close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY7849

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 7849
(13) C1
(19)
(46) 2006.02.28
(12)
7
(51) A 61K 31/675, 9/28,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ТАБЛЕТКИ ЦИКЛОФОСФАМИДА С ПЛЕНОЧНЫМ ПОКРЫТИЕМ
(21) Номер заявки: a 20010032
(22) 1999.06.08
(31) 198 26 517.4 (32) 1998.06.15 (33) DE
(85) 2001.01.15
(86) PCT/ЕР99/03920, 1999.06.08
(87) WO 99/65499, 1999.12.23
(43) 2001.09.30
(71) Заявитель: АСТА МЕДИКА АКТИЕНГЕЗЕЛЛЬШАФТ (DE)
BY 7849 C1 2006.02.28
A 61P 35/00
(72) Авторы: ЭНГЕЛЬ, Юрген; РАВЕРТ, Юрген; ЗАУЭРБИЭР, Дитер; ВИХЕРТ, Бурхард (DE)
(73) Патентообладатель: АСТА МЕДИКА
АКТИЕНГЕЗЕЛЛЬШАФТ (DE)
(56) EP 519099 A1, 1992.
RU 2072989 C1, 1997.
RU 2086548 C1, 1997.
(57)
1. Таблетка с пленочным покрытием, содержащая циклофосфамид в качестве активного соединения, включающая ядро таблетки, содержащее циклофосфамид и вспомогательные вещества, выбранные из группы, состоящей из наполнителя, выбранного из группы,
включающей моногидрат лактозы, D-маннит и гидрофосфат кальция, осушителясвязующего, выбранного из группы, включающей ненабухший кукурузный крахмал и
микрокристаллическую целлюлозу, высокодисперсного диоксида кремния в качестве регулятора текучести и замасливателя, выбранного из группы, включающей стеарат магния,
стеариновую кислоту, пальмитостеарат глицерина, полиэтиленгликоль, тальк и монобегенат глицерина, причем вспомогательные вещества содержатся в ядре таблетки либо индивидуально, либо, при необходимости, в составе любой желаемой смеси.
2. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что ее ядро содержит компоненты в следующем соотношении, мас.ч.:
циклофосфамид
1,0
моногидрат лактозы
0,73
микрокристаллическая целлюлоза
0,74
ненабухший кукурузный крахмал
0,37
тальк
0,07
высокодисперсный диоксид кремния
0,04
стеарат магния
0,03.
3. Способ получения ядра таблетки, подходящего для нанесения на него пленочного
покрытия, отличающийся тем, что просеивают циклофосфамид, моногидрат лактозы,
микрокристаллическую целлюлозу, ненабухший кукурузный крахмал, тальк и высокодисперсный диоксид кремния, гомогенизируют полученную смесь, затем добавляют стеарат
магния, перемешивают и прессуют полученную смесь в ядра таблеток.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что компоненты используют при следующем
соотношении, мас.ч.:
циклофосфамид
1,0
моногидрат лактозы
0,73
BY 7849 C1 2006.02.28
микрокристаллическая целлюлоза
0,74
ненабухший кукурузный крахмал
0,37
тальк
0,07
высокодисперсный диоксид кремния
0,04
стеарат магния
0,03.
5. Способ получения таблетки с пленочным покрытием, заключающийся в том, что
полученные способом по п. 3 или 4 ядра таблеток опрыскивают пленочной суспензией,
полученной путем растворения 11,83 г полиэтиленгликоля и 2,37 г полисорбата 80 в 75,21 г
воды, растворения 1,9 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы в 80,0 г воды и объединения двух полученных растворов, добавления к объединенному раствору 23,67 г талька,
23,67 г диоксида титана и 0,24 г симетикона, перемешивания смеси и добавления в нее
17,73 г 30 %-ной суспензии сополимера этилакрилат/метилметакрилат.
6. Ядро таблетки, полученное способом по п. 3 или 4.
7. Таблетка с пленочным покрытием, полученная способом по п. 5.
Изобретение относится к таблеткам циклофосфамида с пленочным покрытием, а также к способам их получения. Изобретение может быть использовано в фармацевтической
промышленности.
Циклофосфамид применяется в химиотерапии уже в течение десяти лет в качестве лекарственного средства с широким противоопухолевым спектром для лечения солидных
опухолей, таких как рак молочной железы, бронхогенный рак, а также гемобластоза.
Известные до настоящего времени лекарственные формы представляют собой таблетки, драже, а также, главным образом, лиофилизированный препарат, содержащий различные вспомогательные вещества, такие как маннит или мочевина.
В европейском патенте 0519099 описаны таблетки, содержащие циклофосфамид и набухший крахмал, полученные путем прямого таблетирования. Поскольку циклофосфамид
опасен для здоровья и непосредственный контакт с этим соединением связан с возможным риском, таблетки, полученные согласно европейскому патенту 0519099, используют
в качестве ядра для получения таблеток с покрытием, которое получают в процессе вторичного таблетирования. Этот способ является технически трудоемким. Кроме того, для
изготовления таблеток с покрытием необходимо специальное оборудование для таблетирования.
В связи с этим необходим простой и экономичный способ получения твердых лекарственных форм, содержащих циклофосфамид, для перорального применения.
При этом следует учитывать, что лекарственная форма должна быть с покрытием, чтобы исключить прямой контакт с цитотоксическим активным агентом.
Кроме того, известно, что циклофосфамид химически неустойчив, и поэтому необходимо обеспечить стабильность лекарственной формы.
Неожиданно удалось получить таблетки циклофосфамида с покрытием без добавления набухшего крахмала. На основании исследования совместимости, результаты которого приведены в примере 1, были выбраны подходящие вспомогательные вещества. При
этом неожиданно было установлено, что в присутствии набухшего крахмала стабильность
циклофосфамида является скорее средней.
Кроме того, неожиданно оказалось, что готовые таблетки с пленочным покрытием характеризуются достаточной устойчивостью, хотя в процессе нанесения покрытия активное соединение подвергается воздействию влаги и тепла.
Таблетка с пленочным покрытием по изобретению содержит циклофосфамид в качестве активного соединения и включают ядро таблетки, содержащее циклофосфамид и
вспомогательные вещества, выбранные из группы, состоящей из наполнителя, выбранного
из группы, включающей моногидрат лактозы, D-маннит и гидрофосфат кальция, осуши2
BY 7849 C1 2006.02.28
теля-связующего, выбранного из группы, включающей ненабухший кукурузный крахмал
и микрокристаллическую целлюлозу, высокодисперсного диоксида кремния в качестве
регулятора текучести и замасливателя, выбранного из группы, включающей стеарат магния, стеариновую кислоту, пальмитостеарат глицерина, полиэтиленгликоль, тальк и монобегенат глицерина, причем вспомогательные вещества содержатся в ядре таблетки либо
индивидуально, либо, при необходимости, в составе любой желаемой смеси.
В предпочтительном варианте ядро таблетки содержит компоненты в следующем соотношении, мас.ч.:
циклофосфамид
1,0
моногидрат лактозы
0,73
микрокристаллическая целлюлоза
0,74
ненабухший кукурузный крахмал
0,37
тальк
0,07
высокодисперсный диоксид кремния
0,04
стеарат магния
0,03.
Объектом изобретения является также способ получения ядра таблетки, подходящего для
нанесения на него пленочного покрытия, заключающийся в том, что просеивают циклофосфамид, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, ненабухший кукурузный крахмал, тальк и высокодисперсный диоксид кремния, гомогенизируют полученную смесь, затем
добавляют стеарат магния, перемешивают и прессуют полученную смесь в ядра таблеток.
Предпочтительно компоненты используют при следующем соотношении, мас.ч.:
циклофосфамид
1,0
моногидрат лактозы
0,73
микрокристаллическая целлюлоза
0,74
ненабухший кукурузный крахмал
0,37
тальк
0,07
высокодисперсный диоксид кремния
0,04
стеарат магния
0,03.
Объектом изобретения является также способ получения таблетки с пленочным покрытием, заключающийся в том, что полученные способом по изобретению ядра таблеток
опрыскивают пленочной суспензией, полученной путем растворения 11,83 г полиэтиленгликоля и 2,37 г полисорбата 80 в 75,21 г воды, растворения 1,9 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы в 80,0 г воды и объединения двух полученных растворов, добавления
к объединенному раствору 23,67 г талька, 23,67 г диоксида титана и 0,24 г симетикона,
перемешивания смеси и добавления в нее 17,73 г 30 %-ной суспензии сополимера этилакрилат/метилметакрилат.
Ядро таблетки, полученное способом по изобретению, а также таблетка с пленочным
покрытием, полученная способом по изобретению, также являются объектом изобретения.
Пример 1
Исследование совместимости циклофосфамида с различными вспомогательными веществами для таблетирования.
В каждом опыте смешивают и прессуют по 53,5 мг циклофосфамида и 86,5 мг вспомогательного вещества 1-10 или, соответственно, 3 мг вспомогательного вещества 11-18.
Спрессованный продукт хранят при 31 °С в течение 6 месяцев. Разложение активного соединения определяют путем анализа на содержание хлора.
Результаты представлены в табл. 1.
Пример 2
Получение ядер таблеток, содержащих 50 мг циклофосфамида, прямое таблетирование.
Просеивают и гомогенизируют 0,535 мг циклофосфамида, 0,390 мг моногидрата лактозы,
0,400 мг микродисперсной целлюлозы, 0,200 мг кукурузного крахмала, 0,040 мг талька и
3
BY 7849 C1 2006.02.28
0,020 мг высокодисперсного диоксида кремния. Затем добавляют 0,015 мг стеарата магния и
перемешивают. Полученную массу перерабатывают в таблетки со следующими параметрами:
масса
160 мг
твердость
>30 Н
распад
< 10 мин.
Пример 3
Получение таблеток с пленочным покрытием (50 мг циклофосфамида).
11,83 г полиэтиленгликоля и 2,37 г полисорбата 80 растворяют в 75,21 г воды. 1,9 г
натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы растворяют в 80,0 г воды. Полученные растворы смешивают, затем добавляют 23,67 г талька, 23,67 г диоксида титана, 0,24 г симетикона и полученную смесь гомогенизируют. В заключение добавляют 17,73 г 30 %-ной дисперсии в воде сополимера этилакрилат/метилметакрилат. Затем ядра таблеток опрыскивают полученной суспензией с использованием подходящего оборудования. Заданная
масса таблеток составляет 166 мг.
Пример 4
Исследование стабильности таблеток циклофосфамида с пленочным покрытием.
Результаты представлены в табл. 2.
В соответствии с результатами табл. 2 следует ожидать, что при хранении при < 25 °С
таблетки с пленочным покрытием стабильны до 3-х лет.
Таблица 1
Назначение вспомогательных веществ
Наполнитель
Наполнитель/осушительсвязующее/ускоритель
распада
Ускоритель распада
Регулятор текучести
Регулятор текучести/замасливатель
Разложение цик- Изменение
лофосфамида
окраски
1
Лактоза, безводная
2,52
++
2
Фосфат кальция
3,85
3 Фосфат кальция, безводный
2,02
Спрессованный (Emcom4 press) гидрофосфат кальция
1,50
(СаНРO4)
5
D-Маннит
1,15
6
Моногидрат лактозы
0,70
Микрокристаллическая цел7
1,50-1,73*
люлоза
8
Целлюлоза (Elcema)
0,85-1,32*
-+
9
Набухший крахмал
1,02
-+
10
Кукурузный крахмал
0,75
Сшитый поливинилпирро11
1,5
++
лидон
Высокодисперсный диоксид
12
0,46-1,72*
-+
кремния
Вспомогательное вещество
13
Стеарат магния
1,51
-+
14
Стеариновая кислота
0,94
-+
15
Пальмитостеарат глицерина
0,82
-
16
Полиэтиленгликоль
0,68
-
17
18
Тальк
Монобегенат глицерина
0,55
0,30
-
* - в зависимости от типа.
4
BY 7849 C1 2006.02.28
Таблица 2
Образец 1
Образец 2
Разложение циклофосфамида через 3 месяца
26 °С/относительная влажность 60 % 31 °С/относительная влажность
40 %
0,30
4,12
0,17
2,36
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
5
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
88 Кб
Теги
by7849, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа