 3400 и 3640 см-1, путем
кристаллизации из водосодержащего растворителя. В дальнейшем этот материал упоминается как форма Z. Последующее повторение способа получения, описанного в примере
8, не привело к получению какого-либо вида ангидрата пароксетин гидрохлорида. Кроме
того, нигде в документах не имеется никакого четкого теоретического обоснования какого-либо альтернативного метода или модификации способа получения ангидрата.
Под термином "ангидрат пароксетин гидрохлорида" следует понимать пароксетин
гидрохлорид, подвергнутый ангидратации, т.е. обезвоживанию.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида также описан в International Journal of
Pharmaceutics 42, (1988) 135-143, издаваемом Elsevier. Ангидрат, как указано там, получают путем кристаллизации пароксетин гидрохлорида из безводного пропан-2-ола. Последующее повторение этого способа позволяет получать пропан-2-ол сольват пароксетин
гидрохлорида. Иначе говоря, продукт содержит связанный пропан-2-ол. Этот связанный
пропан-2-ол не может быть удален стандартными методами сушки, такими, например, как
сушка в вакуумной печи.
В литературе не описан ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный
от связанного пропан-2-ола, также не описан способ, в результате которого можно получить такой продукт. Теперь найден способ приготовления ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного пропан-2-ола. Кроме того, неожиданно
2
BY 7848 C1 2006.02.28
были обнаружены четыре новых формы ангидрата пароксетин гидрохлорида, а также способы их получения. В дальнейшем эти формы упоминают как А, В, С и D соответственно.
Характеристические данные форм А, В, С и D не соответствуют характеристическим данным, приведенным в примере 8 из ЕР-А-223403.
Соответственно настоящее изобретение предлагает ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2-ола.
Настоящее изобретение также предлагает ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного органического растворителя.
Настоящее изобретение также предлагает ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от пропан-2-ола при условии, что он является отличным от формы Z.
Выражение "по существу свободный от связанного органического растворителя" означает, что растворителя содержится меньше, чем количество пропан-2-ола, который остается сольватированным, то есть связанным, в пределах кристаллической решетки продукта при стандартных условиях сушки в обычной вакуумной печи.
Настоящее изобретение также предлагает, помимо раствора пропан-2-ола, растворы
пароксетин гидрохлорида в качестве предшествующего для получения пароксетин ангидрата гидрохлорида, по существу свободного от связанного органического растворителя.
Примеры таких сольватов включают сольваты спиртов (кроме пропан-2-ола), например
пропан-1-ола и этанола; сольваты органических кислот, например уксусной кислоты;
сольваты органических оснований, например пиридина; сольваты нитрилов, например
ацетонитрила; сольваты кетонов, например ацетона; сольваты эфиров, например тетрагидрофурана, и сольваты хлорированного углеводорода, например хлороформа, и сольваты углеводорода, например толуола.
Предпочтительно ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2-ола, получают в чистом виде. Соответственно ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2-ола получают при чистоте ангидрата пароксетин гидрохлорида выше 50 %, предпочтительно выше 60 %, предпочтительно выше 70 %, более предпочтительно выше 80 % и даже наиболее предпочтительно
выше 90 %. Наиболее предпочтительно ангидрат пароксетин гидрохлорида получают в
наиболее чистой форме, то есть ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2-ола, имеющий чистоту более 95 %. Следует понимать, что
настоящее изобретение, включающее ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу
свободный от связанного пропан-2-ола, может содержать несвязанную воду, то есть другую воду, помимо воды кристаллизации.
Обычно количество связанного органического растворителя по весу на вес основания
составляет менее 2,0 %, предпочтительно менее 1,8 %, более предпочтительно менее
1,5 %, даже более предпочтительно менее 1,0 %, еще более предпочтительно менее 0,5 %
и наиболее предпочтительно меньше чем 0,1 %.
Все указанные здесь проценты приведены по весу на вес основания, если не указано иначе.
Предпочтительные формы ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного пропан-2-ола или по существу свободного от связанного органического растворителя, включают:
i) ангидрат пароксетин гидрохлорида в форме А (как указано ниже);
ii) ангидрат пароксетин гидрохлорида в форме В (как указано ниже);
iii) ангидрат пароксетин гидрохлорида в форме С (как указано ниже);
iv) ангидрат пароксетин гидрохлорида в форме D (как указано ниже);
Формы ангидрата пароксетин гидрохлорида, а также материал, получаемый в результате выполнения процедур, упомянутых в ЕР-В-0223403 и International Journal of
Pharmaceutics 42, (1988), 135-143, можно дифференцировать друг от друга по кристаллической форме, методикам анализа растворителя или таким характеристикам, как инфракрасные области спектра, точка плавления, рентгеновская дифракция, ядерный магнитный
3
BY 7848 C1 2006.02.28
резонанс (ЯМР), дифференциальная сканирующая калометрия, микроскопия, а также любыми другими аналитическими методами, которые дифференцируют одну форму от другой.
Например, форму А, по существу свободную от растворителя, в частности от пропан2-ола, можно отличать от других форм по следующим аналитическим характеристикам.
Форма А имеет точку плавления около 123-125 °С, если ее получают в чистых условиях,
аналогично материалу, описанному в примере 1, что можно определить стандартными методиками, например с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения и спектроскопии характерных диапазонов ИК спектра (фиг. 1) приблизительно при 513, 538,
571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947,966, 982, 1006, 1034,
1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493,1513, 1562, 1604, 3402, 3631 см-1.
Экзотерма дифференциальной сканирующей калориметрии, измеряемая при 10 °С в
минуту, показывает максимум около 126 °С при использовании открытой кюветы и максимум около 121 °С при использовании закрытой кюветы. Форма А также имеет дифрактограмму рентгеновских лучей, в основном подобную дифрактограмме, показанной на
фиг. 4, где например имеются характеристические пики в 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 градусах 2 тета, а также ЯМР спектр твердого состояния, в основном подобный спектру, приведенному
на фиг. 7, например с характеристическими пиками в 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 млн-1.
Форму В, по существу свободную от растворителя, в частности от пропан-2-ола, можно дифференцировать от других форм следующими аналитическими характеристиками, а
именно: она имеет точку плавления около 138 °С, если ее получают в чистых условиях,
аналогично материалу, описанному в примере 7, что можно определить стандартными методиками, например с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения и спектроскопии характерных диапазонов ИК спектра (фиг. 2) при приблизительно 538, 574,
614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142,
1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 см-1.
Экзотерма дифференциальной сканирующей калориметрии, измеряемая при 10 °С в
минуту, показывает максимум около 137 °С в открытых и закрытых кюветах. Форма В также имеет дифрактограмму рентгеновских лучей, в основном подобную показанной на
фиг. 5, где, например, имеются характеристические пики в 5,7, 11,3, 12,4, 14,3 градусах 2 тета, а также спектр ЯМР твердого состояния, в основном подобный приведенному на фиг. 8,
например с характеристическими пиками в 154,6, 148,3, 150,1, 141,7, 142,7, 139,0 млн-1.
Форму С можно дифференцировать от других форм следующими аналитическими характеристиками, а именно: она имеет точку плавления около 164 °С, если ее получают в
чистых условиях, аналогично материалу, описанному в примере 7, что можно определить
стандартными методиками, например с помощью жидкостной хроматографии высокого
разрешения и спектроскопии характерных диапазонов ИК спектра (фиг. 3) приблизительно при 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092,
1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 см-1.
Экзотерма дифференциальной сканирующей калориметрии, измеряемая при 10 °С в
минуту, показывает максимум около 161 °С как в открытых, так и в закрытых кюветах.
Форма С также имеет дифрактограмму рентгеновский лучей, в основном подобную
показанной на фиг. 6, где, например, имеются характеристические пики в 10,1, 12,1, 13,1,
14,3 градусах 2 тета и ЯМР спектр твердого состояния, в основном подобный спектру на
фиг. 7, например с характеристическими пиками в 154,0, 148,5, 143,4, 140,4 млн-1.
Форму D можно различить от других форм следующими аналитическими характеристиками, согласно которым она существует как полукристаллическое твердое вещество с
точкой плавления около 125 °С, если ее получают в чистых условиях, подобно материалу,
описанному в примере 14, что можно определить стандартными методиками, например
жидкостной хроматографией высокого разрешения.
4
BY 7848 C1 2006.02.28
Форма D также может характеризоваться тем, что она имеет по существу аналогичные
физические характеристики, если ее получают из предшествующего сольвата толуола, используя в основном описанные здесь способы, причем указанный предшествующий толуол сольват имеет спектроскопию характерных диапазонов ИК спектра при 1631, 1603,
1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037,
1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742,720, 698, 672, 612, 572, 537 и 465 см-1 и
характеристические пики дифракции рентгеновских лучей при 7,2, 9,3, 12,7 и 14,3 градусах 2 тета.
Вопрос, какую именно форму имеет определенный образец ангидрата пароксетин гидрохлорида, в отношении приведенных выше данных, которые указаны в примерах, специалист в данной области техники может легко определить, используя стандартные методики, а также любые другие стандартные средства.
Формы А и В предпочтительно существуют в виде игольчатых кристаллов, а форма С
имеет вид игольчатых кристаллов или призм.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения ангидрата пароксетин
гидрохлорида, в основном свободного от пропан-2-ола, который включает кристаллизацию пароксетин гидрохлорида либо в:
i) органическом растворителе или смеси органических растворителей, которые образуют сольват с пароксетин гидрохлоридом и которые не удаляются стандартными методами сушки, или
ii) органическом растворителе или смеси органических растворителей, которые образуют или не образуют сольваты с пароксетин гидрохлоридом и которые удаляются сушкой в стандартной вакуумной печи.
После чего в случае i) осуществляют замещение сольватированного растворителя или
растворителей, с использованием замещающего агента, а в случае ii) - удаление растворителя.
Предпочтительным по данному изобретению является способ получения ангидрата
пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от пропан-2-ола, который включает
кристаллизацию пароксетин гидрохлорида в органическом растворителе или смеси органических растворителей, которые образуют сольват с пароксетин гидрохлоридом и которые не удаляются стандартными методами сушки, и замещение сольватированного растворителя или растворителей с использованием замещающего агента с последующим его
удалением вакуумной сушкой.
Еще одним предпочтительным по данному изобретению является способ получения
ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от органического растворителя, который включает вытеснение сольватированного растворителя или растворителей
из сольвата пароксетин гидрохлорида с использованием вытесняющего агента и с последующим его удалением вакуумной сушкой.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения кристаллизацию
ангидрата пароксетин гидрохлорида производят путем контактирования раствора свободного основания пароксетина в органическом растворителе или растворителях с сухим газообразным хлористым водородом.
Кроме того, до кристаллизации пароксетин гидрохлорида воду можно удалить азеотропной перегонкой. Поэтому выбирают растворители, которые образуют азеотроп с водой, например пиридин и пропан-2-ол. Для азеотропного удаления воды предпочтительно
также использовать смеси растворителей.
Таким образом, согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения, ангидрат пароксетин гидрохлорида кристаллизуют путем растворения гемигидрата пароксетин гидрохлорида в соответствующем растворителе, по существу свободном
от воды, образующем с водой азеотроп. Соответственно растворитель удаляют дистилляцией и добавляют свежий растворитель, по существу свободный от воды, до тех пор, пока
вся вода не удалена.
5
BY 7848 C1 2006.02.28
Гемигидрат пароксетин гидрохлорида или его свободное основание можно получить
по методам, в целом описанным в заявке ЕР-В-0 223403.
Органические растворители должны быть обезвожены до такой степени, чтобы во
время кристаллизации осуществить преобразование в гемигидрат гидрохлорида. Органические растворители, по существу свободные от воды, могут быть получены обычным
способом. Например, их можно высушить, используя обычные методы, такие как сушку
над молекулярным ситом, либо их приобретают.
Факторы, определяющие то, какая форма продукта будет получена, включают выбор
специфического органического растворителя или растворителей.
Способ удаления растворителя также зависит от специфической формы получаемого
продукта.
Для способа по варианту i) органический растворитель или растворители, которые образуют раствор с кристаллизованным пароксетин гидрохлоридом и которые не удаляются
стандартными методами сушки, подбирают путем обычного экспериментирования. Примеры таких органических растворителей включают, но никоим образом не ограничены,
алканолы, в частности такие алканолы, как пропан-2-ол, этанол и пропан-1-ол; органические кислоты, например уксусную кислоту; органические основания, например пиридин;
нитрилы, например ацетонитрил; кетоны, например ацетон; эфиры, например тетрагидрофуран, и хлорированный углеводород, например хлороформ.
Сольват пароксетин гидрохлорида, полученный способом по варианту i) соответственно отделяют и высушивают стандартными способами, например сушкой в вакууме,
для того, чтобы удалить некоторые или все свободные или несвязанные растворители.
Следует отметить, что предпочтительно контролировать степень сушки таким образом,
чтобы удалять только свободный растворитель. Затем связанный растворитель замещают
замещающим агентом, например водой или суперкритическим диоксидом углерода. Возможно применение других замещающих агентов, которые выбирают путем обычного экспериментирования.
В качестве замещающего агента предпочтительно использовать газообразную или
жидкую воду. Важно, чтобы сольват пароксетин гидрохлорида контактировал с достаточным количеством воды и в течение времени, достаточного для замещения растворителя,
но недостаточного для того, чтобы вызвать преобразование в гемигидрат гидрохлорида.
Количество воды, форма воды, например жидкая или газообразная, и время, в течение
которого сольват пароксетин гидрохлорида контактирует с водой, являются различными
для каждого сольвата. В значительной степени это зависит от растворимости рассматриваемого сольвата.
Специфические соотношения раствора пароксетин гидрохлорида и воды определены в
примерах, описанных далее (примеры 1, 4 - 6, 9 - 11, 13 и 15). Необходимо учитывать, что
раствор пиридина является более растворимым в воде, чем, например, раствор пропан-2ола. Таким образом, использование общего ионного эффекта при применении разбавленной соляной кислоты может способствовать предотвращению растворения сольвата и последующему преобразованию в гемигидрат гидрохлорида.
После контактирования с водой для того, чтобы заместить связанный растворитель,
продукт соответственно высушивают, например в вакууме при повышенной температуре.
Сушку можно также проводить над десикантом, например пентоксидом фосфора.
При использовании суперкритического диоксида углерода желательно контролировать скорость потока, температуру и давление диоксида углерода, чтобы достичь оптимального удаления растворителя из раствора пароксетин гидрохлорида. Как правило,
можно использовать диоксид углерода при высоком давлении, например приблизительно
2,500 фунт на квадратный дюйм. Также предпочтительно использование повышенной
температуры, например от 50 до 80 °С. Более предпочтительно от 55 до 75 °С.
6
BY 7848 C1 2006.02.28
Способ по варианту i) предпочтительно используют для получения формы А. Кристаллизацию предшествующего сольвата ангидрата пароксетин гидрохлорида формы А
предпочтительно облегчают путем добавления затравок предшествующего сольвата ангидрата пароксетин гидрохлорида формы А.
И наоборот, затравки ангидрата пароксетин гидрохлорида формы А можно использовать, чтобы облегчить кристаллизацию предшествующих сольватов ангидрата пароксетин
гидрохлорида формы А.
Для способа по варианту ii) органический растворитель или смесь органических растворителей, который образует или не образует сольват с пароксетин гидрохлоридом, но
который удаляется стандартной сушкой в вакуумной печи, подбирают путем обычного
экспериментирования.
Примером растворителя, который образует связанный раствор с пароксетин гидрохлоридом, но который удаляется обычной сушкой в вакуумной печи, является толуол.
Предпочтительно толуол используют для получения формы D.
Кристаллизацию ангидрата пароксетин гидрохлорида формы D можно облегчать добавлением затравок предшествующих сольватов ангидрата пароксетин гидрохлорида формы D.
Затравки ангидрата пароксетин гидрохлорида формы D можно использовать для облегчения кристаллизации предшествующих сольватов ангидрата пароксетин гидрохлорида формы D.
Примерами растворителей, которые не образуют связанный раствор с пароксетин гидрохлоридом, но которые удаляются стандартной сушкой в вакуумной печи, являются
этилацетат и бутан-1-ол.
Для получения формы В предпочтительно используют бутан-1-ол, а для получения
формы С предпочтительно используют бутан-1-ол или этилацетат.
Если требуется форма В, ее получают согласно или аналогично процедурам, описанным в примере 7.
Для облегчения кристаллизации формы В предпочтительно используют затравки
формы В.
Если требуется форма С, ее получают согласно или аналогично процедурам, описанным в примерах 8 и 12.
Для облегчения кристаллизации формы С желательно использовать затравки формы С.
Кристаллы затравок форм А, В, С и D можно приготовить согласно процедурам, описанным здесь, или получить по заказу у фирмы Corporate Intellectual Property, SmithKline
Beecham plc, New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, United
Kingdom. Форма А имеет маркировку BRL 29060F; форма В - BRL 29060G; форма С BRL 29060H; форма D - BRL 29060H. Образцы затравок форм А, В, С и D можно получить у NCIMB, 23 St. Machor Drive, Aberdeen, AB2 1RY, Scotland, United Kingdom.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от пропан-2-ола, и формы А, В, С и D могут быть использованы для лечения и предотвращения следующих заболеваний:
алкоголизма,
беспокойства,
депрессии,
компульсивных навязчивых состояний,
панических состояний,
хронических болей,
ожирения,
старческого слабоумия,
мигрени,
булимии,
анорексии,
7
BY 7848 C1 2006.02.28
социальной фобии,
предменструального синдрома,
юношеской депрессии,
трихотилломании,
дистимии,
токсикомании.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение:
Пример 1.
Кристаллический ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2-ола (форма А).
i) Пропан-2-ол сольват пароксетин гидрохлорида
Гемигидрат пароксетин гидрохлорида [150 г] перемешивают с пропан-2-олом [1000 мл] и
толуолом [300 мл] в колбе с круглым основанием и нагревают до кипения. Растворитель
удаляют перегонкой, полный объем поддерживают путем добавления свежего пропан-2ола до достижения точки кипения приблизительно 82 °С, указывающей, что вся вода удалена.
Смеси дают охладиться приблизительно до 50 °С, после чего она самопроизвольно
кристаллизуется. Содержание колбы быстро помещают на вязкую пасту, которую разбавляют пропан-2-олом [приблизительно 500 мл], и энергично перемешивают. Полученной в
результате суспензии дают охладиться приблизительно до 30 °С и фильтруют под вакуумом, не допуская поглощения атмосферной влаги. Пропитанный растворителем осадок
высушивают в высоком вакууме над пентоксидом фосфора.
Выход сольватированного пароксетин гидрохлорида составляет 151 г, содержание
пропан-2-ол - 13,0 % (определяемое ЯМР).
Инфракрасный спектр (решетка Нуйола) показал характерную полосу в 667 см-1.
ii) Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма А).
Пропан-2-ол сольват пароксетин гидрохлорида [110 г, содержание пропан-2-ола 13,0 %] перемешивают в мензурке с водой [275 мл] в течение 20 мин. Смесь фильтруют
под вакуумом, затем влажное твердое вещество высушивают в вакууме над пентоксидом
фосфора до постоянного веса.
Выход ангидрата пароксетин гидрохлорида формы А составляет 91,0 г.
Содержание воды - 0,13 % (KF), пропан-2-ола - 0,05 % (определяемое ЯМР).
Точка плавления: 123-125 °С.
Экзотерма дифференциальной сканирующей калориметрии, измеряемая при 10 °С в
минуту, показывает максимум около 126 °С при использовании открытого чана и максимум около 121 °С при использовании закрытого чана.
Инфракрасный спектр (решетка Нуйола) имеет среди прочих характеристические полосы в 665, 3631 и 3402 см-1 (фиг. 1а, б).
Элементный анализ:
для ангидрата пароксетин гидрохлорида берут: С 62,38 Н 5,79 N 3,83
найдено %: С 62,10 Н 5,89 N 3,67 %.
Образец также исследуют дифракцией порошка в рентгеновских лучах (фиг. 4) и ЯМР
С13 твердого состояния (фиг. 7).
Пример 2.
Пропан-2-ол сольват пароксетин гидрохлорида.
Свободное основание пароксетина (42,09 г) растворяют в пропан-2-оле (марки Fisons
SLR, 210 мл). Газообразный хлороводород кипятят в охлажденной колбе, содержащей
пропан-2-ол (157 г), до поглощения 20,8 г хлороводорода. Затем 39 г этого раствора (содержащего приблизительно 4,6 г хлороводорода) быстро добавляют к раствору пароксетина, и смесь энергично размешивают. Приблизительно через 1 мин после этого начинается кристаллизация, и смесь быстро помещают на вязкую пасту, которую выдерживают в
8
BY 7848 C1 2006.02.28
течение одного часа. Продукт собирают фильтрацией, промывают пропан-2-олом (50 мл)
и высушивают до постоянного веса под вакуумом при температуре окружающей среды в
десикаторе, содержащем окись фосфора. Образец исследуют спектрометрией ЯМР и определяют содержание пропан-2-ола приблизительно 6 % по весу. Часть образца помещают
в вакуумную печь при 50 °С и далее высушивают до постоянного веса, что занимает последующие 4 дня. Спектрометрия ЯМР показывает в образце содержание пропан-2-ола
приблизительно 2 % по весу.
Пример 3.
Пропанол-2-ол сольват пароксетин гидрохлорида
Свободное основание пароксетина (52,37 г) растворяют в сухом пропан-2-оле (250 мл)
и при энергичном перемешивании быстро добавляют раствор газообразного хлороводорода в сухом пропан-2-оле (50 г раствора, содержащего приблизительно 5,8 г хлороводорода). Спустя приблизительно 30 с начинается кристаллизация, затем смесь размешивают в
течение последующих 30 мин при температуре окружающей среды до полной кристаллизации. Продукт выделяют вакуумной фильтрацией, промывают 25 мл сухого пропан-2-ола
и высушивают в десикаторе, содержащем окись фосфора, при температуре окружающей
среды под вакуумом.
Спустя 3 дня образец исследуют ЯМР и определяют содержание пропан-2-ола в
10,5 %. Остальную часть материала высушивают в десикаторе в течение последующих 3 дней
до постоянного веса под вакуумом со свежей окисью фосфора. Анализ ЯМР показывает
содержание в продукте пропан-2-ола 5,7 % по весу.
Пример 4.
Кристаллический ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пиридина (форма А).
i) Приготовление пиридин сольвата пароксетин гидрохлорида.
Пароксетин гидрохлорид, содержащий приблизительно 2 % пропан-2-ола [20,0 г] растворяют в горячем пиридине [200 мл] и часть растворителя удаляют перегонкой. Колбу
герметизируют и дают охладиться, после чего бледно-красный раствор самопроизвольно
кристаллизуется. Густую суспензию тщательно размешивают, отфильтровают, не допуская чрезмерной атмосферной влажности, и промывают твердое вещество на фильтре с пиридином [25 мл]. Продукт высушивают под высоким вакуумом над пентоксидом фосфора.
Выход 22,0 г.
Микроскопическое исследование показывает, что продукт имеет форму иглообразных
кристаллов, а анализ ЯМР показывает наличие пиридина 15,2 % по весу (теоретически для
сольвата 1:1 - 17,77 %). Инфракрасный спектр (решетка Нуйола) сольвата пиридина отличается как от гемигидрата, так и ангидрата формы А и, в частности, не показывает никаких характерных полос в области 3000 см-1. Пиридин сольват также дает характерный образец дифракции порошка в рентгеновских лучах.
ii) Подготовка ангидрата пароксетин гидрохлорида (форма А).
Пиридин сольват пароксетин гидрохлорида [5,00 г] добавляют к 5-молярной соляной
кислоте [25 мл] в мензурке и перемешивают в течение 5 мин. Смесь фильтруют, тщательно дренируют и промывают водой [15 мл]. Кристаллы высушивают под высоким вакуумом над пентоксидом фосфора.
Выход 4,00 г.
Инфракрасный спектр (решетка Нуйола) соответствует ангидрату пароксетин гидрохлорида формы А, а наличие пиридина исследованием ЯМР не обнаружено.
Пример 5.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанной уксусной
кислоты (форма А).
i) Подготовка сольвата уксусной кислоты пароксетин гидрохлорида.
9
BY 7848 C1 2006.02.28
Пароксетин гидрохлорид, содержащий около 2 % пропан-2-ола [30,0 г], растворяют в
горячей ледяной уксусной кислоте [120 мл] и часть растворителя удаляют перегонкой.
Колбу герметизируют и охлаждают в течение ночи. В прозрачный бледно-желтый раствор
вводят затравку ангидрата пароксетин гидрохлорида формы А, обрабатывают ультразвуком и перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. Смесь выдерживают в течение 24 ч, фильтруют и высушивают продукт под высоким вакуумом в
десикаторе, содержащем гидроокись калия.
Выход 17,29 г.
Анализ ЯМР показывает наличие по весу 13,5 % уксусной кислоты (теоретически 14,10 % для сольвата 1:1). Инфракрасный спектр (решетка Нуйола) сольвата уксусной кислоты отличается как от гемигидрата пароксетин гидрохлорида, так и от ангидрата формы
А и, в частности, имеет сильную полосу в 1705 см-1, указывающую на наличие связанной
уксусной кислоты, и не имеет никаких характерных полос в области 3000 см-1. Сольват
уксусный кислоты также дает характерный образец дифракции порошка в рентгеновских
лучах.
ii) Подготовка ангидрата пароксетин гидрохлорида (форма А).
Сольват уксусной кислоты пароксетин гидрохлорида [1,00 г] обрабатывают 5-молярной
соляной кислотой [5 мл] и перемешивают в течение 5 мин. Смесь фильтруют, тщательно
дренируют и высушивают кристаллы под высоким вакуумом в десикаторе, содержащем
пентоксид фосфора.
Выход 0,80 г.
Инфракрасный спектр (решетка Нуйола) подтверждает, что продукт является ангидратом пароксетин гидрохлорида формы А. Анализ ЯМР показывает наличие приблизительно 0,4 % уксусной кислоты. Исследование под микроскопом показывает, что материал
имеет вид фрагментированных игл.
Пример 6.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного ацетонитрила (форма А).
i) Подготовка ацетонитрил сольвата пароксетин гидрохлорида.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида формы А, приготовленный по способу из примера
1 (10,8 г), растворяют в теплом безводном ацетонитриле (40 мл) в конической колбе, запечатывают и охлаждают в рефрижераторе в течение 1 ч, в течение которого некоторые кристаллы отделяются. Смесь обрабатывают ультразвуком, возвращают в рефрижератор и оставляют на ночь. Содержимое помещают на вязкую пасту. На следующее утро пасту разбивают, используя сильную вибрацию и разрушение ультразвуком, и фильтруют смесь.
Продукт сушат под высоким вакуумом в десикаторе, содержащем пентоксид фосфора.
Выход 9,30 г, содержание ацетонитрила - 2,5 % (по ЯМР).
i) Приготовление ангидрата пароксетин гидрохлорида (форма А).
Ацетонитрил сольват пароксетин гидрохлорида (4,23 г) размешивают в воде (20,6 г) в
течение 10 мин. Твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией, промывают на фильтре
водой (10 мл) и высушивают в вакуумной печи, содержащей пентоксид фосфора при 50 °С.
Выход 3,75 г.
Инфракрасный спектр показывает, что продукт представляет собой ангидрат пароксетина гидрохлорида формы А.
Содержание ацетонитрила приблизительно 0,5 % (ЯМР).
Пример 7.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма В).
Свободное основание пароксетина [10,0 г] растворяют в бутан-1-оле [25 мл] при комнатной температуре и добавляют раствор газообразного хлороводорода [1,25 г] в бутан-1оле [15 мл]. Прозрачный бледный красно-коричневый раствор запечатывают и помещают
в рефрижератор на ночь. На дне колбы образуется небольшое количество кристаллическо10
BY 7848 C1 2006.02.28
го материала, и для того, чтобы вызвать кристаллизацию большой части материала, используют обработку ультразвуком. Смесь снова помещают в рефрижератор на ночь, затем
дают ей нагреться до комнатной температуры и фильтруют. Продукт высушивают под
высоким вакуумом в десикаторе, содержащем пентоксид фосфора.
Микроскопическое исследование под поляризующим микроскопом показывает, что
образец имеет форму кристаллов в виде перьев.
Точка плавления: 137-138 °С.
Спектр ЯМР (CDCl3) соответствует стандартному образцу пароксетин гидрохлорида.
Элементный анализ соответствует безводному пароксетин гидрохлориду:
Вычислено для C19H21NClFO3
С 62,38
Н 5,79
N 3,83
Сl 9,69 %
Найдено
С 62,08
Н 5,75
N 3,81
Сl 9,62 %
Дифрактограмма порошка в рентгеновских лучах подтверждает, что образец является
кристаллическим (фиг. 5). Дифрактограмма отличается как от гемигидрата, так и от ангидрата формы А.
Инфракрасный спектр (решетка Нуйола) также отличается как от гемигидрата, так и
от ангидрата формы А (фиг. 2а, б).
Экзотерма дифференциальной сканирующей калориметрии, измеренная при 10 °С в
минуту, показала максимум при около 137 °С как в и открытых, так и в закрытых чанах.
Образец также исследуют твердотельным анализом ЯМР С13 (фиг. 8).
Пример 8.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма С).
Гемигидрат пароксетин гидрохлорида [300 г] и толуол [1200 мл] нагревают с обратным холодильником и удаляют воду с помощью прибора Дина и Штарка. Когда вся вода
собрана, большую часть толуола удаляют перегонкой и заменяют безводным бутан-1олом. Перегонку продолжают до достижения температуры около 117 °С, что обозначает
полное удаление толуола. Смесь разбавляют до приблизительно 1200 мл бутан-1-олом и
дают охладиться. При температуре около 42 °С вводят затравку ангидрата пароксетин
гидрохлорида формы В (в виде игольчатых кристаллов). Хотя после этого начинается кристаллизация, отмечено, что продукт имеет форму хорошо сформированных призм, что указывает на то, что продукт кристаллизуется в форме, отличной от добавленных затравок.
Смесь выдерживают в течение ночи, затем фильтруют. Кристаллы промывают на
фильтре с бутан-1-олом, затем высушивают в вакууме при 50 °С над пентоксидом фосфора.
Выход 250 г.
Точка плавления: 162-164 °С.
Анализ ЯМР (CDCl3) подтверждает, что продукт является пароксетин гидрохлоридом
и показывает наличие следа бутан-1-ола (приблизительно 0,1 % по весу). Инфракрасный
спектр (решетка Нуйола) отличается как от Формы А, так и от формы В (фиг. 3а, б).
Содержание воды 0,06 % (KF).
Элементный анализ соответствует безводному пароксетин гидрохлориду:
Вычислено для C19H21NClFO
С 62,38
Н 5,79
N 3,83
С 19,69 %
Найдено
С 62,23
Н 5,67
N 3,83
С 19,74 %
Экзотерма дифференциальной сканирующей калориметрии, измеренная в 10 °С в минуту, показывает максимум при около 161 °С как в открытых, так и в закрытых чанах.
Дифрактограмма порошка в рентгеновских лучах подтверждает, что образец является
кристаллическим (фиг. 6). Дифрактограмма отличается как от ангидрата формы А, так и
от ангидрата формы В.
Образец также исследуют ЯМР С13 в твердом состоянии (фиг. 9).
Пример 9.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного ацетона
(форма А).
i) Ацетон сольват пароксетин гидрохлорида.
11
BY 7848 C1 2006.02.28
Свободное основание пароксетина (10,51 г) растворяют в ацетоне (40 мл, высушенного на 4А молекулярных решетках) и добавляют при помешивании раствор газообразного
хлороводорода (1,31 г) в сухом ацетоне (10 мл). Кристаллизация происходит самопроизвольно в течение одной минуты, и смесь быстро становится вязкой. Спустя приблизительно полчаса продукт фильтруют, помещают в десикатор над пентоксидом фосфора и сушат
при комнатной окружающей температуре в течение ночи.
Вес продукта: 11,24 г.
Содержание ацетона (определенное ЯМР) 4 %. вес/вес. Инфракрасный спектр показал
характеристическую полосу в 667 см-1.
Приблизительно половину продукта помещают в вакуумную печь при 50 °С и сушат
далее до постоянного веса. Анализ ЯМР результирующего продукта показывает наличие
1,2 % ацетона вес/ вес.
ii) Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма А)
Образец сольвата ацетона (5,18 г) перемешивают в течение 10 мин в воде (20 мл),
фильтруют и высушивают при 50 °С в вакуумной печи, содержащей пентоксид фосфора.
Вес продукта: 4,63 г. Анализ ЯМР указывает наличие 0,6 % ацетона вес/вес. Инфракрасный спектр соответствует спектру ангидрата пароксетина гидрохлорида формы А и
имеет характеристическую полосу в 665 см-1.
Пример 10.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного этанола
(форма А).
i) Этанол сольват пароксетин гидрохлорида.
Свободное основание пароксетина (11,25 г) растворяют в абсолютном этаноле (40 мл)
и добавляют при помешивании раствор газообразного хлороводорода (1,9 г), растворенный в абсолютном этаноле (20 мл). Поскольку спустя 10 минут нет никаких признаков
кристаллизации, то в прозрачный раствор помещают затравки ангидрата пароксетин гидрохлорида формы А. Спустя 30 мин никаких признаков кристаллизации все еще нет, поэтому раствор упаривают при пониженном давлении до приблизительно половины объема
и вводят затравку повторно. На этот раз наблюдается медленная кристаллизация, поэтому
смесь выдерживают в течение ч. Полученную в результате кристаллическую массу высушивают при температуре окружающей среды в вакуумном десикаторе, содержащем пентоксид фосфора.
Вес продукта: 11,87 г. Содержание этанола (определенное ЯМР) 4 % вес/вес. Инфракрасный спектр показывает характеристическую полосу в 667 см-1.
Небольшой образец помещают в вакуумную печь при 50 °С и высушивают далее.
Анализ ЯМР результирующего продукта указывает на наличие 0,7 % этанола вес/вес. Инфракрасный спектр соответствует спектру ангидрата пароксетин гидрохлорида Формы А
и имеет характеристическую полосу в 665 см-1.
ii) Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма А).
Образец этанол сольвата (5,3 г) размешивают в течение 10 мин в воде (20 мл), фильтруют и сушат в течение ночи при температуре окружающей среды в десикаторе, содержащем пентоксид фосфора.
Вес продукта: 4,56 г. Анализ ЯМР указывает на наличие этанола менее чем 0,4 % вес/вес.
Инфракрасный спектр соответствует спектру ангидрата пароксетин гидрохлорида Формы
А и показывает характеристическую полосу в 665 см-1.
Пример 11.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного хлороформа (форма А).
i) Хлороформ сольват пароксетин гидрохлорида.
Свободное основание пароксетина (8,54 г) растворяют в хлороформе (30 мл) и добавляют при перемешивании раствор газообразного хлороводорода (1,05 г), растворенный в
12
BY 7848 C1 2006.02.28
хлороформе (10 мл). Поскольку спустя 5 мин никаких признаков кристаллизации не наблюдается, то добавляют в качестве затравки прозрачный раствор ангидрата пароксетин
гидрохлорида формы А. Так как в течение 15 мин все еще не наблюдается никаких признаков кристаллизации, то через раствор барботируют газообразный хлороводород до исчезновения оранжевого цвета. Через час появляются признаки очень медленной кристаллизации: большие видимые глазом игольчатые кристаллы. Смесь выдерживают для кристаллизации в закупоренной колбе в течение часа, затем фильтруют и высушивают при
температуре окружающей среды в вакуумном десикаторе, содержащем пентоксид фосфора.
Вес продукта: 5,65 г. Содержание хлороформа (определенное ЯМР) 12,5 % вес/вес.
Инфракрасный спектр имеет характерную полосу в 667 см-1.
Небольшой образец помещают в вакуумную печь при 50 °С и сушат далее. Анализ
ЯМР результирующего продукта показывает наличие 3,4 % хлороформа вес/вес.
ii) ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма А).
Образец хлороформ сольвата, содержащего 12,5 % хлороформа (2,0 г), перемешивают
в воде (8 мл) в течение 10 мин, фильтруют и сушат в течение ночи в вакуумной печи при
50 °С. Вес продукта: 1,09 г. Анализ ЯМР показывает наличие приблизительно 0,8 % хлороформа вес/вес. Инфракрасный спектр соответствует спектру ангидрата пароксетин гидрохлорида формы А и имеет характерную полосу в 665 см-1.
Пример 12.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма С).
Свободное основание пароксетина (8,5 г) растворяют в этилацетате (40 мл) и барботируют газообразный хлороводород до увеличения веса колбы и ее содержания на 1,1 г.
Спустя 15 мин не имеется никаких признаков кристаллизации, поэтому в прозрачный раствор добавляют затравку ангидрата пароксетин гидрохлорида формы А. После перемешивания в течение одного часа появляются признаки очень медленной кристаллизации.
Смесь выдерживают для кристаллизации в течение ночи при перемешивании в закупоренной колбе, затем фильтруют и высушивают при температуре окружающей среды в вакуумном десикаторе, содержащем пентоксид фосфора.
Вес продукта: 7,56 г. Содержание этилацетата (определяемое ЯМР) 0,4 % вес/вес. Инфракрасный спектр отличается как от гемигидрата пароксетин гидрохлорида, так и от ангидрата формы А и соответствует инфракрасному спектру, полученному в примере 8.
Пример 13.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-1ола (форма А).
i) Подготовка пропан-1-ол сольвата пароксетин гидрохлорида.
Свободное основание пароксетина [10,6 г] растворяют в пропан-1-оле [30 мл] и пропускают через раствор газообразного хлороводорода (1,25 г). В теплый раствор добавляют
затравку ангидрата пароксетин гидрохлорида формы В и обрабатывают ультразвуком, после чего бледно-красный раствор быстро кристаллизуется. Вязкую суспензию разбавляют
пропан-1-олом (25 мл), фильтруют, избегая чрезмерного доступа атмосферной влажности,
и высушивают продукт в вакууме над пентоксидом фосфора.
Выход 10,3 г.
Анализ ЯМР показывает наличие приблизительно 7 % пропан-1-ола по весу. Инфракрасный спектр (решетка Нуйола) показывает, что продукт представляет собой не форму
В, а сольватированную разновидность со значимой полосой в приблизительно 667 см-1.
Пропан-1-ол сольват также имеет отличительный образец дифракции порошка в рентгеновских лучах.
ii) Подготовка ангидрата пароксетин гидрохлорида (форма А).
Пропан-1-ол сольват пароксетин гидрохлорида [5,24 г] перемешивают в воде [25 мл] в
течение 10 мин. Смесь фильтруют и продукт промывают водой [10 мл]. Кристаллы высушивают в высоком вакууме над пентоксидом фосфора при 50 °С.
13
BY 7848 C1 2006.02.28
Выход 4,35 г.
Инфракрасный спектр (решетка Нуйола) подтверждает, что продукт является ангидратом
формы А. Анализ ЯМР показывает наличие приблизительно 0,25 % пропан-1-ола по весу.
Пример 14.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма D).
i) Подготовка толуол сольвата пароксетин гидрохлорида.
Гемигидрат пароксетин гидрохлорида [100 г] размешивают при нагревании с обратным холодильником в толуоле [1000 мл] и удаляют воду, используя прибор Дина и Штарка. Раствору дают охладиться, добавляют в него затравку пароксетин гидрохлорида Формы А и обрабатывают ультразвуком. Кристаллизацию не вызывают, однако после перемешивания в течение 40 мин при комнатной температуре содержание колбы внезапно
превращается в вязкую пасту.
Продукт собирают фильтрацией и высушивают в вакууме над пентоксидом фосфора.
Анализ продукта ЯМР показывает наличие приблизительно 10 % толуола вес/вес. Толуол сольват имеет отличительный инфракрасный спектр с характеристической полосой в
672 см-1.
Вышеупомянутую процедуру повторяют, добавляя затравку толуол сольвата и высушивают продукт в вакууме над пентоксидом фосфора.
Выход толуол сольвата: 106,7 г.
Анализ продукта ЯМР показывает наличие приблизительно 10 % толуола вес/вес.
Продукт дает характерную дифрактограмму порошка в рентгеновских лучах.
ii) Десольватация толуол сольвата.
Раствор толуол сольвата [20,0 г] нагревают в течение 18 ч при 80 °С в вакууме над
пентоксидом фосфора. Анализ ЯМР показывает наличие приблизительно 0,3 % толуола
вес/вес.
Содержание воды: 0,08 % (KF).
Точка плавления: приблизительно 125 °С.
Пример 15.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного тетрагидрофурана (форма А).
i) Тетрагидрофуран сольват пароксетин гидрохлорида.
Свободное основание пароксетина (10,26 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране (35 мл)
и при быстром помешивании добавляют раствор газообразного хлороводорода (1,3 г), растворенного в сухом тетрагидрофуране (15 мл). В течение короткого времени раствор
остается прозрачным, затем начинается быстрая кристаллизация так, что в течение нескольких минут смесь становится вязкой. Спустя полчаса продукт собирают фильтрацией
и высушивают при температуре окружающей среды в вакуумном десикаторе, содержащем
пентоксид фосфора.
Вес продукта: 12,31 г. Содержание тетрагидрофурана (определяемое ЯМР) - 11,4 %
вес/вес. Инфракрасный спектр имеет характеристическую полосу сольвата при 667 см-1.
Небольшой образец помещают в вакуумную печь при 50 °С и высушивают в течение
двух дней. Анализ ЯМР результирующего продукта показывает наличие 1,3 % тетрагидрофурана вес/вес.
ii) Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма А).
Образец тетрагидрофуран сольвата, содержащего 11,4 % (5,0 г) тетрагидрофурана, перемешивают в течение 10 мин в воде (20 мл), фильтруют, и высушивают в вакуумной печи при 50 °С. Вес продукта: 3,79 г. Анализ ЯМР показывает наличие приблизительно
0,02 % тетрагидрофурана вес/вес. Инфракрасный спектр соответствует спектру ангидрата
пароксетин гидрохлорида формы А и имеет характерную полосу в 665 см-1.
Пример 16.
14
BY 7848 C1 2006.02.28
Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2ола (форма А).
Пропан-2-ол сольват пароксетин гидрохлорида (70 мг, содержащий 11,6 % пропан-2ола) (примеры 2 или 3) обрабатывают потоком диоксида углерода (3 мл/мин, 55 °С и
2,500 фунт на квадратный дюйм). Спустя 30 минут содержание пропан-2-ола уменьшают
до 5,2 %, а спустя в целом 120 мин его далее уменьшают до 0,4 %. Затем температуру повышают до 75 °С и через 30 минут определяют содержание пропан-2-ола, равное 0,13 %.
Спустя еще 60 мин при 75 °С содержание пропан-2-ола составляет 0,07 %.
В отдельном эксперименте 70 мг пропан-2-ол сольвата экстрагируют диоксидом углерода (3 мл/мин, 75 °С и 2,500 фунт на квадратный дюйм). Спустя 150 мин содержание
пропан-2-ола составляет 0,19 %.
Этот эксперимент повторяют с большим образцом сольвата (350 мг) при тех же самых
условиях, и спустя 150 мин определяют содержание пропан-2-ола, равное 0,16 %.
Пример 17.
Кристаллизация ангидрата пароксетин гидрохлорида формы С из 2-бутанона путем
введения затравки.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида формы С [7,0 г] нагревают до кипения в безводном 2-бутаноне [40 мл] и дают раствору охладиться до приблизительно 40 °С. Добавляют
затравку формы С и размешивают смесь для охлаждения до комнатной температуры.
Продукт собирают фильтрацией, промывают с безводным 2-бутаноном [20 мл] и высушивают в печи при 100 °С.
Вес высушенного продукта 5,95 г.
Точка плавления: 162-163 °С.
Инфракрасный спектр (решетка Нуйола) соответствует ангидрату пароксетин гидрохлорида формы С.
Пример 18.
Кристаллизация пароксетин гидрохлорида из толуола путем введения затравки.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида формы С [20,0 г] растворяют в кипящем толуоле
[200 мл] и приблизительно 50 мл раствора добавляют в каждую из 4 конических колб.
Каждую колбу снова нагревают до кипения, выпуская некоторое количество пара толуола
для удаления затравки. Колбу 1 немедленно запечатывают пробкой из матового стекла и
оставляют для охлаждения. Остальные колбы запечатывают фольгой и немного охлаждают и добавляют кристаллы затравки следующим образом:
в колбу 2 вводят затравку толуол сольвата пароксетин гидрохлорида;
в колбу 3 вводят затравку ангидрата пароксетин гидрохлорида формы В;
в колбу 4 вводят затравку ангидрата пароксетин гидрохлорида формы С.
Введенные затравки остаются нерастворенными. Колбы запечатывают пробками из
матового стекла, осторожно перемешивают в течение нескольких секунд, затем оставляют
охладиться. В колбе 2 кристаллизация происходит активно, в то время как в колбах 3 и 4
кристаллизация идет более медленно. В этот момент колба 1 остается полностью прозрачной. Все 4 колбы выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. На следующее утро колба 1 содержит только несколько кристаллов, в то время как в колбах 2, 3 и 4
происходит обширная кристаллизация.
Содержимое колбы 1 осторожно перемешивают в течение нескольких часов, за это
время большая часть пароксетин гидрохлорида кристаллизуется.
Продукт из каждой колбы собирают фильтрацией и высушивают при 50 °С под вакуумом.
Колба 1 (без затравки).
Вес продукта: 4,25 г.
Внешний вид: короткие иглы/пруты.
Инфракрасный спектр: соответствует ангидрату пароксетин гидрохлорида формы С.
15
BY 7848 C1 2006.02.28
Точка плавления: 161-162 °С.
Колба 2 (затравка толуол сольватом).
Вес продукта: 3,80 г.
Внешний вид: длинные тонкие иглы.
Инфракрасный спектр: соответствует толуол сольвату пароксетин гидрохлорида.
Состав растворителя: 11 % толуола вес/вес по ЯМР.
Точка плавления: начало плавления при около 70 °С, сопровождаемое повторным загустением и дальнейшим плавлением при 161-162 °С.
Колба 3 (затравка ангидратом формы В).
Вес продукта: 4,20 г.
Внешний вид: иглы.
Инфракрасный спектр: соответствует ангидрату пароксетин гидрохлорида формы В.
Состав растворителя: 0,8 % толуол вес/вес по ЯМР.
Точка плавления: 138-140 °С.
Колба 4 (затравка ангидратом Формы С).
Вес продукта: 4,93 г.
Внешний вид: иглы.
Инфракрасный спектр: соответствует ангидрату пароксетин гидрохлорида формы С.
Состав растворителя: 0,8 % толуола веса/веса по ЯМР.
Точка плавления: 161-162 °С
Пример 19.
Кристаллический ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2-ола (форма А).
Высушенный в вакуумной печи пропан-2-ол сольват пароксетин гидрохлорида, содержащий 2,6 % пропан-2-ола (1 г) помещают в стеклянную трубу. Трубу погружают в водную
ванну при 50 °С и пропускают через образец газообразного азота, насыщенного водным паром при температуре 40 °С. Спустя 10 часов небольшой образец удаляют и исследуют ЯМР,
который показывает снижение уровня пропан-2-ола до 2,0 %. Температуру ванны, окружающей трубу, повышают до 80 °С, а температуру, при которой насыщается газ, проходящий через образец, увеличивают до 70 °С. Спустя 10 ч из трубы снова берут образец и исследуют
ЯМР, который показывает дальнейшее снижение уровня пропан-2-ола до 1,0 %.
Пример 20.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного ацетона
(форма А).
i) Подготовка ацетон сольвата пароксетин гидрохлорида.
Суспензию ангидрата пароксетина гидрохлорида формы С (призмы) (5,0 г) в ацетоне
(75 мл) нагревают до кипения для получения массы тонких игл. Колбу запечатывают и
выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при низкой температуре с помощью роторного испарителя и заменяют гексаном (100 мл). Растворитель снова удаляют при низкой температуре для получения ацетон сольвата в виде кристаллического осадка. Анализ ЯМР показывает наличие ацетона (12,2 % весом), а инфракрасный спектр (решетка Нуйола) имеет характеристические полосы в 667 и 1714 см-1.
ii) Подготовка ангидрата пароксетин гидрохлорида (форма А) из ацетон сольвата.
Пароксетин гидрохлорид формы С (5,3 г) преобразуют в ацетон сольват в соответствии с подобной процедурой описанной выше. Добавляют воду (50 мл) и результирующую
суспензию легко встряхивают в течение 10 мин. Белое твердое вещество собирают фильтрацией, тщательно дренируют и высушивают в вакуумной печи при 50 °С. Выход: 4,60 г.
Содержание ацетона (ЯМР): 0,1 % по весу. Инфракрасный спектр (решетка Нуйола) соответствует таковому стандартному образцу ангидрата пароксетин гидрохлорида формы А.
Пример 21.
Ангидрат пароксетин гидрохлорида формы D.
16
BY 7848 C1 2006.02.28
i) подготовка толуол сольвата пароксетин гидрохлорида.
Безводный раствор пароксетин гидрохлорида в толуоле приготавливают путем повторного крекинга смеси гемигидрата пароксетин гидрохлорида в толуоле в приборе Дина
и Штарка до тех пор, пока больше воды не собирается. Раствору дают охладиться и вводят
в него затравку толуол сольвата пароксетин гидрохлорида. Продукт собирают фильтрацией, промывают толуолом и высушивают в вакуумной печи при 50 °С. Анализ ЯМР показывает наличие 18 % толуола по весу. Инфракрасный спектр, зарегистрированный при
22 °С с помощью спектрометра Perkin-Elmer 1720X FT-IR, соединенного с микроскопом
Spectra-Tech IR-Plan, представлен на фиг. 10а и 10б.
ii) подготовка ангидрата пароксетин гидрохлорида формы D.
Небольшой образец толуол сольвата пароксетина гидрохлорида (содержание толуола
18 % вес/вес) нагревают при 80 °С и исследуют полученный ангидрат пароксетин гидрохлорида Формы D инфракрасной микроспектрометрией, используя спектрометр PerkinElmer 1720X FT-IR, соединенный с микроскопом Spectra-Tech IR-Plan. Полученный в результате инфракрасный спектр показан на фиг. 11а и 11б.
Фиг. 1a
Фиг. 1б
17
BY 7848 C1 2006.02.28
Фиг. 2а
Фиг. 2б
Фиг. 3а
18
BY 7848 C1 2006.02.28
Фиг. 3б
Фиг. 4
Фиг. 5
19
BY 7848 C1 2006.02.28
Фиг. 6
Фиг. 7
Фиг. 8
20
BY 7848 C1 2006.02.28
Фиг. 9
Фиг. 10а
Фиг. 10б
21
BY 7848 C1 2006.02.28
Фиг. 11а
Фиг. 11б
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
22
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
470 Кб
Теги
патент, by7848
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа