close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY8041

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 8041
(13) C1
(19)
(46) 2006.04.30
(12)
7
(51) A 61K 47/18, 31/135,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СТАБИЛЬНЫЙ РАСТВОР МИТОКСАНТРОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
(21) Номер заявки: a 20001022
(22) 1999.04.01
(31) 198 18 802.1 (32) 1998.04.27 (33) DE
(85) 2000.11.16
(86) PCT/ЕР99/02290, 1999.04.01
(87) WO 99/55375, 1999.11.04
(43) 2001.06.30
(71) Заявитель: БАКСТЕР ХЕЛТКЭР
С.А. (CH)
BY 8041 C1 2006.04.30
A 61P 35/00
(72) Авторы: МОШНЕР, Катрин; ВАЙНГАРТ, Марио; ПИРОТ, Михель; МОРИК, Вольфганг; ВОЛЬФ-ХОЙСС,
Элизабет (DE)
(73) Патентообладатель: БАКСТЕР ХЕЛТКЭР С.А. (CH)
(56) EP 0236822 A2, 1987.
WO 94/13274 A1.
EP 0298192 A1, 1989.
(57)
1. Стабильный раствор митоксантрона, содержащий 1-5 мг/мл гидрохлорида митоксантрона, 0,001-0,15 мас. % эдетата натрия, хлористый натрий, уксуснокислый натрий,
уксусную кислоту и воду для инъекций и имеющий pH 3,0-4,5.
2. Стабильный раствор митоксантрона по п. 1, отличающийся тем, что содержит
0,04 мас. % эдетата натрия.
3. Стабильный раствор митоксантрона по п. 1, отличающийся тем, что содержит
0,004 мас. % динатрий-эдетата.
4. Способ получения стабильного раствора митоксантрона по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что эдетат натрия, хлористый натрий, уксуснокислый натрий и уксусную кислоту растворяют в обедненной кислородом воде, в часть полученного раствора
вводят гидрохлорид митоксантрона, растворы объединяют и доводят до конечного объема
с содержанием 1-5 мг/мл гидрохлорида митоксантрона и 0,001-0,15 мас. % эдетата натрия.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что конечный объем раствора содержит
0,04 мас. % эдетата натрия.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что конечный объем раствора содержит
0,004 мас. % динатрий-эдетата.
7. Стабильный раствор митоксантрона по любому из пп. 1-3 для лечения раковых заболеваний.
8. Лекарственное средство для лечения раковых заболеваний, отличающееся тем, что
оно содержит 1-5 мг/мл гидрохлорида митоксантрона, 0,001-0,15 мас. % эдетата натрия,
хлористый натрий, уксуснокислый натрий, уксусную кислоту и воду для инъекций и имеет pH 3,0-4,5.
9. Лекарственное средство по п. 8, отличающееся тем, что оно содержит 0,04 мас. %
эдетата натрия.
10. Лекарственное средство по п. 8, отличающееся тем, что оно содержит
0,004 мас. % динатрий-эдетата.
BY 8041 C1 2006.04.30
Изобретение относится к растворам митоксантрона, которые наряду с действующим
началом митоксантроном (гидрохлорид 1,4-дигидрокси-5,8-бис-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]амино]антрахинона) содержит стабилизатор и свободны от сульфитных соединений,
а также к применению этих растворов для инъекции и в качестве концентрата инфузионного раствора.
Соединение митоксантрон представляет собой производное антрахинона с химическим названием гидрохлорид 1,4-дигидрокси-5,8-бис-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]амино]антрахинона, соответствующее формуле:
HO
O
NHCH2CH2NHCH2CH2OH
. 2HCl
HO
O
NHCH2CH2NHCH2CH2OH
Суммарная формула: С22H28N4O6⋅2НС1.
Митоксантрон проявляет противоопухолевое, антивирусное, антипротозойное и иммуномоделирующее свойства. Соединение является очень полезным в качестве цитостатика, в особенности при терапии рака молочной железы, злокачественных лимфом,
острых лейкемий, первичного рака клеток печени и рака яичников.
В качестве галеновой готовой формы применение нашли водные растворы этого соединения. Стабильность митоксантрона в водном растворе, однако, ограничена. Известно,
что соединение подлежит окислительному разложению, если не предпринять меры, замедляющие или еще лучше предотвращающие этот распад. Этот процесс усиливают в особенности ионы металлов, даже в незначительной концентрации.
Показано, что этому разложению можно противодействовать с помощью антиоксидантов.
Так, в патенте ЕР-В-0 236822 описан состав, который стабилизируется с помощью
комбинации антиоксиданта метабисульфита натрия, определенного значения pH, и комплексообразователя динатрийэдетата и глицина.
Хотя эта композиция стабильна, однако она не может удовлетворять в отношении побочного воздействия добавок. Недостатком рецептуры является применение метабисульфита натрия, в общем очень эффективного в качестве стабилизатора.
Так, например, в торговле имеются растворы, содержащие митоксантрон, а также
сульфитную добавку. При применении препаратов, которые содержат сульфит в обычно
применяемых концентрациях, наблюдаются сверхчувствительные реакции у человека с
тяжелыми побочными воздействиями. Для астматиков с чувствительностью к сульфитам
наблюдались, например, осложнения, угрожающие жизни.
К этому можно добавить, что при применении металлообразующих комбинаций из, по
меньшей мере, двух комплексообразователей в состав вводят дополнительные компоненты.
Недостатком является также сильно кислая область pH менее 3, как на переносимость
при применении, так и на стабильность (WANG, Da-Peng; LIANG, Gow-Zaw, TU, YuHsing; Stability of mitoxantrone hydrochloride in solution, Drug Development and Industrial
Pharmacy, 20(11), 1895-1903 (1994).
Задачей изобретения является предотвращение побочных воздействий и получение
стабильной в течение длительного времени при нормальных условиях хранения и при повышенной температуре около 30 °С водной композиции, которая свободна от сульфитных
соединений.
В противоположность патенту ЕР-В-0 236822 было неожиданно показано, что достаточно уже одного эдетата натрия, чтобы стабилизировать митоксантрон в водном растворе.
2
BY 8041 C1 2006.04.30
Задача, согласно изобретению, решается с помощью водного состава, который состоит
из гидрохлорида митоксантрона от 1 до 5 мг/мл раствора, добавки 0,001-0,15 % эдетата
натрия, хлористого натрия, уксуснокислого натрия и уксусной кислоты. При этом получают значение pH в диапазоне 3,0-4,5.
Предпочтительно эдетат натрия используют в количестве 0,04 %.
Фармацевтический состав согласно изобретению можно использовать в качестве раствора для инъекций и концентрата инфузионного раствора для хемотерапевтического лечения указанных раковых заболеваний. Состав исключает указанные побочные воздействия
и проявляет требуемую для фармацевтических составов стабильность.
Формы осуществления выполнения изобретения. Для получения раствора в обедненную кислородом воду добавляют хлористый натрий и уксуснокислый натрий, уксусную
кислоту и эдетат натрия и растворяют. В часть этого раствора вводят гидрохлорид митоксантрона и растворяют. Этот раствор активного начала добавляют к раствору вспомогательных веществ и доводят до конечного объема водой, обедненной кислородом.
Полученный таким образом раствор фильтруют, а затем сливают в емкость для инъекций и закрывают.
Для стерилизации используют обычные непроницаемые для микроорганизмов фильтры, как, например, мембранные фильтры с размером пор 0,2 мкм. Применяемые емкости
предварительно стерилизуют обычным образом. Используемая вода должна быть стерильной и свободной от пирогена и соответствовать требованиям Европейской фармакопеи 1997. Емкости для инъекций целесообразно изготавливать из стекла типа стекла 1
согласно требованиям Европейской фармакопеи 1997.
Количество раствора в соответствующих емкостях составляет от 2,5 до 50 мл, предпочтительно от 5 до 15 мл на емкость. Количество митоксантрона на емкость составляет
предпочтительно от 10 до 30 мг.
При заполнении инъекционного раствора при асептических условиях емкости в целях
удаления кислорода подвергают дегазации, закрывают инъекционными пробками и закатывают.
Следующие примеры должны пояснять изобретение более подробно.
Пример 1
Емкость для инъекций с 5 мл 0,2 %-ного раствора митоксантрона для инъекций.
Состав.
1 мл раствора для инъекций содержит:
гидрохлорид митоксантрона
2,328 мг
хлористый натрий
8,000 мг
уксуснокислый натрий х 3Н2О
0,085 мг
динатрийэдетат
0,040 мг
1н уксусная кислота
7,680 мкл
вода для инъекционных целей
до 1 мл.
Получение раствора.
Для получения инъекционного раствора в воду вводят хлористый натрий, уксуснокислый натрий, уксусную кислоту и динатрийэдетат и растворяют. Предварительно подходящим образом понижают концентрацию кислорода в воде. Раствор разделяют и в одной
части растворяют гидрохлорид митоксантрона. Раствор, содержащий митоксантрон, смешивают с остальным раствором и дополняют до конечного объема обедненной кислородом водой.
Затем проводится стерилизация раствора путем фильтрации через мембранный
фильтр.
3
BY 8041 C1 2006.04.30
Пример 2
Емкость для инъекций с 12,5 мл 0,2 %-ного раствора митоксантрона.
Состав и получение раствора митоксантрона соответствуют примеру 1.
Результаты определения стабильности:
Рецептура
Пример 2
Аналогично примеру 2,
но без эдетата натрия
Пример 2
Аналогично примеру 2,
но без эдетата натрия
Пример 2
Аналогично примеру 2,
но без эдетата натрия
ТемпераСуммарное количество примесей, %
тура храЧерез
Через
Через
нения, Исходное
значение
6
месяцев
18
месяцев
24
месяца
°С
25
0,60
0,75
0,72
1,39
25
0,52
0,57
1,73
2,3
30
0,60
0,82
1,78
2,00
30
0,52
0,93
2,74
4,16
40
0,60
1,45
-
-
40
0,52
2,72
-
-
Национальный центр интеллектуальной собственности.
20034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
4
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
88 Кб
Теги
by8041, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа