close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY7939

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 7939
(13) C1
(19)
(46) 2006.04.30
(12)
7
(51) C 07K 5/075,
A 23L 1/236
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
ПРОИЗВОДНОЕ СЛОЖНОГО ЭФИРА
N-АЛКИЛАСПАРТИЛДИПЕПТИДА И ПОДСЛАСТИТЕЛЬ
(54)
(72) Авторы: АМИНО, Юсуке; ЮЗАВА, Казуко; ТАКЕМОТО, Тадаши; НАКАМУРА, Рьоичиро (JP)
(73) Патентообладатель: АДЖИНОМОТО
КО., ИНК. (JP)
(56) SU 1407388 A3, 1988.
BY 960842, 1997.
WO 94/11391 A1.
(21) Номер заявки: a 20010240
(22) 1999.09.10
(31) 10-264252 (32) 1998.09.18 (33) JP
(31) 11-169419 (32) 1999.06.11 (33) JP
(85) 2001.03.15
(86) PCT/JP99/04977, 1999.09.10
(87) WO 00/17230, 2000.03.30
(43) 2001.09.30
(71) Заявитель: АДЖИНОМОТО КО., ИНК.
(JP)
(57)
1. Производные сложных эфиров N-алкиласпартилдипептида общей формулы I:
R
2
R
R3
BY 7939 C1 2006.04.30
R4
R5
R13OOC
1
R6
R8
R10
C
C
C
R7
R9
H
OC
NH
C
NH
C
H
R11
R12
,
(I)
CH2
COOH
где R , R , R , R , R независимо означают водород, гидрокси, С1-С3-алкокси, С1-С3-алкил
или С2-С3-гидроксиалкилокси, или R1 и R2 или R2 и R3 вместе образуют метилендиоксигруппу, при условии, что если R1 и R2 или R2 и R3 вместе образуют метилендиоксигруппу,
R4 и R5 и R1 или R3, которые не связаны с R2, независимо имеют указанное для них значение,
R6, R7, R8, R9, R10 независимо означают водород или С1-С3-алкил, и два заместителя
выбранные из R6, R7, R8, R9 и R10 возможно могут вместе образовать С1-С5-алкилен, при
условии, что если два заместителя, выбранные из R6, R7, R8, R9, R10, взятые вместе образуют С1-С5-алкилен, то остальные из заместителей имеют указанное выше значение,
R11 означает водород, бензил, п-гидроксибензил, циклогексилметил, фенил, циклогексил, фенилэтил или циклогексилэтил,
R12 означает водород или С1-С3-алкил,
R13 означает С1-С4-алкил,
за исключением соединений, где R6, R7, R8, R9, R10 все означают водород, соединений,
где R6 означает метил, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R12 одновременно означают водо1
2
3
4
5
BY 7939 C1 2006.04.30
род, и R11 означает бензил или п-гидроксибензил, и соединения, где R2 означает метокси,
R3 - гидрокси, R10 - метил, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9 означают водород, а R11 означает бензил или п-гидроксибензил,
или их соли.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R3 означает метокси, R1, R2, R4, R5, R7,
8
R , R9, R10 и R12 означают водород, R6 и R13 означают метил, а R11 означает бензил.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 означает гидрокси, R1, R3, R4, R5, R7,
8
R , R9, R10 и R12 означают водород, R6 и R13 означают метил, а R11 означает бензил.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 означает метокси, R3 - гидрокси, R1,
R4, R5, R7, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6 и R13 означают метил, а R11 означает бензил.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 означает гидрокси, R3 - метокси, R1,
4
R , R5, R7, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6 и R13 означают метил, а R11 означает бензил.
6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 означает метокси, R3 - гидрокси, R1,
4
R , R5, R7, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6 и R13 означают метил, а R11 означает пгидроксибензил.
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 означает гидрокси, R3 - метокси, R1,
R4, R5, R7, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6 и R13 означают метил, а R11 означает циклогексилметил.
8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R3 означает метокси, R1, R2, R4, R5, R8,
9
R , R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, а R11 означает бензил.
9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R3 означает гидрокси, R1, R2, R4, R5,
R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, а R11 означает бензил.
10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 означает метокси, R3 - гидрокси,
R1, R4, R5, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, а R11 означает
бензил.
11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 означает гидрокси, R3 - метокси,
R1, R4, R5, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, а R11 означает
бензил.
12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 означает метил, R3 - гидрокси, R1,
4
R , R5, R7, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6 и R13 означают метил, а R11 означает бензил.
13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 означает гидрокси, R3 - метокси,
1
R , R4, R5, R6, R7, R9, R10 и R12 означают водород, R8 и R13 означают метил, а R11 означает
бензил.
14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 означает гидрокси, R2, R3, R4, R5,
R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, а R11 означает бензил.
15. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 означает гидрокси, R3 - метокси,
2
R , R4, R5, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, а R11 означает
бензил.
16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 означает гидрокси, R3 - метил, R2, R4,
R5, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, а R11 означает бензил.
17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 и R3 образуют метилендиокси, R1,
R4, R5, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, а R11 означает бензил.
18. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 означает метил, R3 - метокси, R1,
R4, R5, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, а R11 означает бензил.
19. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 означает метил, R3 - гидрокси, R1,
4
R , R5, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, а R11 означает бензил.
2
BY 7939 C1 2006.04.30
20. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 означает гидрокси, R3 - метил, R1,
R , R5, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, а R11 означает бензил.
21. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 означает метокси, R3 - гидрокси,
R1, R4, R5, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6 и R7 вместе образуют тетраметилен, R11
означает бензил и R13 означает метил.
22. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 означает гидрокси, R3 - метокси,
R1, R4, R5, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6 и R7 означают метил, R11 означает бензил
и R13 означает этил.
23. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 означает гидрокси, R3 - метокси,
1
R , R4, R5, R8, R9 и R10 означают водород, R6, R7, R12 и R13 означают метил, а R11 означает
бензил.
24. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 и R3 означают гидрокси, R1, R4, R5,
R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, а R11 означает бензил.
25. Соединение по любому из пп. 1-7 или 12, отличающееся тем, что если R6 и R7 отличны друг от друга, атом углерода, с которым связан R6, имеет (R)-, (S)- или (RS)конфигурацию.
26. Соединение по п. 1 или 13, отличающееся тем, что если R8 и R9 отличны друг от
друга, атом углерода, с которым связан R8, имеет (R)-, (S)- или (RS)-конфигурацию.
27. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что если R10 означает заместитель, иной
чем водород, атом углерода, с которым связан R10, имеет (R)-, (S)- или (RS)-конфигурацию.
28. Подсластитель, содержащий активный компонент, представляющий собой, по меньшей мере, одно из соединений п. 1 и, при необходимости, носитель или наполнитель.
4
Настоящее изобретение относится к новому производному сложного эфира -N-алкиласпартилдипептида, к подсластителю или подслащенному пищевому продукту или подобному продукту, включающему указанное производное в качестве эффективного компонента.
Поскольку за последнее время привычка потреблять пищу или привычка к еде значительно возросла, важной проблемой стали ожирение, вызываемое избыточным употреблением сахара, и болезни, связанные с ожирением. В соответствии с этим назрела необходимость в разработке низкокалорийных подсластителей (подслащивающих агентов),
заменяющих сахар. В качестве подсластителя, который широко используется в настоящее
время, применяется аспартам, который обладает превосходными качествами как в отношении безопасности, так и в отношении качества сладости. Однако он несколько проблематичен в отношении стабильности. В Международной патентной публикации WO 94/11391
указывается, что производные, в которых у атома азота аспарагиновой кислоты, составляющей аспартам, введена алкильная группа, обладают заметно улучшенной подслащивающей способностью и слегка повышенной стабильностью. Из соединений, описанных в
этой публикации, наилучшим является 1-метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-αаспартил]-L-фенилаланина, в который в качестве алкильной группы введена 3,3-диметилбутильная группа. Сообщается, что данное соединение имеет подслащивающую
способность в 10000 раз выше, чем сахароза, и это значение получено при сравнении вышеуказанного соединения с 2 %, 5 % и 10 % раствором сахарозы. Описываются также
производные аспартама, в которые введены заместители 20 типов, отличных от 3,3-диметилбутильной группы. Сообщается, что подслащивающая способность этих производных
аспартама превышает подслащивающую способность сахарозы не более, чем в 2500 раз.
Описаны также производные аспартама, в которые в качестве алкильной группы была
3
BY 7939 C1 2006.04.30
введена 3-(замещенный фенил)пропильная группа. При этом сообщается, что среди них 1метиловый эфир N-[N-(3-фенилпропил)-L-α-аспартил]-L-фенилаланина и 1-метиловый
эфир N-[N-(3-(3-метокси-4-гидроксифенилпропил)-L-α-аспартил]-L-фенилаланина в качестве производных, имеющих относительно высокую подслащивающую способность, обладают в 1500 и 2500 раз большей подслащивающей способностью, чем сахароза, соответственно. Однако подслащивающая способность этих производных значительно ниже,
чем подслащивающая способность 1-метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-αаспартил]-L-фенилаланина, который в 10000 раз слаще сахарозы. Также сообщается, что
1-метиловый эфир N-[N-[(RS)-3-фенилбутил)-L-схаслартил]-L-фенилаланина, имеющий в
качестве алкильной группы заместитель, соответствующий 3-фенилпропильной группе, в
третье положение которой дополнительно введена метальная группа, т.е. 3-фенилбутильную группу, обладает в 1200 раз более высокой подслащивающей способностью, чем
сахароза. Он имеет немного меньшую подслащивающую способность, чем 1-метиловый
эфир N-[N-(3-фенилпропил)-L-α-аспартил]-L-фенилаланина, вследствие введения метильной группы в третье положение. С другой стороны, сообщается, что 1-метиловый эфир N[N-(3-(3-метокси-4-гидроксифенил)-(RS)-1-метилпропил)-L-α-аспартил]-L-фенилаланина,
имеющий структуру, соответствующую 1-метиловому эфиру N-[N-[3-(3-метокси-4-гидроксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина, в первое положение пропильной группы
которого введена метильная группа, имеет в 500 раз большую подслащивающую способность, чем сахароза. Данное производное имеет значительно пониженную подслащивающую способность вследствие введения метильной группы в первое положение пропильной группы. В качестве примера замещения фрагмента метилового эфира L-фенилаланина
эфиром другой аминокислоты указывается 1-метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-Lα-аспартил]-L-тирозина. Сообщается, что данное производное имеет в 4000 раз большую
подслащивающую способность, чем сахароза. Ввиду описанного выше состояния техники
требуется разработка низкокалорийного подслащивающего агента, имеющего превосходящую подслащивающую способность.
Решение проблемы с помощью настоящего изобретения заключается в предоставлении нового производного сложного эфира N-алкиласпартилдипептида, обладающего эквивалентной или более высокой подслащивающей способностью, чем вышеописанный 1метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-α-аспартил]-L-фенилаланина, и низкокалорийного подсластителя, содержащего указанное производное в качестве эффективного
компонента (ингредиента).
Для решения вышеуказанной проблемы авторами настоящего изобретения синтезирован ряд соединений, в которых у атома азота аспарагиновой кислоты, составляющей аспартам и производные аспартама, введен ряд 3-(замещенный фенил)-пропильных групп,
таких как 3,3-диалкил-3-(замещенный фенил)пропильные группы или (RS)-3-алкил-3(замещенный фенил)пропильные группы, восстановительным алкилированием с использованием 3-фенилпропиональдегидного производного, циннамальдегидного производного, (2-фенилэтил)алкилкетонового производного или аналогичных, имеющих ряд заместителей у фенильной группы, а также имеющих 1-4 алкильных заместителя в главной цепи;
и оценена подслащивающая способность этих производных. Производные аспартама
представляют соединения, соответствующие аспартаму, у которых фрагмент, а именно
сложный метиловый эфир L-фенилаланина, замещен сложным эфиром другой аминокислоты. В результате исследований изобретателей было установлено, что некоторые из производных аспартама имеют гораздо более высокую подслащивающую способность, чем 1метиловый эфир N-[-N-(3,3-диметилбутил)-L-α-аспартил]-L-фенилаланина, обладающий
по сообщениям в 10000 раз большей подслащивающей способностью, чем сахароза, не
говоря уже о 1-метиловом эфире N-[N-[(RS)-3-фенилбутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина, который, как сообщается, имеет в 1200 раз большую подслащивающую способность,
4
BY 7939 C1 2006.04.30
чем сахароза, или о 1-метиловом эфире N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-α-аспартил]-L-тирозина, который имеет в 4000 раз большую подслащивающую способность, чем сахароза,
как описано в Международной патентной публикации WO 94/11391; и что, в частности,
соединение, представленное приведенной ниже общей формулой (1), является превосходным подслащивающим агентом. На основании вышеизложенных фактов было разработано
настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изобретение относится к производным
сложных эфиров N-алкиласпартилдипептида, включая их солевые формы, и к подсластителю или к подслащенному пищевому продукту или подобному продукту, содержащему
указанное производное, причем данные производные представлены нижеследующей общей формулой (1):
R
2
R
R3
R4
COOR13
1
R6
R8
R10
C
C
C
R7
R9
H
OC
NH
C
NH
C
H
R11
R12
.
(1)
CH2
R5
COOH
В вышеуказанной формуле R1, R2, R3, R4 и R5 являются взаимонезависимыми и означают водород, гидрокси, C1-С3-алкокси, C1-С3-алкил и С2-С3-гидроксиалкилокси, или R1 и
R2 или R2 и R3, взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу.
В случае, когда R1 и R2 или R2 и R3, взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу, то
R4 и R5 и R1 или R3, которые не связаны с R2, являются взаимонезависимыми и имеют указанное для них значение.
R6, R7, R8, R9 и R10 являются взаимонезависимыми и означают водород или C1-С3алкил, и необязательно два заместителя, выбранные из R6, R7, R8, R9 и R10, могут быть взяты вместе и означать C1-C5-алкилен, если любые необязательные два заместителя, выбранные из R6, R7, R8, R9 и R10 и взятые вместе, означают С1-С5-алкилен, то заместители
иные, чем выбранные два заместителя, являются взаимонезависимыми и имеют указанное
выше значение.
В вышеуказанной формуле связи, обозначенные волнистыми линиями, представляют
собой одинарные связи и не имеют ограничений в отношении направления связи.
Если R6 и R7 или R8 и R9 означают различные заместители или если R10 означает заместитель иной, чем атом водорода, то конфигурация атомов углерода, с которыми связаны R6 и R7, атомов углерода, с которыми связаны R8 и R9, или атомов углерода, с которыми связан R10, не имеет каких-либо ограничений. Например, такими конфигурациями
могут быть независимо друг от друга (R), (S) или (RS).
R11 означает водород, бензил, п-гидроксибензил, циклогексилметил, фенил, циклогексил, фенилэтил и циклогексилэтил; и R12 означает водород или C1-С3-алкил, a R13 означает
C1-С4-алкил.
Однако из вышеуказанных производных исключаются производные, в которых все R6,
7
R , R8, R9 и R10 означают водород одновременно; производные, в которых R6 означает метил, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 и R12 означают водород одновременно, и R11 означает
бензил или п-гидроксибензил одновременно; и производные, в которых R2 означает метокси, R3 означает гидрокси, R10 означает метил, R1, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 означают водород одновременно, a R11 означает бензил или п-гидроксибензил.
Новое производное сложного эфира N-алкиласпартил-дипептида настоящего изобретения включает соединения, представленные вышеуказанной формулой (1), а также их
солевые формы. Из аминокислот, составляющих вышеуказанное производное, аспарагиновая кислота присутствует в виде L-изомера. Другие аминокислоты могут быть при желании в форме L- или D-изомера.
5
BY 7939 C1 2006.04.30
Соединения настоящего изобретения включают, предпочтительно, следующие: [1].
Соединения, представленные вышеуказанной формулой (1);
при условии, что в вышеуказанной формуле (1) R1, R2, R3, R4 и R5 являются
взаимонезависимыми и означают водород (Н), гидрокси (ОН), C1-С3-алкокси (ОСН3,
ОСН2СН3, ОСН2СН2СН3 и т.д.), C1-С3-алкил (СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3 и т.д.), С2-С3гидроксиалилокси (О(СН2)2ОН, ОСН2СН(ОН)СН3 и т.д.), или R1 и R2 или R2 и R3, взятые
вместе, образуют метилендиоксигруппу (ОСН2О).
Следует отметить, что в случае, когда R1 и R2 или R2 и R3, взятые вместе, образуют
метилендиоксигруппу, R4 и R5 и R1 или R3, которые не связаны с R2, являются взаимонезависимыми и имеют указанное для них значение.
R6, R7, R8, R9 и R10 являются взаимонезависимыми и означают водород и C1-С3-алкил,
и необязательно два заместителя, выбранные из R6, R7, R8, R9 и R10, связаны вместе и означают С1-С5-алкилен (такую как СН2, CH2CH2, CH2CH2CH2 и т.д.).
В случае, когда необязательные два заместителя, выбранные из группы, состоящей из
6
R , R7, R8, R9 и R10, взятые вместе, означают C1-C5-алкилен, остальные заместители являются взаимонезависимыми и означают соответствующие указанные или приведенные в
виде примеров заместители, обозначенные соответствующим символом.
В вышеуказанной формуле (1) связи, обозначенные волнистыми линиями, представляют одинарную связь и не имеют ограничений в отношении направления связи.
В случае, когда R6 и R7 или R8 и R9 означают различные заместители, или R10 означает
заместитель, отличный от водорода, нет ограничений в отношении конфигурации атома
углерода, с которым связаны R6 и R7, атома углерода, с которым связаны R8 и R9, или атома углерода, с которым связан R10. Так, например, конфигурация может быть любой из
(R), (S), (RS) или аналогичных.
R11 означает водород, бензил (СН2С6Н5), п-гидроксибензил (СН2С6Н5-п-ОН), циклогексилметил (СН2С6Н11), фенил (С6H5), циклогексил (С6Н11), фенилэтил (СН2СН2С6Н5) и
циклогексилэтил (СН2СН2С6Н11); и R12 означает водород или C1-С3-алкил, a R13 означает
С1-С4-алкил.
Однако из производных исключаются производные, в которых все R6, R7, R8, R9 и R10
означают водород одновременно; производные, в которых R6 означает метил, a R1, R2, R3,
R4, R5, R7, R8, R9, R10 и R12 означают водород одновременно, и R11 одновременно означает
бензил или п-гидроксибензил; и производные, в которых R2 означает метокси, R3 означает
гидрокси, R10 означает метил, R1, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 означают водород одновременно, и
R11 означает бензил или п-гидроксибензил.
[2] Соединение, определенное в [1], в котором R6 означает метил.
[3] Соединение, определенное в [2], в котором R7 означает метил.
[4] Соединение, определенное в [3], в котором R8, R9 и R10 означают водород.
[5] Соединения, определенные в [1]-[3], в которых R10 означает метил.
[6] Соединение, определенное в [1], в котором R6 и R7 взяты вместе и означают C1-C5алкилен.
[7] Соединение, определенное в [2], за исключением соединения, в котором все R1, R2,
3
R , R4 и R5 означают водород.
[8] Соединение, определенное в [1], в котором R6 означает метил, и все R1, R2, R3, R4,
R5, R7, R8, R9 и R10 означают водород.
[9] Соединение, определенное в [1], в котором R6 означает С2-С3-алкил.
[10] Соединение, определенное в [1], в котором любые необязательные два заместителя, выбранные из R6, R7, R8, R9 и R10, взятые вместе, означают С1-С5-алкилен.
6
BY 7939 C1 2006.04.30
[11] Соединение, определенное в [1], в котором все R6, R7, R8, R9 означают водород,
R означает метил, R2 означает водород, гидрокси, С2-С3-алкокси, C1-С3-алкил и С2-С3гидроксиалкилокси, или R2, взятый вместе с R1 или R3, означает метилендиоксигруппу.
[12] Соединение, определенное в [1], в котором все R6, R7, R8 и R9 означают водород,
10
R означает метил, R3 означает водород, C1-С3-алкокси, C1-С3-алкил и С2-С3-гидроксиалкилокси, a R2 может объединяться с R1 или R3, образуя метилендиоксигруппу.
[13] Соединение, определенное в [1], в котором все R1, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 означают
водород, R10 означает метил, R2 означает метокси, R3 означает гидрокси, a R11 означает
водород, циклогексилметил, фенил, циклогексил, фенилэтил (СН2СН2С6Н5) и циклогексилэтил (СН2СН2С6Н11).
[14] Соединение, определенное в [1], в котором R6 и R7 означают водород, и R10 означает С2-С3-алкил.
[15] Соединение, определенное в [1], в котором R6 и R7 означают водород, и необязательные два радикала, выбранных из R8, R9 и R10, взяты вместе и означают С1-С5-алкилен.
[16] Соединение, определенное в [1], в котором R6, R7 и R10 означают водород; по
крайней мере, один из R8 и R9 означает C1-С3-алкил, или R8 и R9 взяты вместе и означают
С1-С5-алкилен.
[17] Производное в [1], в котором R3 означает метокси, R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9, R10 и
R12 означают водород, R6 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
[18] Производное в [1], в котором R2 означает гидрокси, R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 и
12
R означают водород, R6 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
[19] Производное в [1], в котором R2 означает метокси, R3 означает гидрокси, R1, R4,
5
R , R7, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
[20] Производное в [1], в котором R2 означает гидрокси, R3 означает метокси, R1, R4,
R5, R7, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
[21] Производное в [1], в котором R2 означает метокси, R3 означает гидрокси, R1, R4,
R5, R7, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6 и R13 означают метил, и R11 означает пгидроксибензил.
[22] Производное в [1], в котором R2 означает гидрокси, R3 означает метокси, R1, R4,
R5, R7, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6 и R13 означают метил, и R11 означает циклогексилметил.
[23] Производное в [1], в котором R3 означает метокси, R1, R2, R4, R5, R8, R9, R10 и R12
означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
[24] Производное в [1], в котором R3 означает гидрокси, R1, R2, R4, R5, R8, R9, R10 и R12
означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
[25] Производное в [1], в котором R2 означает метокси, R3 означает гидрокси, R1, R4,
R5, R8, R9, R10 и R12 означают водородную группу, R6, R7 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
[26] Производное в [1], в котором R2 означает гидрокси, R3 означает метокси, R1, R4,
5
R , R8, R9, R10 и R12 означают водородную группу, R6, R7 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
[27] Производное в [1], в котором R2 означает метил, R3 означает гидрокси, R1, R4, R5,
6
R , R7, R9, R10 и R12 означают водород, R6 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
[28] Производное в [1], в котором R2 означает гидрокси, R3 означает метокси, R1, R4,
5
R , R6, R7, R9, R10 и R12 означают водород, R8 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
[29] Производное в [1], в котором R1 означает гидрокси, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10 и R12
означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
[30] Производное в [1], в котором R1 означает гидрокси, R3 означает метокси, R2, R4,
R5, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
10
7
BY 7939 C1 2006.04.30
[31] Производное в [1], в котором R1 означает гидрокси, R3 означает метил, R2, R4, R5,
R , R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, a R11 означает бензил.
[32] Производное в [1], в котором R2 и R3, взятые вместе, означают метилендиоксигруппу, R1, R4, R5, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, и R11
означает бензил.
[33] Производное в [1], в котором R2 означает метил, R3 означает метокси, R1, R4, R5,
R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
[34] Производное в [1], в котором R2 означает метил, R3 означает гидрокси, R1, R4, R5,
8
R , R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
[35] Производное в [1], в котором R2 означает гидрокси, R3 означает метил, R1, R4, R5,
8
R , R9, R10 и R12 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
[36] Производное в [1], в котором R2 означает метокси, R3 означает гидрокси, R1, R4,
5
R , R8, R9, R10 и R12 означают водородную группу, R6 и R7, взятые вместе, означают тетраметиленовую группу, R11 означает бензил, и R13 означает метил.
[37] Производное в [1], в котором R2 означает гидрокси, R3 означает метокси, R1, R4,
R5, R8, R9, R10 и R12 означают водород, R6 и R7 означают метил, R11 означает бензил, и R13
означает этил.
[38] Производное в [1], в котором R2 и R3 означают гидрокси, R1, R4, R5, R8, R9, R10 и
12
R означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
[39] Производное в [1], в котором R2 означает гидрокси, R3 означает метокси, R1, R4,
5
R , R8, R9 и R10 означают водород, R6, R7 и R13 означают метил, и R11 означает бензил.
[40] Производное в [17]-[22] и [27], в котором атом, углерода, с которым связан R8 в
данной формуле, имеет (R)-, (S)-, (RS)-конфигурацию или т.п.
[41] Производное в [28], в котором атом углерода, с которым связан R8 в данной формуле, имеет (R)-, (S)-, (RS)-конфигурацию или т.п.
[42] Производное в [1], в котором атом углерода, с которым связан R10 в данной формуле, имеет (R)-, (S)-, (RS)-конфигурацию или т.п.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение включает следующие изобретения.
[43] Подсластитель или подслащенный пищевой продукт или аналогичный продукт,
который содержит вышеопределенное производное настоящего изобретения в качестве
эффективного компонента, который может, необязательно, содержать носитель и/или наполнитель.
[44] Способ придания сладости, включающий стадии: введения (путем смешивания
или добавления) вышеуказанного производного в продукт, нуждающийся в подслащивании, такой как пищевой продукт, напиток (питье), фармацевтические препараты и пероральные гигиенические продукты, а также продукты для животных, но не для человека,
требующие подслащивания.
[45] Способ получения соединения, представленного вышеуказанной общей формулой
(1), в которой R10 обозначает атом водорода, и способ включает стадию взаимодействия
альдегида, представленного следующей общей формулой (2):
8
R2
R1
R3
R4
1
2
3
4
5
6
R6
R8
C
C
R7
R9
CHO
,
(2)
R5
7
8
в которой R , R , R , R , R , R , R , R и R9 имеют такие же значения, как и R1, R2, R3, R4,
R5, R6, R7, R8 и R9, соответственно, в вышеуказанной формуле (1);
8
BY 7939 C1 2006.04.30
причем следует заметить, что связи, обозначенные волнистыми линиями в вышеуказанной
формуле (2), представляют одинарные связи и не имеют ограничений в отношении направления связи;
следует также заметить, что если R6 и R7 или R8 и R9 не являются одинаковыми заместителями, то конфигурация атомов углерода, с которыми связаны R6 и R7 или R8 и R9, не
имеет каких-либо особых ограничений, и при желании это может быть (R)-, (S)-, (RS)конфигурация или т.п.;
с производным аспартама, представленным следующей общей формулой (3):
COOR13
OC
R14NH
NH
C
H
R11
C
R12
,
(3)
CH2
COOH
в условиях восстановительного алкилирования;
R11, R12 и R13 в вышеуказанной формуле (3) имеют те же значения, что и R11, R12 и R13, соответственно, в вышеуказанной формуле (1), R14 означает водород или заместитель, который может превращаться в водород в условиях восстановительного алкилирования, а R15
означает водород, бензил или заместитель, который может использоваться для защиты
карбоксильной группы, такой как трет-бутильная группа или т.п.
[46] Способ получения соединения, представленного вышеуказанной общей формулой
(1), в которой R7, R9, и R10 означают водород, способ включает стадию взаимодействия
альдегида, представленного следующей общей формулой (4):
R2
R1
R6
R8
R3
,
CHO
C
R4
C
(4)
R5
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 имеют те же значения, что и R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8,
соответственно, в вышеуказанной формуле (1);
с производным аспартама, представленным вышеуказанной общей формулой (3), в условиях восстановительного алкилирования.
[47] Способ получения соединения, представленного общей формулой (1), включающий стадию взаимодействия альдегида, представленного следующей общей формулой (5):
R2
R1
R6
R8
R10
R3
R4
C
C
R7
R9
,
(5)
O
R5
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 имеют те же значения, что и R1, R2, R3, R4,
R5, R6, R7, R8, R9 и R10, соответственно, в вышеуказанной формуле (1);
9
BY 7939 C1 2006.04.30
при этом следует отметить, что связи, обозначенные волнистыми линиями в вышеуказанной формуле (5), представляют одинарные связи без ограничений в отношении направления связи;
следует также отметить, что если R6 и R7 или R8 и R9 не являются одинаковыми заместителями, то конфигурация атома углерода, с которым связаны R6 и R7 или R8 и R9, не имеет
никаких особых ограничений, и при желании это может быть (R)-, (S)-, (RS)-конфигурация или т.п.;
с производным аспартама, представленным вышеуказанной общей формулой (3), в условиях восстановительного алкилирования.
Достаточно, если способы получения соединений, описанные в [45]-[47], включают
стадию взаимодействия в условиях восстановительного алкилирования так, чтобы в этот
способ получения можно было также включить стадию или стадии, не являющиеся стадиями реакции в условиях восстановительного алкилирования. Кроме того, для получения
нужных соединений после стадии реакции в условиях восстановительного алкилирования
может быть также включена необязательная стадия или стадии, например, стадия снятия
защиты у гидроксильной группы или другой функциональной группы, стадия образования
соли или т.п.
В зависимости от конкретно используемого условия восстановительного алкилирования в качестве заместителя, который может превращаться в водород в условиях восстановительного алкилирования, могут быть необязательно выбраны заместители, которые
обычно могут использоваться в этих целях, такие как бензилоксикарбонильная группа или
аналогичные. Если необходимо, в качестве таких условий восстановительного алкилирования могут быть использованы известные условия или любые подходящие условия, которые будут разработаны в будущем, такие как условия с использованием гидридов металлов.
В качестве дополнительного предпочтительного осуществления изобретения, если
альдегид, представленный общими формулами (2), (4) или (5), включает гидроксильные
группы, в настоящее изобретение могут также входить вышеописанные методы получения [45]-[47], использующие альдегид, гидроксильная группа которого защищена подходящей защитной группой, такой как бензил.
Следует отметить, что солями соединений настоящего изобретения, которые включены в объем производных настоящего изобретения, могут быть, например, соли щелочных
металлов, таких как натрий и калий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций
и магний; соль аммония (с аммиаком); соли с аминокислотами, такими как лизин и аргинин; соли с неорганическими кислотами, такими как хлористый водород и серная кислота;
соли с органическими кислотами, такими как лимонная и уксусная кислота; и соли с подслащивающими агентами, такими как сахарин, ацесульфам, цикламовая кислота и глицирризиновая кислота. Эти соли могут быть включены в круг производных настоящего
изобретения, как указано выше.
Производное сложного эфира N-алкиласпартилдипептида настоящего изобретения
может быть легко синтезировано восстановительным алкилированием аспартама или производных аспартама, то есть соединений, получаемых путем замены группы метилового
эфира L-фенилаланина в аспартаме эфирной группой другой аминокислоты, с использованием 3-фенил-пропиональдегидного производного, циннамальдегидного производного
или (2-фенилэтил)алкилкетонового производного, которые имеют различные заместители
в фенильной группе, а также от одного до четырех алкильных заместителей в главной цепи, и восстанавливающего агента, такого как водород/катализатор палладий на угле. Альтернативно, производное сложного эфира N-алкиласпартилдипептида настоящего изобретения может быть получено методом, предусматривающим воcстановительное алкилирование производного аспартама, имеющего защитную группу в (β-положении карбоновой
кислоты, такого как метиловый эфир β-О-бензил-α-L-аспартил-L-аминокислоты, с ис10
BY 7939 C1 2006.04.30
пользованием вышеописанного 3-фенил-пропиональдегидного производного, циннамальдегидного производного или (2-фенилэтил)алкилкетонового производного и восстановителя (восстанавливающего агента), такого как NaB(OAc)2H, описанного в работе A.F. Abdel-Magid et al., Tetrahedron letters, 31, 5595 (1990), с последующим удалением защитных
групп, или методом, предусматривающим насыщение ненасыщенных связей с использованием восстановителя в зависимости от необходимости. Вышеуказанное производное
аспартама может быть получено обычным методом пептидного синтеза, описанным Izumiya и др. в работе Fundamentals and Experimentation in Peptide Synthesis, опубликованной
MARUZEN 20 января 1985. Однако способы синтеза соединений настоящего изобретения
не ограничиваются вышеперечисленными способами. Вместо вышеупомянутого 3-фенилпропиональдегидного производного, циннамальдегидного производного или (2-фенилэтил)алкилкетонового производного в качестве альдегидного или кетонового компонентов
во время восстановительного алкилирования, конечно, могут использоваться их ацетальные или кетальные производные.
В результате сенсорной оценки было обнаружено, что производное, то есть соединение настоящего изобретения или его солевые формы, обладают сильной подслащивающей
способностью и сенсорными свойствами, сходными с сахаром. Например, сладость 1метилового эфира N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]-Lфенилаланина приблизительно в 70000 раз выше сладости сахара; сладость 1-метилового
эфира N-[N-[3-(3-метил-4-гидроксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина
приблизительно в 70000 раз выше сладости сахара; сладость 1-метилового эфира N-[N-[3(3-гидрокси-4-метилфенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина приблизительно в 60000 раз выше сладости сахара, а сладость 1-метилового эфира N-[N-[(RS)-3-(3гидрокси-4-метоксифенил)бутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина приблизительно в 50000
раз выше сладости сахара. С другой стороны, время полураспада 1-метилового эфира N[N-[3-(3-метокси-4-гидроксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина в буфере с рН = 3,0 при 72 °С составляет 34,4 часа, что по существу эквивалентно времени полураспада 1-метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-α-аспартил]-L-фенилаланина
(31,4 ч в тех же условиях). Кроме того, было установлено, что время полураспада аспартама, 1-метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-α-аспартил]-L-фенилаланина, 1метилового эфиpа N-[N-[3-(3-гидpoкcи-4-мeтoкcифeнил)-3-мeтилбyтил]-L-α-аcпаpтил]-Lфeнилаланина и 1-метилового эфира N-[N-[3-(4-гидроксифенил}-3-метилбутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина в буфере с pH = 3,0 при 70 °С составляет, соответственно, 23,5; 38,3;
44,5 и 43,6 ч.
В таблице показаны структуры некоторых синтезированных сложноэфирных производных N-алкиласпартилдипептида, представленных общей формулой (6), приведенной
ниже, и результаты тестов на сенсорную оценку.
Как можно видеть из результатов таблицы, новые производные настоящего изобретения являются особенно превосходными по степени сладости (подслащивающей способности).
R2
R1
R3
4
R
COOR13
R6
R8
H
C
C
C
R7
R9
H
OC
NH
C
NH
C
H
R11
R12
,
(6)
CH2
5
R
COOH
Структура производного сложного эфира N-алкиласпартилдипептида и подслащивающая способность.
11
BY 7939 C1 2006.04.30
Соеди
нение
R1
R2
R3
R6
R7
R8
R11
R12
R13
1
Н
H
OCH
СН3
H
H
СН2С6Н5
H
СН3
Подслащивающая
способность *)
16000
2
3
Н
H
OH
ОСН3
H
OH
СН3
СН3
H
H
H
H
CH2C6H5
CH2C6H5
H
H
СН3
СН3
12000
30000
4
5
H
H
OH
ОСН3
OCH
OH
СН3
CH3
H
H
H
H
СН2С6Н5
H
СН2С6Н4-р-ОН
СН3
50000
СН3
СН3
25000
40000
6
H
OH
OCH
СН3
H
H
СН2С6Н11
H
H
7
H
H
OCH
СН3
СН3
H
СН2С6Н5
H
СН3
25000
8
H
H
OH
СН3
СН3
H
CH2C6H5
H
СН3
25000
9
10
H
H
ОСН3
OH
OH
OCH
СН3
СН3
СН3
СН3
H
H
CH2C6H5
CH2C6H5
H
H
СН3
СН3
40000
70000
11
12
13
H
H
OH
СН3
OH
H
OH
OCH
H
СН3
H
СН3
Н
Н
СН3
H
СН3
H
CH2C6H5
CH2C6H5
CH2C6H5
H
H
H
СН3
СН3
СН3
50000
5000
8000
14
15
16
OH
OH
H
H
H
ОСН2О
OCH
СН3
СН3
СН
СH3
СН3
СН3
СН3
H
H
H
CH2C6H5
CH2C6H5
CH2C6H5
H
H
H
СН3
СН3
СН3
20000
25000
30000
17
18
19
20
H
H
H
H
СН3
СН3
OH
ОСН3
OCH
OH
СН3
OH
CН3
СН3
СН3
СН2СН
СН3
СН3
СН3
СН2CН
H
H
H
H
CH2C6H5
CH2C6H5
СН2С6Н5
СН2С6Н5
H
H
H
H
СН3
СН3
СН3
СН3
30000
70000
60000
30000
21
H
OH
OCH
СН3
СН3
H
CH2C6H5
H
СН2СН3
15000
22
H
OH
OCH
СН3
СН3
H
CH2C6H5
СНЗ
СН3
40000
H
OH
OH
СН3
СН3
H
CH2C6H5
H
СН3
50000
*) значения в сравнении с подслащивающей способностью 4 %-ного водного раствора
сахарозы.
При этом в случае, когда производные настоящего изобретения (соединения настоящего изобретения, включая их солевые формы) используются в качестве подсластителей,
конечно, можно использовать в сочетании с ними и другие подсластители.
Если производные настоящего изобретения используются в качестве подсластителей,
можно, конечно, использовать носитель и/или наполнитель, например, уже известные и
используемые в настоящее время носители или наполнители.
Производные настоящего изобретения могут использоваться в качестве подсластителей или их компонентов. Кроме того, производные настоящего изобретения могут использоваться для продуктов, таких как пищевые продукты или подобные продукты, которые
нуждаются в сладком вкусе, такие как кондитерские изделия, жевательные резинки, продукты гигиены, парфюмерия, косметика, фармацевтические препараты и различные ветеринарные продукты, предназначенные для животных, отличных от человека. Кроме того,
23
12
BY 7939 C1 2006.04.30
производные настоящего изобретения могут использоваться в виде продукта, имеющего
сладкий вкус или наделенного сладким вкусом, и в способе придания продуктам (пищевым продуктам или подобным продуктам) необходимого сладкого вкуса. Что касается способа использования производных настоящего изобретения, можно следовать любому подходящему стандартному или хорошо известному способу.
Настоящее изобретение ниже поясняется подробно со ссылками на примеры, которые,
однако, имеют лишь иллюстративный характер и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение. ЯМР-спектр и МС-спектр измерялись, соответственно, на приборах Varian Gemini 300 (300 МГц) и Thermo Quest TSQ700.
Пример 1.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-3-метилбутил]-L-αаспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № 10).
К 703 мг (1,45 ммоль) метилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-β-О-бензил-α-Lаспартил-L-фенилаланина добавляли 10 мл раствора 4 н. HCl/диоксана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 50 мл 5 % водного раствора бикарбоната натрия и дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Органический слой
промывали насыщенным солевым раствором, водой и сушили над безводным сульфатом
магния. Сульфат магния отфильтровывали и жидкий фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 557 мг (1,45 ммоль) метилового эфира β-О-бензил-α-Lаспартил-L-фенилаланина в виде вязкого маслянистого вещества.
557 мг (1,45 ммоль) вышеуказанного метилового эфира β-О-бензил-α-L-аспартил-Lфенилаланина растворяли в 15 мл тетрагидрофурана (ТГФ) с получением раствора, который выдерживали при 0 °С. К данному раствору добавляли 432 мг (1,45 ммоль) 3-(3бензилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутил-альдегида, 0,083 мл (1,45 ммоль) уксусной
кислоты и 462 мг (2,18 ммоль) NaB(OAc)3H и перемешивали в течение одного часа при
0 °С и в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли
50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и дважды экстрагировали 50 мл
этилацетата. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, водой и
сушили над безводным сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывали и жидкий
фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (ПТСХ) с получением 832 мг (1,25 ммоль) 1метилового эфира N-[N-[3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутил]-β-О-бензил-Lα-аспартил]-L-фенилаланина в виде вязкого маслянистого вещества.
Вышеуказанные 832 мг (1,25 ммоль) 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-бензилокси-4метоксифенил)-3-метилбутил]-β-О-бензил-L-α-аспартил]-L-фенилаланина растворяли в
смешанном растворителе из 25 мл метанола и 2 мл воды, и добавляли туда 350 мг 10 %
палладия на угле (содержащего 50 % воды). Полученную смесь восстанавливали при комнатной температуре в течение трех часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ПТСХ для удаления адсорбированного запаха, получая 400 мг (0,82 ммоль) 1метилового эфира N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]-Lфенилаланина в виде твердого вещества.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,14 (с, 6Н), 1,54-1,68 (м, 2Н), 2,04-2,22 (м, 3Н), 2,24-2,34 (дд,
1Н), 2,84-2,94 (дд, 1Н), 3,00-3,08 (дд, 1Н), 3,31-3,36 (м, 1H), 3,59 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 4,464,55 (м, 1H), 6,60-6,65 (дд, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,80 (д, 1H), 7,10-7,28 (м, 5Н), 8,45 (д, 1H),
8,75 (шир.с, 1Н).
ESI (ионизация электрораспылением)-МС 487,3 (МН + ).
Сладость (подслащивающая способность) в 70000 раз выше сладости сахара.
13
BY 7939 C1 2006.04.30
Пример 2.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(4-метоксифенил)-3-метил-бутил]-L-α-аспартил]L-фенилаланина (таблица, соединение № 7).
1-метиловый эфир N-[N-[3-(4-метоксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 72,2 % способом, описанным в примере 1, за исключением того, что вместо 3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-3метилбутилальдегида использовали 3-(4-метоксифенил)-3-метилбутилальдегид.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,17 (с, 6Н), 1,62-1,72 (м, 2Н), 2,04-2,20 (м, 3Н), 2,24-2,34 (дд,
1Н), 2,84-2,94 (дд, 1H), 2,95-3,07 (дд, 1H), 3,30-3,35 (м, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 4,464,54 (м, 1H), 6,83 (д, 2Н), 7,14-7,28 (м, 7Н), 8,43 (д, 1Н).
ESI-MC 471,3 (МН + ).
Сладость в 25000 раз выше сладости сахара.
Пример 3.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(4-гидроксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]L-фенилаланина (таблица, соединение № 8).
1-метиловый эфир N-[N-[3-(4-гидроксифенил)-3-метил-бутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 64,5 % способом, описанным в примере 1, за исключением того, что вместо 3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-3метилбутилальдегида использовали 3-(4-бензилоксифенил)-3-метилбутилальдегид.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,15 (с, 6Н), 1,58-1,72 (м, 2Н), 2,04-2,20 (м, 3Н), 2,24-2,34 (дд,
1H), 2,85-2,94 (дд, 1H), 3,00-3,08 (дд, 1H), 3,30-3,36 (м, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 4,46-4,55 (м, 1Н),
6,67 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 7,10-7,27 (м, 5Н), 8,44 (д, 1Н), 9,15 (шир.с, 1Н).
ESI-MC 457,3 (МН + ).
Сладость в 25000 раз выше сладости сахара.
Пример 4.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-метокси-4-гидрокси-фенил-3-метилбутил]-L-αаспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № 9).
1-метиловый эфир N-[N-[3-(3-метокси-4-гидроксифенил-3-метилбутил]-L-α-аспартил]L-фенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 62,2 % способом,
описанным в примере 1, за исключением того, что вместо 3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутилальдегида использовали 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-метилбутилальдегид.
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,17 (с, 6Н), 1,63-1,72 (м, 2Н), 2,08-2,22 (м, 3Н), 2,25-2,33 (дд,
1Н), 2,86-2,94 (дд, 1Н), 3,00-3,08 (дд, 1Н), 3,33-3,38 (м, 1Н), 3-59 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,473,55 (м, 1H), 6,67 (с, 2Н), 6,81 (с, 1H), 7,14-7,27 (м, 5Н), 8,46 (д, 1Н), 8,70 (шир.с, 1H).
ESI-MC 487,3 (МН + ).
Сладость в 40000 раз выше сладости сахара.
Пример 5.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метокси-фенил)-3-метилбутил]-Lα-аспартил]-L-(a-метил)фенилаланина (таблица, соединение № 22).
1-метиловый эфир N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]L-(а-метил)фенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 77,2 %
способом, описанным в примере 1, за исключением того, что вместо метилового эфира Nтрет-бутоксикарбонил-β-О-бензил-a-L-аспартил-L-фенилаланина использовали метиловый
эфир N-трет-бутоксикарбонил-β-О-бензил-α-L-аспартил-Д-(α-метил)фенилаланина.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,18 (с, 6Н), 1,22 (с, 3Н), 1,66-1,76 (м, 2Н), 2,18-2,38 (м, 4Н),
3,00 (д, 1Н), 3,19 (д, 1H), 3,36-3,42 (м, 1H), 3,49 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,74
(д, 1Н), 6,80 (д, 1H), 7,02-7,06 (м, 2Н), 7,20-7,30 (м, 3Н), 8,29 (шир.с, 1Н), 8,75 (шир.с, 1Н).
ESI-MC 501,3 (МН + ). Сладость в 40000 раз выше сладости сахара.
14
BY 7939 C1 2006.04.30
Пример 6.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(2-гидроксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]L-фенилаланина (таблица, соединение № 13).
1-метиловый эфир N-[N-[3-(2-гидроксифенил)-3-метил-бутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 64,5 % способом, описанным в примере 1, за исключением того, что вместо 3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)3-метилбутилальдегида использовали 3-(2-бензилоксифенил)-3-метилбутилальдегид.
1
Н-ЯМP (DMSO-d6) δ: 1,26 (с, 6Н), 1,84-2,30 (м, 6Н), 2,88 (дд, 1Н), 3,02 (дд, 1H), 3,323,38 (м, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 4,45-4,54 (м, 1H), 6,68-6,78 (м, 3Н), 6,96-7,06 (м, 2Н), 7,12-7,30
(м, 5Н), 8,50(д, 1H), 9,30 (шир.с, 1Н).
ESI-MC 457,4 (МН + ).
Сладость в 8 000 раз выше сладости сахара.
Пример 7.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(2-гидрокси-4-метокси-фенил)-3-метилбутил]-Lα-аспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № 14).
1-метиловый эфир N-[N-[3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]L-фенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 44,1 % способом,
описанным в примере 1, за исключением того, что вместо 3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутилальдегида использовали 3-(2-бензилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутилальдегид.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,22 (с, 6Н), 1,82-2,20 (м, 5Н), 2,26 (дд, 1Н), 2,88 (дд, 1H), 3,01
(дд, 1Н), 3,34-3,40 (м, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 4,46-4,53 (м, 1Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,36
(д, 1Н), 6,92(д, 1H), 7,14-7,26 (м, 5Н), 8,52 (д, 1H), 9,40 (шир.с, 1Н).
ESI-MC 487,3 (МН + ).
Сладость в 20000 раз выше сладости сахара.
Пример 8.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(2-гидрокси-4-метил-фенил)-3-метилбутил]-L-αаспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № 15).
1-метиловый эфир N-[N-[3-(2-гидрокси-4-метилфенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]L-фенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 45,1 % способом,
описанным в примере 1, за исключением того, что вместо 3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутилальдегида использовали 3-(2-бензилокси-4-метилфенил)-3-метилбутилальдегид.
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,23 (с, 6Н), 1,82-2,20 (м, 5Н), 2,14 (с, 3Н), 2,25 (дд, 1H), 2,88
(дд, 1Н), 3,01 (дд, 1Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 4,46-4,54 (м, 1Н), 6,51 (д,1Н), 6,87
(с, 1Н), 6,90 (д, 1H), 7,10-7,23 (м, 5Н), 8,51 (д, 1H), 9,20 (шир.с, 1Н).
ESI-MC 471,2 (МН + ).
Сладость в 25000 раз выше сладости сахара.
Пример 9.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3,4-метилендиоксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № 16).
1-метиловый эфир N-[N-[3-(3,4-метилендиоксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]L-фенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 69,7 % способом,
описанным в примере 1, за исключением того, что вместо 3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутилальдегида использовали 3-(3,4-метилендиоксифенил)-3-метилбутилальдегид.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,16 (с, 6Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 2,05-2,20 (м, 3Н), 2,27 (дд, 1H),
2,89 (дд, 1H), 3,03 (дд, 1Н), 3,31-3,35 (м, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 4,46-4,54 (м, 1Н), 5,94 (с, 2Н),
6,72 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,88 (д, 1H), 7,15-7,28 (м, 5Н), 8,44 (д, 1Н).
15
BY 7939 C1 2006.04.30
ESI-MC 485,4 (МН + ).
Сладость в 30000 раз выше сладости сахара.
Пример 10.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-метил-4-метоксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № 17).
1-метиловый эфир N-[N-[3-(3-метил-4-метоксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]L-фенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 66,0 % способом,
описанным в примере 1, за исключением того, что вместо 3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутилальдегида использовали 3-(3-метил-4-метоксифенил)-3-метилбутилальдегид.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,16 (с, 6Н), 1,63-1,72 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 2,08-2,20 (м, 3Н),
2,25-2,32 (дд, 1Н), 2,85-2,95 (дд, 1H), 3,00-3,06 (дд, 1H), 3,31-3,36 (м, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,73
(с, 3Н), 4,47-4,55 (м, 1Н), 6,79-6,82 (м, 1H), 7,03-7,06 (м, 2Н), 7,15-7,27 (м, 5Н), 8,44-8,47
(д, 1Н).
ESI-MC 485,5 (МН + ).
Сладость в 30000 раз выше сладости сахара.
Пример 11.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-метил-4-гидрокси-фенил)-3-метилбутил]-L-αаспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № 18).
1-метиловый эфир N-[N-[3-(3-метил-4-гидроксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]L-фенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 63,2 % способом,
описанным в примере 1, за исключением того, что вместо 3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутилальдегида использовали 3-(3-метил-4-бензилоксифенил)-3-метилбутилальдегид.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,14 (с, 6Н), 1,59-1,68 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 2,09-2,18 (м, 3Н),
2,25 (дд, 1Н), 2,90 (дд, 1H), 3,02 (дд, 1H), 3,30-3,36 (м, 1H), 3,59 (с, 3Н), 4,46-4,54 (м, 1Н),
6,68 (д, 1H), 6,88 (дд, 1Н), 6,96 (с, 1H), 6,14-6,73 (м, 5Н), 8,46 (д, 1Н), 9,01 (шир.с, 1Н).
ESI-MC 471,4 (МН + ).
Сладость в 70000 раз выше сладости сахара.
Пример 12.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[2-[1-(3-метокси-4-гидрокси-фенил)циклопентил]этил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № 20)
1-метиловый эфир N-[N-[2-[1-(3-метокси-4-гидрокси-фенил)циклопентил]этил]-L-αаспартил]-L-фенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 68,4 %
способом, описанным в примере 1, за исключением того, что вместо 3-(3-бензилокси-4метоксифенил)-3-метилбутил-альдегида использовали 2-[1-(3-метокси-4-гидроксифенил)циклопентил]ацетальдегид.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,48-1,82 (м, ЮН), 2,00-2,16 (м, 3Н), 2,24 (дд, 1Н), 2,90 (дд, 1H),
3,01 (дд, 1H), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,45-4,53 (м, 1H), 6,59 (дд, 1Н),
6,65 (д, 1H), 6,75 (дд, 1Н), 7,14-7,28 (м, 5Н), 8,44 (д, 1H), 8,70 (шир.с, 1H).
ESI-MC 513,4 (МН + ).
Сладость в 30000 раз выше сладости сахара.
Пример 13.
Синтез 1-этилового эфира N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метокси-фенил)-3-метилбутил]-L-αаспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № 21).
1-этиловый эфир N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]L-фенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 56,1 % способом,
описанным в примере 1, за исключением того, что вместо N-третбутоксикарбонил-β-Обензил-α-L-аспартил-L-фенилаланина использовали этиловый эфир N-третбутоксикарбонил-β-О-бензил-α-L-аспартил-фенилаланина.
16
BY 7939 C1 2006.04.30
Н-НМР (DMSO-d6) δ: 1,09 1,13 (м, 9Н), 1,58-1,67 (м, 2Н), 2,08-2,37 (м, 4Н), 2,86-2,93
(дд, 1H), 2,99-3,06 (дд, 1H), 3,32-3,37 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 4,00-4,07 (м, 2Н), 4,44-4,51
(м, 1H), 6,62-6,65 (д, 1H), 6,74-6,81 (м, 2Н), 7,15-7,27 (м, 5Н), 8,46 (д, 1Н), 8,78 (шир.с, 1Н).
ESI-MC 501,3 (МН + ).
Сладость в 15000 раз выше сладости сахара.
Пример 14.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-(RS)-3-(3-метокси-4-гидроксифенил)бутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № 3).
419 мг (1,09 ммоль) метилового эфира β-О-бензил-α-L-аспартил-L-фенилаланина, полученного способом, описанным в примере 1, растворяли в 10 мл ТГФ и полученный раствор выдерживали при 0 °С. К данному раствору добавляли 308 мг (1,09 ммоль) 3-(3метокси-4-бензилоксифенил)-2-бутеналя, 0,062 мл (1,09 ммоль) уксусной кислоты и 345 мг
(1,63 ммоль) NaB(OAc)3H и полученную смесь перемешивали при 0 °С в течение одного
часа, а затем при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали 30 мл этилацетата. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, водой и сушили над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания
сульфата магния жидкий фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток
очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (ПТСХ) с получением
534 мг (0,82 ммоль) 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-2-бутенил]-(β-О-бензил-L-α-аспартил]-L-фенилаланина в виде вязкого маслянистого вещества.
534 мг (0,82 ммоль) вышеуказанного 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-2-бутенил]-(3-О-бензил-L-α-аспартил]-L-фенилаланина растворяли в смешанном растворителе из 20 мл метанола и 1 мл воды. К полученной смеси добавляли
200 мг 10 % палладия на угле (содержащего 50 % воды). Полученную смесь концентрировали при комнатной температуре в течение трех часов в атмосфере водорода. Катализатор
отфильтровывали и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищали с помощью ПТСХ для удаления адсорбированного запаха, получая
269 мг (0,57 ммоль) 1-метилового эфира N-[N-[(RS)-3-(3-метокси-4-гидроксифенил)бутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина в виде твердого вещества.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,10 (2д, 3Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 2,10-2,40 (м, 4Н), 2,55-2,65
(м, 1H), 2,85-2,95 (м, 1H), 3,03-3,09 (дд, 1H), 3,34-3,40 (м, 1Н), 3,60 (с, 1,5Н), 3,61 (с, 1,5Н),
3,74 (с, 1,5Н), 3,75 (с, 1,5Н), 4,50-4,60 (м, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,72 (с, 1H), 7,157,30 (м, 5Н), 8,50 (шир.д, 1Н), 8,70 (шир.с, 1Н).
ESI-MC 473,3 (МН + ).
Сладость в 30000 раз выше сладости сахара.
Пример 15.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[(RS)-3-(4-метоксифенил)-бутил]-L-α-аспартил]-Lфенилаланина (таблица, соединение № 1).
1-метиловый эфир N-[N-[(RS)-3-(4-метоксифенил)бутил]-L-α-аспартил-L-фенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 37,3 % способом, описанным
в примере 14, за исключением того, что вместо 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-2бутеналя использовали 3-(4-метоксифенил)-2-бутеналь.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,09 (д, 1,5Н), 1,11 (д, 1,5Н), 1,54 (м, 2Н), 2,17-2,23 (м, 3Н), 2,282,38 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,85-2,95 (м, 1Н), 3,02-3,10 (дд, 1H), 3,60 (с, 1,5Н), 3,61 (с, 1,5Н),
3,70 (с, 1H), 4,54 (м, 1Н), 6,83 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 7,18-7,28 (м, 5Н).
ESI-MC 457, 3 (МН + ).
Сладость в 16000 раз выше сладости сахара.
1
17
BY 7939 C1 2006.04.30
Пример 16.
Синтез 1-метилового эфира N-[N[-[(RS)-3-(3-гидроксифенил)-бутил]-L-α-аспартил]-Lфенилаланина (таблица, соединение № 2).
1-метиловый эфир N-[N-[(RS)-3-(3-гидроксифенил)бутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 31,1 % способом, описанным
в примере 14, за исключением того, что вместо 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-2бутеналя использовали 3-(3-бензилокси-фенил)-2-бутеналь.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,09 (м, 3Н), 1,55 (м, 2Н), 2,10-2,24 (м, 3Н), 2,26-2,34 (дд, 1Н),
2,58 (м, 1Н), 2,85-2,98(м, 1H), 3,01-3,10 (дд, 1H), 3,60 (с, 1,5Н), 3,61 (с, 1,5Н), 4,53 (м, 1Н),
6,55-6,62 (м, 3Н), 7,05 (т, 1Н), 7,16-7,30 (м, 5Н), 8,47 (м, 1Н), 8,75 (шир.с, 1H).
ESI-MC 443, 2 (МН + ).
Сладость в 12000 раз выше сладости сахара.
Пример 17.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[(RS)-3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)бутил]-L-αаспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № 4).
1-метиловый эфир N-[N-[(RS)-3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)бутил]-L-α-аспартил]-Lфенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 38,8 % способом,
описанным в примере 14, за исключением того, что вместо 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-2-бутеналя использовали 3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-2-бутеналь.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,08 (м, 3Н), 1,53 (м, 2Н), 2,13-2,21 (м, 3Н), 2,28 (дд, 1Н), 2,56
(м, 1Н), 2,86-3,00 (м, 1H), 3,02-3,12 (дд, 1Н), 3,29-3,40 (м, 1H), 3,60 (с, 1,5Н), 3,61 (с, 1,5Н),
3,71 (с, 3Н), 4,53 (м, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,60 (д, 1Н), 6,79 (д, 1H), 7,15-7,26 (м, 5Н), 8,46 (м,
1H), 8,75(шир.с, 1H).
ESI-MC 473, 3 (МН + ).
Сладость в 50000 раз выше сладости сахара.
Пример 18.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(RS)-3-гидрокси-4-метоксифенил)бутил]-L-αаспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № б).
1-метиловый эфир N-[N-[(RS)-3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)бутил]-L-α-аспартил-3циклогексил-L-аланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 41,7 % способом, описанным в примере 14, за исключением того, что вместо метилового эфира
N-трет-бутоксикарбонил-β-О-бензил-α-L-аспартил-L-фенилаланина использовали метиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-β-О-бензил-α-L-аспартил-3-циклогексил-L-аланина, а
также вместо 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-2-бутеналя использовали 3-(3-бензилокси4-метоксифенил)-2-бутеналь.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,75-1,34 (м, 5Н), 1,11 (д, 3Н), 1,50-1,70 (м, ЮН), 2,18-2,28
(м, 2Н), 2,35-2,45 (м, 2Н), 2,58-2,65 (м, 1H), 3,27-3,36 (м, 1Н), 3,60 (м, 3Н), 3,71 (с, 3Н),
4,35 (м, 1H), 6,53-6,60 (м, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,79 (д, 1H), 8,44 (м, 1H), 8,80 (шир.с, 1H).
ESI-MC 479,4 (MH + ).
Сладость в 40000 раз выше сладости сахара.
Пример 19.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[(RS)-3-(3-метокси-4-гидроксифенил)бутил]-L-αаспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № 5).
1-метиловый эфир N-[N-[(RS)-3-(3-метокси-4-гидроксифенил)бутил]-L-α-аспартил]-Lфенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 37,5 % способом,
описанным в примере 14, за исключением того, что вместо метилового эфира N-третбутоксикарбонил-β-О-бензил-α-L-аспартил-L-фенилаланина использовали метиловый эфир
N-третбутоксикарбонил-β-О-бензил-α-L-аспартил-L-тирозина.
18
BY 7939 C1 2006.04.30
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,10 (д, 3Н), 1,55 (м, 2Н), 2,16-2,41 (м, 4Н), 2,58 (м, 1Н), 2,702,82 (м, 1H), 2,85-2,95 (дд, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 4,43 (м, 1H), 6,53-6,75 (м, 5Н),
6,96 (д, 2Н), 8,49 (шир.д, 1Н), 8,75 (шир.с, 1Н), 9,80 (шир.с, 1Н).
ESI-MC 489, 3 (МН + ).
Сладость в 25000 раз выше сладости сахара.
Пример 20.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[(RS)-3-(3-метил-4-гидрокси-фенил)бутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № 11).
1-метиловый эфир N-[N-[(RS)-3-(3-метил-4-гидроксифенил)бутил]-L-α-аспартил]-Lфенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 19,7 % способом,
описанным в примере 14, за исключением того, что вместо 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-2-бутеналя использовали 3-(3-метил-4-бензилоксифенил)-2-бутеналь.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6 ) δ:1,06-1,09 (м, 3Н), 1,49-1,54 (м, 2Н), 2,08 (м, 3Н), 2,11-2,20
(м, 3Н), 2,17-2,33 (м, 1H), 2,85-2,95 (м, 2Н), 3,05-3,09 (м, 1H), 3,33-3,37 (м, 1H), 3,61
(с, 3Н), 4,50-4,55 (м, 1Н), 6,65 (м, 1H), 6,76 (м, 1Н), 6,84 (с, 1H), 7,16-7,28 (м, 5Н), 8,47-8,50
(м, 1Н), 9,02 (шир.с, 1H).
ESI-MC 457,2 (МН + ).
Сладость в 50000 раз выше сладости сахара.
Пример 21.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-(RS)-2-метилпропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № 12).
1-метиловый эфир N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-(RS)-2-метилпропил]-L-αаспартил]-L-фенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 45,6 %
способом, описанным в примере 14, за исключением того, что вместо 3-(3-метокси-4бензилоксифенил)-2-бутеналя использовали 3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-2-метил-2пропеналь.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,68-0,85 (м, 3Н), 1,65-1,82 (м, 1Н), 2,08-2,37 (м, 2Н), 2,27-2,30
(д, 4Н), 2,94-3,10 (м, 2Н), 3,43-3,45 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 4,48-4,59 (м, 1Н), 6,496,59 (м, 2Н), 6,77-6,80 (м, 1Н), 7,20-7,29 (м, 5Н), 8,57-8,58 (м, 1Н), 8,92 (шир.с, 1Н).
ESI-MC 473,4 (МН + ).
Сладость в 5000 раз выше сладости сахара.
Пример 22.
Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метилфенил)-3-метилбутил]-L-αаспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № 19).
274 мг (0,97 ммоль) 3-[(3-бензилокси-4-метил)фенил]-3-метилбутилальдегида, 353 мг
(1,2 ммоль) аспартама и 100 мг 10 % палладия на угле (содержащего 50 % воды) добавляли к 7 мл метанола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех
часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали, и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной
тонкослойной хроматографии (ПТСХ), получая 299 мг (0,64 ммоль, 65,5 %) 1-метилового
эфира N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метилфенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина
в виде твердого вещества.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,14 (с, 6Н), 1,58-1,70 (м, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 2,07-2,42 (м, 4Н),
2,89 (дд, 1Н), 3,03 (дд, 1H), 3,30-3,40 (м, 1H), 3,59 (с, 3Н), 4,46-4,54 (м, 1Н), 6,60 (д, 1Н),
6,73 (с, 1Н), 6,94 (д, 1H), 7,15-7,30 (м, 5Н), 8,46 (шир.с, 1Н) 9, 08 (шир.с, 1Н).
ESI-MC 471,3 (МН + ).
Сладость в 60000 раз выше сладости сахара.
Пример 23.
Синтез 1-метилового эфира N[-N-[3-(3,4-дигидроксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина (таблица, соединение № 23).
1
19
BY 7939 C1 2006.04.30
1-метиловый эфир N-[N-[3-(3,4-дигидроксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]-Lфенилаланина получали в виде твердого вещества с общим выходом 76,5 % способом,
описанным в примере 1, за исключением того, что вместо 3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутилальдегида использовали 3-(3,4-дибензилоксифенил)-3-метилбутилальдегид.
1
Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,14 (с, 6Н), 1,76-1,93 (м, 2Н), 2,40-2,50 (м, 2Н), 2,73-2,80
(м, 2Н), 2,91 (дд, 1H), 3,06 (дд, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,95-4,05 (м, 1Н), 4,45-4,55 (м, 1Н), 6,52
(д, 1H), 6,64-6,70 (м, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 7,15-7,30 (м, 5Н), 8,73 (шир.с, 1H), 8,80 (шир.с, 1Н),
9,09 (шир.с, 1Н).
ESI-MC 473, 3 (МН + ).
Сладость в 50000 раз выше сладости сахара.
Новые производные сложного эфира N-алкиласпартилдипептида настоящего изобретения представляют собой низкокалорийные соединения и имеют подслащивающую способность, которая значительно превосходит подслащивающую способность общепринятых
подсластителей. В соответствии с настоящим изобретением может быть предоставлено
новое химическое вещество, которое обладает превосходными свойствами в качестве подсластителя. Новые производные могут использоваться не только в качестве подсластителей, но и также для придания сладкого вкуса пищевым продуктам или подобным продуктам, таким как напитки (питье) и пищевые продукты, нуждающиеся в подслащивании.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
20
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
226 Кб
Теги
by7939, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа