close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY7988

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 7988
(13) C1
(19)
(46) 2006.04.30
(12)
7
(51) A 61K 47/48, 31/65,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
КОМБИНАЦИЯ АНТИБИОТИКА ИЛИ АНТИБИОТИКОВ
С ПОЛИМЕРАМИ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ
(21) Номер заявки: a 20020237
(22) 2002.03.21
(31) 101 14 247.1 (32) 2001.03.22 (33) DE
(43) 2003.09.30
(71) Заявитель: Хераус Кюльцер ГмбХ
унд Ко. КГ (DE)
(72) Авторы: Др. ФОГТ, Себастьян; Др.
ШНАБЕЛЬРАУХТ, Маттиас; Др.
КЮХН, Клаус-Дитер (DE)
(73) Патентообладатель: Хераус Кюльцер ГмбХ унд Ко. КГ (DE)
BY 7988 C1 2006.04.30
31/7036, 9/56, 9/58,
A 61L 27/40, 29/12,
31/12, A 61P 31/00
(56) RU 1776100 C, 1995.
RU 2157244 C2, 2000.
EP 20905 A1, 1981.
WO 92/11845 A1.
EP 86997 A2, 1983.
US 3857932, 1974.
US 5160737, 1992.
US 5035891, 1991.
Соколов Б.В. и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1964. - № 11. - С. 54-58.
(57)
1. Комбинация антибиотика или антибиотиков с полимерами, отличающаяся тем, что
представляет собой композит, образованный суспензией, состоящей из гомогенной смеси
полимеров, которая включает один или более гидрофобных полимеров, выбранных из
группы сложных полиэфиров метакриловой кислоты, сложных полиэфиров акриловой кислоты и сополимеров сложных эфиров метакриловой и акриловой кислот, и один или более
выбранных из группы полиэфиров гидрофильных полимеров, и в которой суспендированы один или более труднорастворимых в воде антибиотиков, выбранных из группы аминогликозидных, линкосамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, при
необходимости, один легкорастворимый в воде антибиотик, выбранный из группы аминогликозидных, линкосамидных, β-лактамовых и тетрациклиновых антибиотиков, и, при
необходимости, одно или более органических вспомогательных веществ, при этом содержание гидрофильного полимера в гомогенной смеси полимеров составляет 0,1-60,0 мас. %.
2. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что композит образован из текучей суспензии, которая состоит из гомогенной смеси пропан-2-она и/или бутан-2-она, одного или
более гидрофобных полимеров, выбранных из группы сложных полиэфиров метакриловой кислоты, сложных полиэфиров акриловой кислоты и сополимеров сложных эфиров
метакриловой и акриловой кислот, и одного или более выбранных из группы полиэфиров
гидрофильных полимеров, в которой суспендированы один или более труднорастворимых
в воде антибиотиков, выбранных из группы аминогликозидных, линкосамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, при необходимости, один легкорастворимый в воде
антибиотик, выбранный из группы аминогликозидных, линкосамидных, β-лактамовых и
тетрациклиновых антибиотиков, и, при необходимости, одно или более органических
вспомогательных веществ, путем испарения пропан-2-она и/или бутан-2-она.
3. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что композит образован из расплава суспензии, которая состоит из одного или более гидрофобных полимеров, выбранных из
группы сложных полиэфиров метакриловой кислоты, сложных полиэфиров акриловой ки-
BY 7988 C1 2006.04.30
слоты и сополимеров сложных эфиров метакриловой и акриловой кислот, и одного или
более выбранных из группы полиэфиров гидрофильных полимеров, в которой суспендированы один или более труднорастворимых в воде антибиотиков, выбранных из группы
аминогликозидных, линкосамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, при
необходимости, один легкорастворимый в воде антибиотик, выбранный из группы аминогликозидных, линкосамидных, β-лактамовых и тетрациклиновых антибиотиков, и, при
необходимости, одно или более органических вспомогательных веществ.
4. Комбинация по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что в качестве полиэфира
содержит полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой 120-35000 г⋅моль-1.
5. Комбинация по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что в качестве полиэфира
содержит полипропиленгликоль со средней молекулярной массой 200-35000 г⋅моль-1.
6. Комбинация по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что в качестве полиэфира
содержит полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой 120-600 г⋅моль-1.
7. Комбинация по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что в качестве гидрофобного
полимера содержит полиметилметакрилат, полиэтилметакрилат, полипропилметакрилат,
поли-н-бутилметакрилат, поли-н-гексилметакрилат, полициклогексиметакрилат, полиметилакрилат, полиэтилакрилат, полипропилакрилат, полибутилакрилат или полициклогексилакрилат со средней молекулярной массой 20000-1000000 г⋅моль-1.
8. Комбинация по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что в качестве гидрофобного
полимера содержит сополимеры и тройные сополимеры со средней молекулярной массой
20000-1000000 г⋅моль-1, которые получены из метилакрилата, этилакрилата, пропилакрилата, н-гексилакрилата, циклогексилакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, пропилметакрилата, бутилметакрилата, н-гексилметакрилата и циклогексилметакрилата.
9. Комбинация по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что в качестве органического вспомогательного вещества содержит сульфонамиды и/или противовоспалительные,
и/или анестезирующие вещества.
10. Комбинация по любому из пп. 2 или 4-9, отличающаяся тем, что представляет собой композит в виде нитей, образованный из текучей суспензии в процессе формования
при испарении пропан-2-она и/или бутан-2-она.
11. Комбинация по любому из пп. 2 или 4-9, отличающаяся тем, что представляет собой композит в виде пленок, образованный из текучей суспензии в процессе литья при испарении пропан-2-она и/или бутан-2-она.
12. Комбинация по любому из пп. 2 или 4-9, отличающаяся тем, что представляет собой композит в виде порошков и гранулятов, образованный из текучей суспензии в процессе распыления при испарении пропан-2-она и/или бутан-2-она.
13. Комбинация по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что композит сформован
путем прессования, штранг-прессования и вальцевания в формованные изделия и пленки.
14. Композиция по любому из пп. 1-13, отличающаяся тем, что композит нанесен на
трубки, нити, пленки, шаровидные, цилиндирические или многозвенные изделия, выполненные из полимерных материалов и применяемые в качестве медицинских имплантатов.
15. Комбинация по любому из пп. 1-13, отличающаяся тем, что композит нанесен на
катетеры, трахеотомические трубки или трубки для внутриперитониального питания.
16. Комбинация по любому из пп. 1-13, отличающаяся тем, что композит нанесен на
металлические пластины, иглы или винты, применяемые для имплантирования.
17. Комбинация по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что композит предназначен для склеивания используемых в медицине формованных полимерных изделий, полимерных пленок, полимерных нитей, металлических пластин и металлических трубок.
18. Комбинация по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что композит предназначен для использования в качестве связующего при изготовлении содержащих антибиотики формованных изделий из полимерного гранулята, полимерных порошков, порошков
ресорбирующих стекол, порошков нересорбирующих стекол или порошков из кварца.
2
BY 7988 C1 2006.04.30
19. Комбинация по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что композит предназначен для использования в качестве связующего при изготовлении содержащих антибиотики ламинатов.
20. Применение комбинации по любому из пп. 2 или 4-9 для получения покрытия на
поверхности полимерных материалов и/или металлов путем нанесения текучей суспензии
погружением, распылением, нанесением кистью, щеткой или вальцеванием и испарения
пропан-2-она и/или бутан-2-она.
21. Применение комбинации по любому из пп. 1-9 в качестве покрытия на применяемых в медицине полимерных нитях, пленках, трубках, мешках или бутылках.
22. Применение комбинации по любому из пп. 1-9 в качестве покрытия на формованных шаровидных, цилиндрических и многозвенных изделиях, изготовленных из полимерных материалов и/или металлов.
23. Применение комбинации по любому из пп. 1-9 в качестве покрытия на формованных изделиях, пленках или нитях из сложных полиэфиров метакриловой кислоты, сложных полиэфиров акриловой кислоты, сополимеров сложных эфиров метакриловой и
акриловой кислот, поливинилхлорида, поливинилиденхлорида, силикона, полистирола и
поликарбоната.
24. Применение комбинации по п. 1 или 3 в качестве покрытия, нанесенного путем
спекания на поверхность металлов и/или полимерных материалов.
Настоящее изобретение касается комбинации антибиотика или антибиотиков с полимерами, которая при физиологических условиях может обеспечивать непрерывное
высвобождение антибиотиков в течение нескольких дней и может применяться в медицине и ветеринарии.
В медицине и ветеринарии применяются медицинские изделия из полимерных материалов в форме дренажей, катетеров, защитных пленок и сеток в качестве временных и
долговременных имплантатов для отсасывания секрета, промывания, прикрывания и фиксирования. Проблематичным при этом является то, что микроорганизмы, в особенности у
дренажей и катетеров, могут попадать в организм вдоль этих трубок из полимерных материалов и вследствие этого могут вызвать местные инфекции, которые, не подвергаясь лечению, могут распространиться дальше в организм. Подобные проблемы могут появиться
снаружи при использовании фиксаторов. При этом микроорганизмы могут аналогичным
образом проникать в организм вдоль штифтовых элементов. У зубных имплантатов также
известны инфекционные проблемы на поверхности имплантата. Из этого следует необходимость профилактики инфекций или борьбы с инфекциями при медицинском использовании этих имплантатов. Такое подавление инфекции в принципе может осуществляться
системно или местно с помощью подходящих антибиотиков. Системное применение антибиотиков включает в себя целый ряд проблем. Чтобы можно было достигнуть системной концентрации антибиотиков, действующей антимикробно, нужны сравнительно
высокие дозы антибиотиков. Вследствие чего, в особенности для аминогликозидных антибиотиков или тетрациклинов, можно прийти к неожиданным повреждениям из-за их
нефротоксичности и ототоксичности. Поэтому более рационально подавлять инфекцию
путем местного применения антибиотиков, так как при этом можно получить эффективную местную концентрацию антибиотиков, избежав высокой системной концентрации
антибиотиков.
Изготовление и применение полимерных композитов, содержащих антибиотики, уже
в течение многих лет является предметом интенсивных исследований, которые привели
к целому ряду патентов. Так Шеферд и Гоулд сообщили о покрытии катетеров гидрофильными полиметакрилатами и полиакрилатами, в которые для лечения инфекций внесен антибиотик, о котором детально не упоминается (Т.Х.Шеферд, Ф.И.Гоулд: Катетер.
3
BY 7988 C1 2006.04.30
03.03.1971. US 3,566,874 (T.H.Shepherd, F.E.Gould: Catheter. 03.03.1971. US 3,566,874). Те
же Шеферд и Гоулд описали в 1970-е годы замедляющую систему на основе гидрофильных гидроксиалкилакрилатов и гидроксиметакрилатов, которые полимеризуются в формованное изделие, снабженное антибиотиками (Т.Х.Шеферд, Ф.И.Гоулд: Лекарственные
имплантаты замедленного высвобождения, включающие сухой гидрофильный акрилат
полимера на основе метакрилатов. 31.12.1974. US 3,857,932 (T.H.Shepherd, F.E.Gould:
Dry hydrophilic acrylate of methacrylate polymer prolonged release drug implants. 31.12.1974.
US 3,857,932)). Клемм описал полимерные частицы, состоящие из полиметакрилата и
полиакрилата для лечения остеомиелита (К.Клемм: Хирургический материал на основе
синтетических полимеров и способ лечения остеомиелита. 13.05.1975. US 3,882,858
(K.Klemm: Surgical synthetic-resin material and method of treating osteomyelitis. 13.05.1975.
US 3,882,858)). Эти полимерные частицы были импрегнированы гентамицином или другим антибиотиком. Гросс сообщил о получении костного цемента, который содержит
гентамицин (А.Гросс, Р.Шаэфер, С.Райс: Композиции костного цемента, содержащие
гентамицин. 22.11.1977. US 4,059,684 (A.Gross, R.Schaefer,S. Reiss: Bone cement compositions containing gentamycin. 22.11.1977. US 4,059,684)). При этом в качестве вспомогательных веществ к смеси, состоящей из порошкообразных сополимеров метилметакрилата и метилакрилата, метилметакрилата, гентамицин-гидрохлорида и/или
гентамицин-сульфата, указываются легко растворимые в воде соли, такие как натрия
хлорид, калия хлорид, натрия бромид и калия бромид. Эту смесь полимеризовали с помощью пероксидов. Легко растворимые в воде соли после помещения костного цемента
в физиологическую среду растворяются и оставляют после себя пустоты. Батич и др.
описали новую высвобождающую систему на основе сополимеров, синтезированных с
использованием слабокислых мономеров, которая набухает в средах, начиная с рН 8,5,
вследствие этого становится возможным высвобождение включенного в нее фармацевтического биологически активного вещества (С.Д.Батич, М.С.Кохен, К.Форстер: Композиции и устройства для контролируемого высвобождения активных ингредиентов.
10.10.1996. US 5,554,147 (C.D.Batich, M.S.Cohen, K.Forster: Compositions and devices for
controlled release of active ingredients. 10.10.1996. US 5,554,147)).
Предметом целого ряда других работ являлось антимикробное покрытие медицинских
изделий полимерными системами, содержащими антибиотики. Так, Конвэй и др. разработали полимерную матрицу из силикона, в который были включены тонко распределенные
растворимые в воде биологически активные вещества на основе нитрофурана (А.Дж.Конвэй, П.Дж.Конвэй, Р.Д.Фрайар младший: Бактерицидная канюля (катетер) замедленного
высвобождения. 16.11.1993. US 5,261,896 (A.J.Conway, P.J.Conway, R.D.Fryar Jr.: Sustained
release bactericidal cannula 16.11.1993. US 5,261,896)). Использование образующего матрицу
полимера из группы полиуретанов, силиконов и биологически разрушаемых полимеров, в
котором суспендирована смесь из соли серебра и хлоргексидина, было опубликовано
для изготовления устойчивых к инфекциям медицинских устройств (С.Л.Фокс младший,
С.М.Модак, Л.А.Сампат: Устойчивые к инфекции композиции, медицинские устройства
и поверхности и способы их приготовления и применения. 28.05.1991. US 5,019,096
(C.L.Fox Jr., S.M.Modak, L.A.Sampath: Infection-resistant compositions, medical devices and
surfaces and methods for preparing and using same 28.05.1991. US 5,019,096)). Соломон,
Байрон и Парк предложили аналогичные противоинфекционные системы на основе полиуретана и диспергированного в нем хлоргексидина (Д.Д.Соломон, М.П.Байрон: Противоинфекционные и антитромбогенные медицинские изделия и способ их изготовления.
19.09.1995. US 5,451,424 (D.D.Solomon, M.P.Byron: Anti-infective and antithrom-bogenic
medical articles and method for their preparation. 19.09.1995. US 5,451,424); Д.Д. Соломон,
М.П. Парк: Противоинфекционные и антитромбогенные медицинские изделия и способ
их изготовления. 13.01.1998. US 5,707,366 (D.D.Solomon, M.P.Parke: Anti-infective and
antithrombogenic medical articles and method for their preparation. 13.01.1998. US 5,707,366);
4
BY 7988 C1 2006.04.30
Д.Д.Соломон, М.П.Парк: Противоинфекционные и антитромбогенные медицинские изделия и способ их изготовления. 39.01.1998. US 5,165,952 (D.D.Solomon, M.P.Parke: Antiinfective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation. 13.01.1998.
US 5,165,952)). Эти системы могут перерабатываться в формованные изделия путем экструзии из расплава. Также сообщалось о содержащих антибиотики композициях, которые состоят из действующих олигодинамически металлов и полимеров (Д.Лаурин, Дж.Ступар:
Антибактериальные соединения. 29.07.1984. US 4,603,152 (D.Laurin, J.Stupar: Antimicrobial
compositions. 29.07.1984. US 4,603,152)). В качестве полимеров предлагаются сополимеры
акрилонитрила-бутадиена-стирола, поливинилхлорид, сложные полиэфиры, полиуретаны,
блок-сополимеры стирола и резина, в которые внесены олигодинамически действующие
металлы для подавления инфекций. Эластомеры также можно снабдить антибиотиками. Так
Аллен создал комбинацию эластомер-биологически активное вещество путем примешивания и внесения биологически активных веществ в резиновую маточную смесь (Д.Л.Аллен:
Эластомерная композиция, содержащая терапевтические средства, и изделия из нее произведенные. 28.05.1991. US 5.019,378 (D.L.Allen: Elastomeric composition containing therapeutic
agents and articles manufactured therefrom. 28.05.1991. US 5.019,378)). Маточная смесь состоит из резины, слюды и диоксида титана. Раад и Даруише предложили содержащее антибиотики покрытие, состоящее из смеси рифампина и миноциклина, которые диспергированы в
полимере (И.И.Раад, Р.О.Даруише: Антибактериальные медицинские имплантаты с оболочкой. 08.06.1993. US 5,217,493 (I.I.Raad, R.O.Darouiche: Antibacterial coated medical implants.
08.06.1993. US 5,217,493)). Полимерный материал при этом более подробно не охарактеризован. Де Леон и др. опубликовали получение покрытий, содержащих антибиотики, на имплантатах, у которых покрываемая поверхность сначала покрывается силиконовым маслом
(Дж.Де Леон, Т.Х.Фергусон, Д.С.Скиннер: Способ производства антибактериальных имплантатов с оболочкой. 28.03.1990. US 4,952,419 (J.De Leon, Т.Н.Ferguson, D.S.Skinner Jr.:
Method of making antimicrobial coated implants 28.03.1990. US 4,952,419)). На слой силиконового масла в два приема наносят растертое в порошок биологически активное вещество.
При этом в качестве биологически активного вещества применялся окситетрациклин. Аналогичные покрытия на основе силиконового масла и сложного полиэфира метакриловой
кислоты описаны Такигава. Эти покрытия получали, исходя из раствора силиконового масла и сложного полиэфира метакриловой кислоты в терпентинном масле, н-декане, тетрахлорметане, бутан-2-оне, 1,4-диоксане, этоксиэтаноле и толуоле (Б.Такигава: Раствор
покрытия, содержащий силиконовое масло и полиметакрилат. 24.02.1998. US 5,721,301
(B.Takigawa: Coating solution containing silicone oil and polymethacrylate. 24.02.1998.
US 5,721,301)). Мустакич и др. описывают антимикробную комбинацию полимеров, в которой в применяемые в медицине полимеры вносятся в качестве биоцидных реагентов
жирные кислоты и соли жирных кислот (Р.В.Мустакич, Д.С.Лукас, Р.Л.Стоун: Антибактериальные полимерные композиции. 30.10.1984. US 4,479,795 (R.V.Mustacich, D.S.Lucas,
R.L.Stone: Antimicrobial polymer compositions. 30.10.1984. US 4,479,795)). Витбоурне и Манган опубликовали интересную композицию для покрытий, в которой в качестве антимикробного реагента в нерастворимый в воде полимер, например, в сложный эфир целлюлозы,
внесены четвертичные аммониевые соединения (Р.Дж.Витбоурне и М.А.Манган: Композиции покрытия, включающие фармацевтические вещества. 11.06.1996. US 5,525,348
(R.J.Whitbourne, M.A.Mangan: Coating compositions comprising pharmaceutical agents.
11.06.1996. US 5,525,348)). Известен целый ряд патентов Фридманн и др., которые имеют
дело с приготовлением зубных лаков (М.Фридманн, Д.Штайнерг, А.Зоскольн: Фармацевтические композиции замедленного высвобождения. 11.06.1991. US 5,023,082 (M.Friedmann, D.Steinerg, A.Soskolne: Sustained-release pharmaceutical compositions. 11.06.1991.
US 5,023,082); М.Фридманн, А.Зинтов: Жидкие полимерные композиции и способ их применения. 03.11.1992. US 5,160,737 (M.Friedmann, A.Sintov: Liquid polymer composition, and
method of use. 03.11.1992. US 5,160,737); М.Фридманн, А.Зинтов: Композиция зубного ла5
BY 7988 C1 2006.04.30
ка и способ применения. 10.07.1994. US 5,330,746 (M.Friedmann, A.Sintov: Dental varnish
composition, and method of use. 10.07.1994. US 5,330,746); М.Фридманн, А.Зинтов: Композиция зубного лака и способ применения. 15.07.1997. US 5,648,399 (M.Friedmann,
A.Sintov: Dental varnish composition, and method of use. 15.07.1997. US 5,648,399); M.Фридманн, А.Зинтов: Композиция зубного лака и способ применения. 17.06.1997. US 5,639,795
(M.Friedmann, A.Sintov: Dental varnish composition, and method of use. 17.06.1997.
US 5,639,795)). Эти патенты по содержанию примерно одинаковы и содержат в качестве
важных антимикробных веществ четвертичные аммониевые соли. В патентах описываются лаки и растворы полимеров и их приготовление, которые в основном состоят из следующих компонентов: сополимера, состоящего из метакриловой кислоты и сложных
эфиров метакриловой кислоты со свободными карбоксильными группами, сополимера,
состоящего из метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты со свободными карбоксильными группами, сополимера, состоящего из диметиламиноэтилакрилата и этилметакрилата и сополимера, образованного из метакрилата и хлортриметиламмонийметилметакрилата. В US 5,648,399 интересным является то, что к комбинации
полимеров прибавляется оказывающий влияние на высвобождение действующего начала
реагент из группы образующих поперечные связи реагентов, полисахаридов, липидов, полигидроксисоединений, поликарбоновых кислот, двухвалентных катионов, лимонной кислоты, цитрата натрия, докузата натрия, протеинов, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата и
аминокислот.
Байстон и Грув являются авторами интересного предложения по получению антимикробных медицинских изделий (Р.Байстон, Н.Дж.Грув: Антимикробное устройство и способ. 17.04.1990. US 4,917,686 (R.Bayston, N.J.Grove: Antimicrobial device and method.
17.04.1990. US 4,917,686)). При этом вещества-антибиотики растворяются в подходящих
органических растворителях. Этими растворами можно воздействовать на модифицированные поверхности полимеров. За счет растворителя полимер набухает и биологически
активное вещество может проникать в поверхность. Даруише и Раад предложили в принципе аналогичный способ антимикробного импрегнирования катетеров и других медицинских имплантатов, при котором антимикробное биологически активное вещество
также растворяется в органическом растворителе (Р.Даруише, И.Раад: Антимикробные
импрегнированные катетеры и другие медицинские имплантаты и способы импрегнирования катетеров и других медицинских имплантатов антимикробным веществом.
9.04.1997. US 5,624,704 (R.Darouiche, I.Raad: Antimicrobial impregnated catheters and other
medical implants and method for impregnating catheters and other medical implants with an antimicrobial agent. 9.04.1997. US 5,624,704)). Этим раствором можно воздействовать на обрабатываемую поверхность, причем биологически активное вещество проникает в
материал и там откладывается.
Альтернативу до сих пор описанным системам представляет описанный Ли способ
покрытия поверхности катионными антибиотиками (С.С.Ли: Катионоактивные антибиотики для медицинских приспособлений с покрытием. 23.01.1990. US 4,895,566 (C.C.Lee:
Coating medical devices cationic antibiotics. 23.01.1990. US 4,895,566)). При этом методе
сначала на покрываемую поверхность наносится отрицательно заряженный слой гепарина
и затем после его нанесения на него можно наносить катионный антибиотик. Аналогичное
решение предлагают Греко и др., при котором на покрываемую поверхность воздействуют
раствором анионных поверхностно активных веществ (Р.С.Греко, Р.А.Харви, С.З.Трускин:
Обеспеченный лекарствами протез и способ его производства. 07.11.1989. US 4,879,135
(R.S.Greco, R.A.Harvey, S.Z.Trooskin: Drug bonded prosthesis and process for producing same.
07.11.1989. US 4,879,135)). При этом анионные молекулы адсорбируются на поверхности.
Затем электростатически присоединяются катионные биологически активные вещества,
такие как, например, гентамицин. О двух цитированных последними способах следует
высказать замечание, что плотность нагрузки антибиотиками на единицу площади очень
6
BY 7988 C1 2006.04.30
ограничена и что адгезионная прочность этих покрытий может рассматриваться как критическая.
В основе настоящего изобретения лежит задача разработать гибкую комбинацию антибиотика или антибиотиков с полимерами, которая может обеспечить при физиологических условиях непрерывное высвобождение антибиотика в течение периода времени от
нескольких дней до недель и может применяться в медицине и ветеринарии. Эта комбинация антибиотика или антибиотиков с полимерами должна прочно наноситься простым
способом на поверхности медицинских имплантатов из полимерных материалов и металлов. При этом особенно важно то, чтобы покрытие являлось гибким и эластичным и не
выделяло никаких токсичных компонентов. Далее, гибкая комбинация антибиотика или
антибиотиков с полимерами должна быть пригодной для изготовления нитей, пленок и
формованных изделий, содержащих антибиотики.
В основе изобретения лежит установление поразительного факта, что гомогенная полимерная смесь, состоящая из одного или нескольких гидрофобных полимеров из группы
сложный полиэфир метакриловой кислоты, сложный полиэфир акриловой кислоты, сополимеры сложных эфиров метакриловой и акриловой кислот и одного или нескольких гидрофильных полимеров из группы полиэфиров, в которой суспендированы один или
несколько трудно растворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных антибиотиков, линкосамидных антибиотиков, тетрациклинов и антибиотиков ряда хинолона
образует стабильные композиты, которые в водных средах показывают высвобождение
антибиотиков в течение нескольких дней. Последующее объяснение является описывающим толкованием предположительно протекающих следующих процессов. После помещения композита в водную среду гидрофильный полиэфир растворяется и переходит в
раствор, причем гидрофобные, нерастворимые в воде полимеры, остаются. Таким образом,
остаются микропористые связанные между собой полости в остающейся гидрофобной полимерной матрице. Это означает, что лишь при воздействии водной или физиологической
среды имеет место при условиях in situ образование микропористых, связанных между
собой полостей. В эту остающуюся гидрофобную полимерную матрицу физически включены трудно растворимые в воде частицы антибиотиков. За счет образовавшихся полостей
водная среда лишь после их появления может достигать трудно растворимых в воде антибиотиков. Таким образом, высвобождение антибиотиков начинается только во время или
после выщелачивания полиэфира.
Эти гидрофильные полимеры не вызывают опасений с точки зрения токсикологии и
некоторые из их представителей описаны в европейской фармакопее. Особое преимущество этой комбинации антибиотика или антибиотиков и полимеров заключается в том, что
антибиотики, суспендированные в гомогенной смеси полимеров до внесения в водную,
физиологическую среду защищены от химических и механических воздействий, например
от выскабливания. Только за счет образования in situ микропористых, связанных между
собой полостей, комбинация антибиотика или антибиотиков и полимеров открывается для
высвобождения антибиотиков. Вследствие применения мало растворимых в воде антибиотиков последние вымываются из связанных между собой полостей только медленно. В
добавление к этому оказалось поразительным то, что можно воздействовать на скорость
высвобождения антибиотиков изменением доли гидрофильного полиэфира в гомогенной
смеси полимеров.
Задача изобретения решалась тем, что в гомогенную смесь полимеров, которая состоит из одного или нескольких гидрофобных полимеров из группы, включающей сложные
полиэфиры метакриловой кислоты, сложные полиэфиры акриловой кислоты и сополимеры сложных эфиров метакриловой и акриловой кислот и одного или нескольких гидрофильных полимеров из групп полиэфиров суспендированы один или несколько трудно
растворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных антибиотиков, линкосамидных антибиотиков, тетрациклинов и антибиотиков ряда хинолона, при необходимо7
BY 7988 C1 2006.04.30
сти, один легко растворимый в воде антибиотик из группы аминогликозидных антибиотиков, линкосамидных антибиотиков, антибиотиков на основе β-лактама и тетрациклинов и,
при необходимости, одно или несколько органических вспомогательных веществ и эта
суспензия образует композит. При этом содержание гидрофильного полимера в гомогенной смеси полимеров составляет 0,1-60,0 мас. %.
Следующие варианты осуществления оправдали себя на практике.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что композит из текучей суспензии, которая состоит из гомогенной смеси пропан-2-она и/или бутан-2-она, одного или
нескольких гидрофобных полимеров из групп сложных полиэфиров метакриловой кислоты, сложных полиэфиров акриловой кислоты и сополимеров сложных эфиров метакриловой и акриловой кислот и одного или нескольких гидрофильных полимеров из групп
полиэфиров, в которой суспендированы один или несколько трудно растворимых в воде
антибиотиков из групп аминогликозидных антибиотиков, линкосамидных антибиотиков,
тетрациклинов и антибиотиков на основе хинолона, при необходимости, один легко растворимый в воде антибиотик из групп аминогликозидных антибиотиков, линкосамидных антибиотиков, антибиотиков на основе β-лактама и тетрациклинов и, при необходимости,
одно или несколько органических вспомогательных веществ, образуется за счет испарения пропан-2-она и/или бутан-2-она.
Также соответствующим настоящему изобретению является то, что композит образуется из расплава, который состоит из одного или нескольких гидрофобных полимеров из
групп сложных полиэфиров метакриловой кислоты, сложных полиэфиров акриловой кислоты и сополимеров сложных эфиров метакриловой и акриловой кислот и одного или
нескольких гидрофильных полимеров из групп полиэфиров, в котором суспендированы
один или несколько трудно растворимых в воде антибиотиков из групп аминогликозидных антибиотиков, линкосамидных антибиотиков, тетрациклинов и антибиотиков на основе хинолона, при необходимости, один легко растворимый в воде антибиотик из групп
аминогликозидных антибиотиков, линкосамидных антибиотиков и тетрациклинов и, при
необходимости, одно или несколько органических вспомогательных веществ.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что в качестве полиэфира
предпочтительным является полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой в диапазоне от 120 г⋅моль-1 до 35000 г⋅моль-1.
Также соответствующим настоящему изобретению является то, что в качестве полиэфира предпочтительным является полипропиленгликоль со средней молекулярной массой в диапазоне от 200 г⋅моль-1 до 35000 г⋅моль-1.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что в качестве полиэфира
особенно предпочтительным является полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой в диапазоне от 200 г⋅моль-1 до 600 г⋅моль-1.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что в качестве гидрофобных
полимеров предпочтительными являются полиметилметакрилат, полиэтилметакрилат,
полипропилметакрилат, поли-н-бутилметакрилат, поли-н-гексилметакрилат, полициклогексилметакрилат, полиметилакрилат, полиэтилакрилат, полипропилакрилат, полибутилакрилат и полициклогексилакрилат со средней молекулярной массой от 20000 г⋅моль-1 до
1000000 г⋅моль-1.
Также соответствующим настоящему изобретению является то, что в качестве гидрофобных полимеров предпочтительны сополимеры и тройные сополимеры со средней молекулярной массой от 20000 г⋅моль-1 до 1000000 г⋅моль-1, которые получены из метилакрилата,
этилакрилата, пропилакрилата, н-гексилакрилата, циклогексилакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, пропилметакрилата, бутилметакрилата, н-гексилметакрилата, циклогексилметакрилата.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что в качестве органических
вспомогательных веществ предпочтительными являются сульфонамиды и/или противовоспалительные средства, и/или анестезирующие средства, и/или фанкомицин.
8
BY 7988 C1 2006.04.30
Соответствующим настоящему изобретению является то, что комбинация представляет собой композит в виде нитей, образованный из текучей суспензии в процессе формования при испарении пропан-2-она и/или бутан-2-она.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что комбинация представляет собой композит в виде пленок, образованный из текучей суспензии в процессе литья
при испарении пропан-2-она и/или бутан-2-она.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что комбинация представляет собой композит в виде порошков и гранулятов, образованный из текучей суспензии в
процессе распыления при испарении пропан-2-она и/или бутан-2-она.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что композит сформован путем прессования, штранг-прессования и вальцевания в формованные изделия и пленки.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что композит нанесен на
трубки, нити, пленки, шаровидные, цилиндрически и многозвенные изделия, выполненные из полимерных материалов и применяемые в качестве медицинских имплантатов.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что композит нанесен на катетеры, трахеотомические трубки или трубки для внутриперитонального питания.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что композит нанесен на металлические пластины, иглы или винты, применяемые для имплантирования.
Далее к сущности изобретения относится то, что композит предназначен для склеивания используемых в медицине формованных полимерных изделий, полимерных пленок,
полимерных нитей, металлических пластин и металлических трубок.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что композит предназначен
для использования в качестве связующего при изготовлении содержащих антибиотики
формованных изделий из полимерного гранулята, полимерных порошков, порошков ресорбирующих стекол, порошков нересорбирующих стекол или порошков из кварца.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что композит предназначен
для использования в качестве связующего при изготовлении содержащих антибиотики
ламинатов.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что описанную выше комбинацию применяют для получения покрытия на поверхности полимерных материалов
и/или металлов путем нанесения текучей суспензии погружением, распылением, нанесением кистью, щеткой или вальцеванием и испарения пропан-2-она и/или бутан-2-она.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что композит в качестве покрытия наносится на используемые в медицине полимерные нити, пленки, трубки, мешки
или бутылки.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что композит наносится на
формованные шаровидные, цилиндрические или многозвенные изделия, которые изготовлены из полимерных материалов и/или металлов.
Далее соответствующим настоящему изобретению является то, что композит наносится в качестве покрытия на формованные изделия, пленки и нити из сложных полиэфиров
метакриловой кислоты, сложных полиэфиров акриловой кислоты, сополимеров сложных
эфиров метакриловой и акриловой кислот, поливинилхлорида, поливинилиденхлорида,
силикона, полистирола и поликарбоната.
Далее соответствующим настоящему изобретению является то, что композит наносится в качестве покрытия на поверхность металлов и/или полимерных материалов посредством спекания.
Изобретение более подробно можно пояснить на трех примерах.
Пример 1
Готовят раствор, состоящий из 1,5 г полиметилметакрилата, 120 мг полиэтиленгликоля 600 и 5 мл ацетона. В этом растворе суспендируют 300 мг тонкоизмельченного гента9
BY 7988 C1 2006.04.30
мицин-пентакис-гексадецилсульфоната и 300 мг гентамицин-сульфата. Эту суспензию
выливают на стеклянную пластину. Дают ацетону испариться. При этом образуется полупрозрачная эластичная пленка, которую можно снять со стеклянной пластины.
Пример 2
Готовят раствор, состоящий из 1,5 г полиметилметакрилата, 120 мг полиэтиленгликоля 600 и 5 мл ацетона. В этом растворе суспендируют 300 мг тонкоизмельченного гентамицин-пентакис-додецилсульфата и 300 мг гентамицин-сульфата. В эту суспензию
окунают кусочек трубки из поливинилхлорида длиной 3 см (диаметр трубки 4 мм). Затем
трубке из поливинилхлорида с нанесенным покрытием дают высохнуть при комнатной
температуре. Получают эластичное прочное покрытие на трубке из поливинилхлорида.
Пример 3
В расплав (150 °С) 2 г сополимера метакриловой кислоты и метилакрилата и 200 мг
полиэтиленгликоля 600 вносят 200 мг тонкоизмельченного гентамицин-пентакис-додецилсульфата и равномерно распределяют. После охлаждения расплава получают молочномутный твердый композит.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
140 Кб
Теги
by7988, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа