close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY7990

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 7990
(13) C1
(19)
(46) 2006.04.30
(12)
7
(51) C 07D 413/04,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДИЛ-4Н-1,2,4ОКСАДИАЗИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ
СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
(21) Номер заявки: a 20010167
(22) 1999.12.07
(31) Р 9802897 (32) 1998.12.14 (33) HU
(85) 2001.02.26
(86) PCT/HU00/00095, 1999.12.07
(87) WO 00/35914, 2000.06.22
(43) 2001.12.30
(71) Заявитель: БИОРЕКС КУТАТО ЕШ
ФЕЙЛЕСТЕ РТ (HU)
BY 7990 C1 2006.04.30
A 61K 31/5395,
A 61P 9/10
(72) Авторы: ЙЕДНАКОВИТШ, Андреа;
ИРЕГДИ, Ласло; ДЕНЕШ, Ласло; КУРУЦ, Иштван; МАРВАНЬОШ, Эде;
БАРАБАШ, Михай; БАЧИ, Эрне; КОРОМ, Жужанна; НАДЬ, Зольтан; ИГРЕ,
Ласло; СИЛЬБЕКЕРИ, Йене; АЧАИ,
Карой; КРАЙЧИ, Петер; ЧАКАИ, Зита;
ТЕРЕК, Магдольна (HU)
(73) Патентообладатель: БИОРЕКС КУТАТО ЕШ ФЕЙЛЕСТЕ РТ (HU)
(56) WO 97/16349 А1.
WO 98/06400 А2.
(57)
1. (-)-5,6-Дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин или его
кислотно-аддитивные соли.
2. Применение (-)-5,3-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина или его кислотно-аддитивных солей для лечения и профилактики сосудистых
заболеваний и заболеваний, связанных с сосудистыми нарушениями.
3. Применение (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина или его кислотно-аддитивных солей для лечения и профилактики сосудистых заболеваний и заболеваний, связанных с сосудистыми нарушениями, у пациентов с
сердечной недостаточностью.
4. Способ лечения и профилактики сосудистых заболеваний и заболеваний, связанных с
сосудистыми нарушениями, включающий введение пациенту (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина или его кислотно-аддитивной соли.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин или его кислотно-аддитивную соль вводят пациенту,
страдающему от сердечной недостаточности.
6. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики сосудистых заболеваний
и заболеваний, связанных с сосудистыми нарушениями, содержащая в качестве активного
начала (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин или
его кислотно-аддитивную соль в эффективном количестве, и физиологически приемлемые
носители и вспомогательные вещества.
Область техники, к которой относится изобретение.
Изобретение относится к оптически активной форме производного пиридил-4Н-1,2,4оксадиазина, к его терапевтическому применению и к фармацевтическим композициям,
BY 7990 C1 2006.04.30
содержащим данное соединение в качестве активного ингредиента. Более конкретно,
изобретение относится к (-)-энантиомеру 5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина и его солям присоединения кислот (кислотно-аддитивным
солям), а также к применению этих химических соединений при лечении сосудистых заболеваний и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активных ингредиентов.
Предпосылки создания изобретения.
Известен рацемический 5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н1,2,4-оксадиазин. Его получение и усиливающее воздействие на экспрессию hsp в клетках,
подвергнутых тепловому шоку, описываются в WO 97/16349, а его защитное и регенерирующее действие на эндотелиальные клетки сосудов описывается в WO 98/06400. Данное
соединение является подходящим, главным образом, для предотвращения повреждений,
вызываемых ишемией, и при лечении сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.
Оптически активные формы 5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)-метил]-3-(3-пиридил)4Н-1,2,4-оксадиазина в литературе не описаны.
Во время последних экспериментов авторы данной заявки получили оптически активные формы 5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)-метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина и
исследовали их биологическую активность. Было обнаружено, что (-)-5,6-дигидро-5[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин обладает существенно более
сильным вазозащитным и кардиозащитным действием, чем (+)-энантиомер и рацемическое соединение. Он определенно является более эффективным при предупреждении
(предотвращении) повреждений эндотелия, вызываемых ишемией.
Благодаря таким свойствам, (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)4Н-1,2,4-оксадиазин является весьма подходящим для лечения сосудистых заболеваний и
заболеваний, связанных с сосудистыми отклонениями.
Описание изобретения.
В ходе экспериментов авторы изобретения неожиданно выяснили, что (-)-5,6-дигидро5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин, в противоположность (+)энантиомеру и рацемическому соединению, обладает положительным инотропным действием, т.е. он способен повышать сократительную способность сердца. Такая активность
делает (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин подходящим для лечения пациентов с сердечной недостаточностью, в противоположность
(+)-энантиомеру и рацемическому соединению, применение которых является рискованным в случае сердечной недостаточности.
Наилучший способ осуществления изобретения.
Вышеуказанные благоприятные биологические свойства (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина подтверждаются следующими испытаниями.
Сердце крысы, перфузированное по Лангендорфу.
Протокол оценки эндотелиальной функции до и после ишемии.
Крыс гепаринизировали i.p. гепариннатрием (2500 ME) и аннестезировали i.p. пентобарбиталом (60 мг/кг). Сердца крыс со спонтанной гипертензией (SH) быстро удаляли и
сразу же подвергали перфузии через аорту с использованием нерециркулирующего аппарата Лангендорфа с гравитационным потоком (Experimetria Ltd), при постоянном давлении перфузии (100 см Н2О), раствором Кребса-Хенселейта (KHS), содержащим, в мМ,
120 NaCl; 5,4 КСl; 2,7 СаСl2; 1,1 МgСl2; 24 NaHCO3; 11 D-глюкозы. KHS обрабатывали
газом-карбогеном (95 % О2; 5 % СО2), получали в результате рН 7,4.
Авторы изобретения использовали так называемую модель неработающего сердца и
замеряли средний коронарный поток с помощью транзвукового флоурометра (тип Т206,
Transonic Systems Inc.). Датчик потока помещали выше аортной канюли. Коронарный по2
BY 7990 C1 2006.04.30
ток контролировали на протяжении всего эксперимента и регистрировали с помощью потенциометрического самописца. Сердцам позволяли сокращаться самопроизвольно на
протяжении всего эксперимента. После 20-30-минутного эквилибрационного периода коронарный поток достигал базисной величины.
Эндотелиальную функцию оценивали по наблюдениям за предишемической и постишемической реакциями коронарного потока на серотонин (5-НТ). В ответ на серотонин
развитие дилатации венечной артерии зависит от бездефектности эндотелия.
Инфузию по Лангендорфу переключали на другую колонку, содержащую дополнительно 10-7 М серотонина (5-НТ, Sigma Chemical Co.). Контролировали последующую дилатацию венечной артерии и, когда достигалось стационарное состояние, 5-НТ вымывали
переключением обратно на обычный KHS. Затем сердце подвергали общей ишемии в течение 10 мин зажатием аортной канюли. По окончании периода ишемии сердце подвергали реперфузии. Когда базисная величина коронарного потока восстанавливалась, сердце
снова подвергали последующей инфузии 5-НТ и KHS по той же схеме, что и в предишемический период. Контрольные сердца перфузировали чистым KHS, а сердца других трех
групп перфузировали KHS, дополнительно содержащим 10-6 М рацемического 5,6дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина, (-)-5,6-дигидро-5[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4 оксадиазина и (+)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина, соответственно. Через 20-30 мин после наступления гемодинамической стабильности начинали перфузию лекарственных
средств и продолжали до реперфузии, за исключением периода окклюзии.
Результаты приводятся в следующей ниже таблице. Постишемические коронарные ответные реакции выражены в процентах от предишемических вазодилаторных ответных
реакций.
SH-контроль
Рацем. соединение (-)-энантиомер
(+)-энантиомер
37,13±9,5
63,08±11,7
88,41±10,9
49,78±9,9
р = 0,07
р = 0,016
р = 0,45
Перфузия сердца крысы (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)-метил]-3-(3-пиридил)-4Н1,2,4-оксадиазином (10-6 М) сохраняла эндотелиальную функцию после общей 10-минутной ишемии, в отличие от рацемического соединения, (+)-энантиомера и рацемического
соединения или SH-контроля.
Инфаркт миокарда у крыс со спонтанной гипертензией.
Индуцирование инфаркта.
Инфаркт миокарда вызывали временной окклюзией главной левой венечной артерии
согласно Griswold et al. (J. Pharmacol. Methods, 1988, 20:225-235). SH-крыс анестезировали
пентобарбиталом натрия (60 мг/кг, i.p.). После трахеотомии животных вентилировали
комнатным воздухом с помощью аппарата искусственной вентиляции для мелких грызунов (модель Harvard 552) с ударным объемом 1,5-2 мл/100 г и скоростью 55 ударов в минуту для сохранения нормальных параметров рО2, рСО2 и рН. Правую сонную артерию
катетеризировали и подводили к датчику давления (Р236В Stetham) для измерения системного артериального кровяного давления (ВР) с помощью предусилителя (Hg-O2D Experimetria®). Частоту сердечных сокращений (HR) измеряли с помощью кардиотахометра
(HR-1, Experimetria®). Электрокардиограмму (стандартное отведение III ЭКГ) регистрировали на самописце (ER-14, Micromed®) с помощью подкожных стальных игольчатых
электродов. Грудную клетку вскрывали с помощью левой торакотомии, и сердце выводили наружу посредством осторожного нажатия на ребра с правой стороны. Под главную
левую венечную артерию быстро накладывали шелковую лигатуру 4/0. Сердце возвращали в грудную клетку, и животное оставляли восстанавливаться. Ректальную температуру
контролировали и поддерживали постоянной на уровне 37 °С. Эксперимент начинали с
15-минутного периода стабилизации, в течение которого наблюдение длительного давления менее 70 мм рт.ст. и/или появление аритмии ведет к исключению. Ишемию миокарда
3
BY 7990 C1 2006.04.30
индуцировали окклюзией венечной артерии в течение 1 ч, и осуществляли реперфузию в
течение 1 ч. Лекарственные средства вводили перорально за 6 ч до окклюзии.
Количественная оценка инфаркта миокарда.
По окончании эксперимента сердце быстро удаляли. Затем левый желудочек иссекали
на срезы толщиной 2 мм, параллельные атриовентрикулярному желобку. Срезы инкубировали в 0,1 % растворе п-нитросинего тетразолия (NBT) чистоты III, рН 7,4, в течение
15 мин. Площадь, не подверженная инфаркту, окрашивалась в синий цвет вследствие образования осадка, который получался в результате взаимодействия NBT с дегидрогеназами. Утрата этих ферментов при инфаркте миокарда предотвращает образование осадка;
таким образом, охваченная инфарктом площадь в зоне риска остается бледно-желтой.
Некротическую площадь определяли с использованием анализа компьютерного изображения (COLM, Pictron Kft) и выражали в процентах от площади левого желудочка.
Группы
SH-контроль, n=11
Обработка рацемическим соединением, n=10
Обработка (-)-энантиомером, n=10
Обработка (+)-энантиомером, n=10
** р<0,01.
Площадь инфаркта (%) Выживание (%)
44,7±2,5
54,5
27,5±5,8**
70,0
7,1±2,5**
100,0**
34,5±4,6
75,0
Результаты.
Экстренная однократная пероральная обработка (-)-энантиомером (100 мк/кг) за 6 ч до
окклюзии существенно снижала размер инфаркта миокарда и повышала степень выживания у SH-крыс в противоположность (+)-энантиомеру.
Можно сказать, что (-)-энантиомер был более активен на данной модели, чем рацемическое соединение или (+)-энантиомер.
Действие рацемического 5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)-метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4оксадиазина и его (-)- и (+)-энантиомеров на сократительную способность сердца.
Материалы и методы.
Новозеландских белых кроликов (самцов, 2-3 кг) умервщляли путем разрыва задней
части шеи. Сердца быстро удаляли после вскрытия грудной клетки. Сосочковые мышцы
правого желудочка иссекали и помещали в камеры для хранения органов, и применяли
предварительное натяжение в 0,5 г. Суперфузат содержал (в мМ) 120 NaCl, 5,4 КСl, 2,7
СаСl2, 1,1 МgСl2, 1,1 NaH2PO4, 24,0 NaНСО3 и 11,0 глюкозы. Величина рН суперфузата
составляла 7,4 при 37 °С при насыщении смесью газов О2 (95 %) и СО2 (5 %). Стимуляцию и измерения осуществляли с помощью системы Isosys Experimetria, Будапешт, Венгрия. Препараты приводили в движение отдельными импульсами постоянного тока
длительностью 1 мс при протяженности цикла 1000 мс. Амплитуды импульсов, подаваемых через пару платиновых электродов, равнялись по высоте двум диастолическим пороговым величинам. Перед началом измерений препарат уравновешивали в течение 60 мин
для стабилизации его механических параметров. Лекарственные средства добавляли в
ванну для органов кумулятивно без вымывания. Период инкубации составлял 15-20 мин.
Измеряли такие параметры, как усилие в состоянии покоя (мг) и изменения амплитуды
сократительной способности (мг), которые выражали в % от контроля.
Амплитуда,
Амплитуда,
Амплитуда,
Концентрация (М)
%, рацемат
%, (-)-энантиомер
%, (+)-энантиомер
Контроль
100
100
100
10-6
92,6±5,08
126,6±5,3**
90,1±3,5
1087,1±3,5**
132,8±5,0**
79,5±5,6**
10-4
83,7±3,3**
142,5±4,8**
78,4±5,0**
** р < 0,01.
4
BY 7990 C1 2006.04.30
Результаты.
(-)-5,6-Дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин оказывает положительное инотропное действие на сосочковую мышцу кролика в молярном интервале 10-6-10-4, (+)-энантиомер и рацемическое соединение показали отрицательное
инотропное действие. Снижение сократительной способности левого желудочка является
нежелательным эффектом, достаточным для противопоказания к применению препарата
пациентами с явной сердечной недостаточностью.
(-)-5,6-Дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин получают
из рацемического соединения. Рацемическое соединение можно получить, например, с
помощью галогенирования N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-пиридинкарбоксимидамида и замыкания в цикл галогенированного соединения. На первой стадии
указанное исходное соединение вводят во взаимодействие с неорганическим галогенирующим агентом, предпочтительно тионилхлоридом, необязательно в инертном растворителе, и избыток реагента удаляют, например, выпариванием. Полученный таким образом
N-[2-галоген-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-3-пиридинкарбоксимидамид (необязательно
после выделения и очистки) циклизуют с помощью сильного основания, например третбутилата калия, получая в результате желаемый рацемический 5,6-дигидро-5-[(1пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин.
Разделение рацемического соединения можно осуществить с помощью образования
диастереомерных солей. Предпочтительно для разделения используют оптически активную (-)-L-дибензоилвинную кислоту. Соли получают в подходящем полярном растворителе, предпочтительно в метаноле или в смеси метанола и воды, затем выделенную соль,
обогащенную нужным диастереомером, перекристаллизовывают из того же или аналогичного растворителя для дополнительной очистки. Ход очистки целесообразно контролировать методом ВЭЖХ с применением хирального сорбента. Когда требуемая чистота
достигается, основание освобождают просто подщелачиванием или щелочной экстракцией и выделяют с помощью перекристаллизации.
Полученный таким образом (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)4Н-1,2,4-оксадиазин можно использовать в виде основания или, необязательно, его можно
превратить в соль присоединения кислоты, подходящую для конкретного применения. С
этой целью основание вводят во взаимодействие с неорганической или органической кислотой известным способом. Основание (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина и его соли присоединения кислот являются одним из объектов изобретения.
Согласно изобретению, эти соединения применяют при лечении и профилактике сосудистых заболеваний и заболеваний, связанных с сосудистыми отклонениями.
В соответствии с конкретным вариантом воплощения изобретения эти соединения
применяют при лечении и профилактике сосудистых заболеваний и заболеваний, связанных с сосудистыми отклонениями, у пациентов с сердечной недостаточностью.
Соединения изобретения можно использовать как при лечении людей, так и в ветеринарной практике.
Соответственно, согласно следующему аспекту, изобретение относится к способу лечения и профилактики сосудистых заболеваний и заболеваний, связанных с сосудистыми
отклонениями, включающему введение пациенту (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)
метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина или его соли присоединения кислоты. В предпочтительном варианте воплощения изобретения (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил) метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин или его соль присоединения кислоты вводят
пациенту, страдающему от сердечной недостаточности.
Доза соединений изобретения зависит от особенностей пациента и заболевания и изменяется от 0,1 до 200 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг/сутки. При лечении
людей предпочтительная пероральная доза составляет 10-200 мг, в случае ректального
5
BY 7990 C1 2006.04.30
введения доза составляет 1-15 мг и в случае введения парентеральным способом - 2-20 мг
для взрослого человека ежесуточно. Эти дозы применяют в дозированных лекарственных
формах, необязательно, распределенных на 2-3 введения, особенно в случае перорального
способа.
Изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, применимым для лечения. Фармацевтические композиции изобретения включают (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин или его соль присоединения кислоты
в качестве активного ингредиента, а также носители и вспомогательные вещества, обычно
применяемые в фармацевтических композициях.
Композиции изобретения можно составлять в виде жидких или твердых форм, обычно
применяемых при лечении людей и животных. С помощью известных способов получения
могут приготавливаться для перорального применения таблетки, таблетки с покрытием,
драже, гранулы, капсулы, растворы или сиропы, для ректального введения - суппозитории
и для парентерального введения - лиофилизованные или нелиофилизованные растворы
для инъекций или инфузии. Пероральные композиции могут содержать наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, лактоза, смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния, материалы для покрытия, такие как сахар,
вещества, образующие пленки, такие как гидроксиметилцеллюлоза, корригенты или подслащиватели, такие как метилпарабен и сахарин, и красители. Вспомогательными добавками в суппозиториях могут быть, например, масло какао и полиэтиленгликоль.
Композиции для парентерального применения могут содержать с активным ингредиентом
физиологический раствор или, необязательно, диспергаторы и смачиватели, такие как
пропиленгликоль.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Получение (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина.
В 300 мл метанола растворяют 19,7 г (0,076 моль) 5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина и добавляют 28,5 г (0,076 моль) моногидрата (-)-L-дибензоилвинной кислоты. Когда растворение завершается, инициируют
кристаллизацию, и суспензию хранят в холодильнике в течение ночи. Выпавшее в осадок
кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают и сушат. Получают 23,2 г продукта с т.пл. 159-160 °С.
Полученную таким образом соль перекристаллизовывают из горячего метанола. Вес
выпавшего в осадок вещества составляет 7,9 г.
Из соли дибензоилвинной кислоты (7,9 г) свободное основание высвобождают с помощью 130 мл 1 М водного раствора карбоната натрия и экстрагируют 2 × 130 мл хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают.
Сырое основание (3,2 г) перекристаллизовывают из 41 мл этилацетата. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 2,55 г названного в заголовке продукта. Т.пл. 137-140 °С.
[α]406 = -72° (с = 1, ДМФ).
Оптическая чистота 97,6 % (ВЭЖХ).
ИК (KBr, см-1): 3185 (шир.), 2912, 2890 (шир.), 1603, 1570, 1460, 1335, 1128, 975, 857,
801, 694.
1
Н-ЯМР (250 МГц, растворитель CDCl3, внутр. станд. СНСl3, δ /м.д./) : 8,88 (1Н, дд),
8,68 (1Н, дд), 8,00 (1Н, ддд), 7,36 (1Н, ддд) : пиридин; 5,8 (1Н, с/уш) : NH; 4,24 (1Н, дд),
3,45 (1Н, дд) : OCH2; 3,82 (1Н, м) : N-CH-N; 2,3-2,7 (6Н, м) : 3 × NCH2; 1,75-1,4 (6Н, м) :
3 × пиперидин СН2.
13
С-ЯМР (63 МГц, растворитель CDCl3, внутр. станд. CDCl3 = 77,0 м.д., δ /м.д./) : 167,0
(СООН); 150,9, 128,5, 133,4, 123,3, 146,7 (пиридин 2-3-4-5-6); 150,9 (C = NO); 67,1
(NOCH2); 59,5 (CH2NH); 46,2 (NCH); 54,7, 26,0, 24,1 (пиперидин).
6
BY 7990 C1 2006.04.30
Определение оптической чистоты методом ВЭЖХ, условия хроматографии:
колонка: нержавеющая сталь, 250 × 4,6 мм, заполнена CHIRALCEL ОС, температура
40 °С;
подвижная фаза: смесь 500 мл этанола и 500 мл н-гексана;
скорость потока: 0,5 мл/мин;
детекция: УФ, 220 нм;
приблизительное время удерживания:
(-)-энантиомер - 14 мин,
(+)-энантиомер - 16 мин.
Пример 2.
Гидрохлорид (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина.
В 4 мл этилацетата растворяют 390 мг (1,5 ммоль) соединения примера 1. Добавляют
0,4 мл 3,7 М соляной кислоты. Растворение ускоряют добавлением 1,0 мл метанола, и затем раствор упаривают досуха. Остаток (540 мг) кристаллизуют из смеси метанола и диэтилового эфира при охлаждении в холодильнике. Получают 280 мг (69,2 %) продукта.
Т.пл. 150-153 °С.
ИК (KBr, см-1): 3177, 2930, 2622, 2531, 1608, 1533, 1463, 1185, 1117, 1026, 950, 799, 716.
Пример 3.
Малеат (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина.
В 4 мл горячего изопропилового спирта растворяют 390 мг (1,5 ммоль) соединения
примера 1. Добавляют 0,174 г малеиновой кислоты и растворяют при нагревании, и затем
раствор упаривают досуха. Остаток (620 мг) кристаллизуют из 2,0 мл этилацетата при
охлаждении, затем кристаллы отфильтровывают и промывают этилацетатом. Получают
520 мг (69,2 %) продукта. Т.пл. 127-130 °С.
ИК (KBr, см-1): 3257, 2941, 2673, 2561, 1690, 1362, 1197, 1100, 946, 866, 819, 721.
Пример 4.
Таблетки:
(-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин
20,0 мг
кукурузный крахмал
100,0 мг
лактоза
95,0 мг
тальк
4,5 мг
стеарат магния
0,5 мг.
Активное соединение тонко измельчают, смешивают с эксципиентами, смесь гомогенизируют и гранулируют. Гранулят прессуют в таблетки.
Пример 5.
Капсулы:
сульфат (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)-метил]3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина
20,0 мг
микрокристаллическая целлюлоза
99,0 мг
аморфный диоксид кремния
1,0 мг.
Активный ингредиент смешивают с добавками, смесь гомогенизируют и заполняют
ею желатиновые капсулы.
Пример 6.
Драже:
гидробромид (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина
лактоза
7
25,0 мг
82,5 мг
BY 7990 C1 2006.04.30
картофельный крахмал
33,0 мг
поливинилпирролидон
4,0 мг
стеарат магния
0,5 мг.
Активный ингредиент и поливинилпирролидон растворяют в этаноле. Смешивают
лактозу и картофельный крахмал, и смесь равномерно смачивают гранулирующим раствором активного ингредиента. После просеивания влажный гранулят сушат при 50 °С и
просеивают. Добавляют стеарат магния, и гранулят прессуют в драже-сердцевинки. На
драже наносят покрытие из сахара и заглаживают пчелиным воском.
Пример 7.
Суппозитории:
фумарат (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина
4,0 мг
масло какао
3,5 мг
твердая жировая 50 масса суппозитория
15,0 мг.
Масло какао и массу суппозитория нагревают до 40 °С, и в расплаве диспергируют активный ингредиент. Массу разливают в формы для суппозиториев.
Пример 8.
Раствор:
гидрохлорид (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина
сорбит
сахариннатрий
дважды дистиллированная вода
500,0 мг
10 г
0,05 г
сколько необходимо до 100,0 мл.
Пример 9.
Ампулы для инъекций:
малеат (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)-метил]3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина
2,0 мг
физиологический раствор,
свободный от пирогенов, стерильный
сколько необходимо до 2,0 мл.
Раствором наполняют ампулы, и ампулы запаивают.
Пример 10.
Раствор для инфузии.
Получают раствор для инфузии (объем 500 мл) следующего состава:
метансульфонат (-)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина
20 мг,
физиологический раствор,
свободный от пирогенов, стерильный
сколько необходимо до 500 мл.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
125 Кб
Теги
патент, by7990
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа