close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY7937

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 7937
(13) C1
(19)
(46) 2006.04.30
(12)
7
(51) A 61K 31/18, 31/63,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СОДЕРЖАЩИЕ НИМЕСУЛИД ГЕЛЕВЫЕ СИСТЕМЫ ДЛЯ
МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
(21) Номер заявки: a 19990792
(22) 1998.02.20
(31) M 197 A000408 (32) 1997.02.25 (33) IT
(85) 1999.08.13
(86) PCT/EP98/00990, 1998.02.20
(87) WO 98/37879, 1998.09.03
(43) 2000.03.30
(71) Заявитель: ХЕЛСИНН ХЕЛСКЭА
С.А. (CH)
BY 7937 C1 2006.04.30
47/10, 47/32, 9/06,
47/00, A 61P 31/00
(72) Авторы: БАДЕР, Стефано (IT); ХОЙЗЕРМАН, Энрико (IT); МОНТИ, Тициана (CH)
(73) Патентообладатель: ХЕЛСИНН ХЕЛСКЭА С.А. (CH)
(56) EP 0532900 A1, 1993.
(57)
1. Содержащие нимесулид составы для местного применения в форме гелевых систем,
обладающие противовоспалительной активностью, включающие полиакриламид-изопарафин или карбоксивиниловый полимер, нейтрализованный водным раствором слабого основания, растворитель, выбранный из группы, включающей этанол, изопропанол и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, активный ингредиент нимесулид, диспергированый в
концентрации 0,5-7,0 мас. %, и 40-95 мас. % воды.
2. Составы по п. 1, отличающиеся тем, что содержание этанола или изопропанола составляет от 5 до 20 мас. %.
3. Составы по п. 2, отличающиеся тем, что содержание этанола или изопропанола составляет 10 мас. %.
4. Составы по п. 1, отличающиеся тем, что содержание моноэтилового эфира диэтиленгликоля составляет от 5 до 40 мас. %.
5. Составы по п. 4, отличающиеся тем, что содержание моноэтилового эфира диэтиленгликоля составляет 15 мас. %.
6. Составы по любому из пп. 1-5, отличающиеся тем, что в качестве слабого основания содержат триэтаноламин или диизопропиламин.
7. Составы по любому из пп. 1-6, отличающиеся тем, что дополнительно включают
смягчающие вещества, увлажняющие вещества, вещества, улучшающие впитываемость и
консерванты.
8. Составы по п. 7, отличающиеся тем, что в качестве консервантов содержат имидазолидинилмочевину, парабены или ЭДТА.
9. Способ получения составов по любому из пп. 1-3, заключающийся в получении
дисперсной фазы, содержащей карбоксивинилполимерный гелеобразующий агент, добавлении спиртового растворителя, дисперсии активного ингредиента нимесулида, добавлении
консервантов и нейтрализации карбоксивинилового полимера выбранным основанием.
10. Способ получения составов по любому из пп. 4, 5, заключающийся в получении
водной фазы, содержащей водорастворимые консерванты и гомогенно диспергированный
карбоксивиниловый полимер, получении фазы, содержащей консерванты в моноэтиловом
BY 7937 C1 2006.04.30
эфире диэтиленгликоля и дисперсию активного ингредиента нимесулида, добавлении фазы, состоящей из эфиров каприловой или каприновой кислоты или глицерил 8-олигоэтиленгликоля, суспендирования фазы, содержащей активный ингредиент, в водной фазе, содержащей карбоксивиниловый полимер и нейтрализацию карбоксивинилового полимера
выбранным основанием.
Настоящее изобретение относится к содержащим нимесулид составам для местного
применения на основании гелевых систем.
Нимесулид является известным противовоспалительным средством, чья терапевтическая эффективность давно доказана, но который имеет недостаток из-за своих неблагоприятных химико-физических характеристик; главным препятствием для использования
нимесулида в составах для местного применения является его нерастворимость в воде и, с
другой стороны, его низкая растворимость в растворителях/исходных материалах, обычно
используемых в таких составах.
В [1] описаны некоторые составы, включающие нимесулид, для наружного применения; указанные составы представляют собой дисперсии частиц активного ингредиента по
всему объему компонента, который, в случае кремов, включает гидрофильный полимер,
масляное вещество, поверхностно-активный агент, основное вещество и воду.
В этой заявке не упоминаются гелевые системы, в частности те, в которых активный
ингредиент диспергирован в растворителе, отличном от воды; более того, состав, предложенный в [1] не решает проблем, связанных со стабильностью системы и бионакоплением
активного ингредиента.
Сейчас обнаружено, что комбинация геля, основанного на карбоксивиниловом полимере или других гелеобразующих агентах, с дисперсией нимесулида в растворителях, выбранных из этанола, изопропанола или моноэтилового эфира диэтиленгликоля, дает значительные преимущества в его стабильности.
Гелеобразующее действие достигается предпочтительно нейтрализацией карбоксивинилполимерной смолы в кислой форме, которая химически ведет себя как слабая кислота;
что касается основания, которое используется для нейтрализации, особенно успешным
оказывается использование слабых оснований, таких как триэтаноламин или диизопропиламин в соотношении эквивалентов кислота / основание 1:1.
Используемый в процессе гелеобразования карбоксивиниловый полимер, такой как
карбомер, получается, исходя из акриловой / метакриловой кислоты, и используется в количествах от 0,1 % до 5 % по весу, предпочтительно 0,5 % - 2,5 %. Как вариант, в качестве
гелеобразующего агента может быть успешно использован полиакриламид-изопарафин,
известный под коммерческим названием Sepigel (Sepic), в количествах от 0,5 % до 10 % по
весу.
Использование неводных растворителей в получении гелевых систем по данному изобретению дает очевидные преимущества как в химико-физических характеристиках, так и
в высвобождении и накоплении нимесулида. В частности, изобретение имеет отношение к
использованию растворителей: этанола, изопропанола или моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Последний проявляет себя особенно эффективным в увеличении впитывания
активного ингредиента, благодаря тому, что он действует как растворитель на липидный
кожный барьер.
Упомянутый эффект растворителя, который, хотя и способствует впитыванию нимесулида, может неблагоприятно влиять на гидратацию кожи, компенсируется пленко- и
слое- формирующими свойствами геля, основанного на карбоксивиниловом полимере.
Вязкость и рН составов по настоящему изобретению может варьироваться в широких
пределах: от нескольких сантипуаз до более чем 100 000 для вязкости, в то время как
предпочтительные значения рН - от 5 до 7. Количество воды может находиться в пределах
2
BY 7937 C1 2006.04.30
от 40 % до 95 % по весу, в то время как количество растворителя, также зависящее от его
вклада в испарение водной фазы, находится в пределах от 5 % до 20 % по весу для этанола
и изопропанола, предпочтительно около 10 %; с другой стороны, что касается моноэтилового эфира диэтиленгликоля, диффузионные и проникающие свойства последнего относятся к области концентраций от 5 % до 40 % по весу, предпочтительно около 15 %.
Активный ингредиент нимесулид может быть диспергирован в широком пределе концентраций, предпочтительно от 0,5 % до 7 % по весу.
Составы по данному изобретению могут также содержать липофильные наполнители,
такие как эфиры каприловой и каприновой кислот или глицерил(8)олигоэтиленгликоль
(ОЭ), которые способны улучшать как абсорбционные характеристики, так и способность
хорошо намазываться и ощущаться кожей.
Дополнительно могут использоваться соответствующие консервирующие системы и
липофильные исходные материалы, подходящие для ограничения любых нежелательных
эффектов, вызываемых делипидизацией растворителя на поверхностных уровнях.
Консервирующие системы обеспечивают микробиологическую защиту посредством
широкого спектра антимикробных агентов, таких как имидазолидинилмочевина и сбалансированные смеси парабензоатов; дальнейшей гарантией стабильности является наличие
карантинного агента, такого как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), который
способен хелатировать любые опасные ионы для поддержания подходящего уровня вязкости.
Принимая во внимание большой процент присутствующей воды, следует напомнить,
что ЭДТА гарантирует повышение эффективности консервирующей системы против микроорганизмов.
Составы по данному изобретению могут дополнительно включать смягчающие/смачивающие вещества, такие как цетиловые эфиры в количестве 1-15 % по весу, холестерин 1-30 % по весу, изопропилмиристат - 1-10 % по весу, изопропилпальмитат - 0,5-5,5 % по
весу, лецитин - 1-20 % по весу, ланолиновые спирты - 0,5-15 % по весу, вазелин - 4-95 %
по весу, липиды сои - 1-20 % по весу, а также вещества, повышающие кожную абсорбцию, такие как 2-пирролидон - 0,1-10 % по весу, пропиленгликоль - 5-50 % по весу, производные пирролидона -0,1-10 % по весу.
Составы по данному изобретению могут быть получены согласно способу, заключающемуся в:
получении дисперсной фазы, содержащей карбоксивинилполимерный гелеобразующий агент;
добавлении спиртового растворителя, дисперсии активного ингредиента нимесулида,
и добавлении консервантов;
нейтрализации карбоксивинилового полимера выбранным основанием.
В случае систем, в которых в качестве растворителя используется моноэтиловый эфир
диэтиленгликоля, способ может быть упрощен следующим образом:
получение водной фазы, содержащей водорастворимые консерванты и гомогенно диспергированный карбоксивиниловый полимер;
получение фазы, содержащей консерванты (парабензоаты) в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля и дисперсию активного ингредиента. Добавление фазы, состоящей из эфиров каприловой / каприновой кислот и глицерил (8)ОЭ;
получение дисперсии путем суспендирования фазы, содержащей активный ингредиент, в водной фазе, содержащей карбоксивиниловый полимер;
нейтрализация карбоксивинилового полимера выбранным основанием.
Составы по данному изобретению имеют следующие преимущества:
способность солюбилизировать нимесулид;
уменьшение вызываемых им явлений обезвоживания.
3
BY 7937 C1 2006.04.30
Составы по этому изобретению хорошо зарекомендовали себя как в испытаниях на
животных (кролик и морская свинка), так и в клинических исследованиях.
Эффективность составов была проверена с использованием хорошо известных фармакологических тестов, таких как вызываемая УФ-облучением эритема у морских свинок,
вызываемое кротоновым маслом воспаление ушей у морских свинок, вызываемая карагеном гранулема у крыс.
Кожная абсорбция кожи изучалась с использованием нимесулида, меченого С14, на
крысах и на людях-добровольцах, в обоих случаях не наблюдалось значительных системных концентраций нимесулида.
Составы по данному изобретению были клинически протестированы на 200 пациентах, пораженных воспалением сухожилия (тендинитом) верхних конечностей или неопасным растяжением сухожилия лодыжки, согласно контролируемой, экспериментальной
разработке двойным слепым методом.
Обнаружена статистически значимая эффективность составов по изобретению в сравнении с плацебо.
Далее следуют примеры некоторых составов, полученных по изобретенному способу.
Пример 1
Фаза
Фаза А
Фаза В
Фаза С
Фаза D
Фаза Е
Фаза F
Ингредиент
Очищенная вода
Имидазолидинилмочевина
Тетранатриевая соль ЭДТА
Карбомер (Carbopol 1382)
Различные парабены
Вазелин
Изопропанол
Нимесулид
Очищенная вода
Триэтаноламин
% по весу
q. s.*
0,2
0,1
1,2
0,2
1,0
10,00
10,00
0,60
*q. s. - (quantum satis)- сколько нужно (лат.)
Состав был приготовлен при четырех концентрациях нимесулида, т.е. 2, 3, 4, 5 % по
весу, каждая концентрация в трех различных партиях по 5 кг.
Фазы А + В, т.е. дисперсия Carbopol в растворе воды и консервантов, получена набуханием геля в течение 2 дней при комнатной температуре до достижения гомогенной дисперсии. Фаза С была получена в лопастной мешалке Gianke & Kunkel типа РМ43, нагреваемой на водяной бане.
После добавления изопропанола гомогенизация проводилась в гомогенизаторе Guarniero Mantelli типа F43CV2.
Как альтернатива, процесс приготовления может быть осуществлен диспергированием
Carbopol в воде посредством турбины в вакууме, перемешиванием с помощью лопастей
после добавления фазы С, и повторной гомогенизацией при помощи турбины в вакууме
после добавления изопропанола.
Паракомбин (Paracombin), порошкообразная смесь метил-, этил-, пропил-, бутил-пгидроксибензоатов, была использована как консервант. На метил-, этил- и пропил-пгидроксибензоаты имеются ссылки в Итальянской Фармакопее XI издания. На бутил-пгидроксибензоат имеется ссылка в Фармакопее США XXIII.
Эта смесь добавлялась вместе с консервантом имидазолидинилмочевиной.
4
BY 7937 C1 2006.04.30
Пример 2
Вода
Этанол
Нимесулид
Карбомер (Carbopol 1382)
Вазелин
Триэтаноламин
Имидазолидинилмочевина
Метил-, этил-, пропил парабензоаты (парабены)
Тетранатриевая соль ЭДТА
Через 45 дней
при комнатной
При получении
температуре
Вид
Матовый белый гель Матовый белый гель
РН
5,00
5,03
Следов разделения или уменьшения вязкости не наблюдалось.
Химико-физические
характеристики
% по весу
83,40
10,00
3,00
1,40
1,00
0,70
0,20
0,20
0,10
Через 45 дней при
температуре 40 °С
Матовый белый гель
4,98
Пример 3
Вода
Этанол
Нимесулид
Карбомер (Carbopol 1382)
Вазелин
Триэтаноламин
Имидазолидинилмочевина
Метил-, этил-, пропил парабензоаты (парабены)
Тетранатриевая соль ЭДТА
% по весу
83,40
10,00
3,00
1,40
1,00
0,60
0,20
0,20
0,10
Через 45 дней
Через 45 дней при
При получении
при комнатной
температуре 40 °С
температуре
Вид
Матовый белый гель Матовый белый гель Матовый белый гель
РН
5,00
5,03
5,01
Следов разделения или уменьшения вязкости не наблюдалось.
Химико-физические
характеристики
Пример 4
Фаза
Фаза А
Фаза В
Фаза С
Ингредиент
Очищенная вода
Глицерил(8)(ОЭ)
Каприлат/капринат
Имидазолидинилмочевина
Тетранатриевая соль ЭДТА
Карбомер (Carbopol 940)
Различные парабензоаты
(парабены)
Моноэтиловый эфир
Диэтиленгликоля
Нимесулид
5
% по весу
q.s.*
2,00
0,20
0,10
1,2
0,2
15,00
--
BY 7937 C1 2006.04.30
Фаза D
Очищенная вода
Триэтаноламин
*q. s. - (quantum satis)- сколько нужно (лат.)
10,00
0,50
Состав был приготовлен при четырех концентрациях нимесулида, т.е. 2, 3, 4, 5 мас. %,
каждая концентрация в трех различных партиях по 5 кг.
Пример 5
Вода
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля
Нимесулид
Карбомер (Carbopol 940)
Полиэтиленгликоль (ПЭГ)-8 каприловые / каприновые
глицериды
Триэтаноламин
Имидазолидинилмочевина
Метил-, этил-, пропил парабензоаты (парабены)
Тетранатриевая соль ЭДТА
Химико-физические
характеристики
Вид
РН
% по весу
83,40
15,00
3,00
1,00
2,00
0,50
0,20
0,20
0,10
Через 45 дней
Через 45 дней при
при комнатной
При получении
температуре 40 °С
температуре
Матовый белый гель Матовый белый гель Матовый белый гель
5,20
5,18
5,21
Следов разделения или уменьшения вязкости не наблюдалось.
Источники информации:
1. WO 96/11002.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
6
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
104 Кб
Теги
by7937, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа