close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY8282

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 8282
(13) C1
(19)
(46) 2006.08.30
(12)
7
(51) C 07F 9/09,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
КОМПЛЕКС, ВКЛЮЧАЮЩИЙ КАЛЬЦИЙ И
ФОСФОРСОДЕРЖАЩИЕ ЭТИЛЕНДИАМИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
(21) Номер заявки: a 20020282
(22) 2000.09.06
(31) 199 44 893.0 (32) 1999.09.09 (33) DE
(85) 2002.04.09
(86) PCT/EP00/08694, 2000.09.06
(87) WO 01/18011, 2001.03.15
(43) 2002.12.30
BY 8282 C1 2006.08.30
A 61K 49/00, 31/66,
A 61P 39/04,
C 07F 9/117
(71) Заявитель: ШЕРИНГ АКЦИЕНГЕЗЕЛЛЬШАФТ (DE)
(72) Авторы: ПЛАТЦЕК, Йоханнес; НИДБАЛЛА, Ульрих; МИХЛЬ, Гюнтер
(DE)
(73) Патентообладатель: ШЕРИНГ АКЦИЕНГЕЗЕЛЛЬШАФТ (DE)
(56) WO 96/23526 A2.
EP 0071564 A1, 1983.
(57)
1. Комплекс, включающий кальций и [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]1-оксидато(6-)]-,6Н (MS-325), или его соль с физиологически приемлемым катионом, в
каждом случае практически не содержащий Gd-MS-325.
2. Комплекс по п. 1, отличающийся тем, что, по крайней мере, один из физиологически
приемлемых катионов представляет собой натрий, кальций, калий, меглумин, этаноламин,
диэтаноламин, морфолин, глюкамин, диметилглюкамин, лизин, аргинин или орнитин.
3. Комплекс по п. 1, отличающийся тем, что представляет собой комплекс, выбранный из группы, включающей
Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.
О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,тетранатрий,
Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.
О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,кальций,динатрий,
Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.
О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,дикальций,
Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.
О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11иловая кислота-.каппа.N6, каппа.N9,каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,тетрамеглумин,
Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.
О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,кальций,димеглумин,
Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.
О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,Са,2Н,
BY 8282 C1 2006.08.30
Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.
О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11–
иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,4Н,
Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.
О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,2Na,2Н,
Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.
О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,3Na,Н,
Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.
О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,димеглумин,2Н,
Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.
О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,тримеглумин,1Н,
Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.
О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,3,5Na,0,5H и
Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.
О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,3,5меглумин,0,5Н,
практически не содержащий Gd-MS-325.
4. Фармацевтическое средство, предназначенное для использования в качестве антидота, применяемого при отравлениях тяжелыми металлами, содержащее, по меньшей мере,
одно физиологически приемлемое соединение по любому из пп. 1-3, необязательно в сочетании с добавками, обычно применяемыми в технологии приготовления галеновых форм.
5. Способ получения галеновой композиции, содержащей Gd-MS-325, отличающийся тем,
что содержащий кальций комплекс по п. 1 подвергают взаимодействию с оксидом гадолиния, [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.
О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,6Н и неорганическим
или органическим основанием в физиологически приемлемом буфере.
6. Способ получения галеновой композиции, содержащей Gd-MS-325, отличающийся тем,
что содержащий кальций комплекс по п. 1 подвергают взаимодействию с гадолиний(3),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.О)метил]1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая
кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)], полученным взаимодействием
оксида гадолиния и соли [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9бис[(карбокси-.каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,6Н
в присутствии оксида натрия и трис-буфера.
7. Фармацевтическое средство, предназначенное для использования в качестве контрастного вещества, включающее Gd-MS-325 и содержащий кальций комплекс по п. 1 в
количестве 0,05-15,0 мол. % по отношению к количеству Gd-MS-325, которое не является
мутным.
8. Фармацевтическое средство по п. 7, отличающееся тем, что количество содержащего
кальций комплекса составляет 0,5-5,0 мол. % по отношению к количеству Gd-MS-325.
9. Фармацевтическое средство по п. 7, отличающееся тем, что концентрация Gd-MS325 в растворе составляет 200 ммоль.
10. Применение, по меньшей мере, одного физиологически приемлемого соединения
по п. 1 для получения средств, предназначенных для уменьшения воздействий, вызванных
тяжелыми металлами.
2
BY 8282 C1 2006.08.30
11. Применение, по меньшей мере, одного физиологически приемлемого соединения
по п. 1 для получения средств, предназначенных для ЯМР-диагностики и/или диагностической радиологии.
12. Способ усиления изображения пациента при ЯМР-томографии, отличающийся
тем, что пациенту вводят эффективное количество средства по п. 7.
13. Комплекс, включающий кальций и [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино.каппа.N]-6,9-бис[(карбокси-.каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]1-оксидато(6-)]-,6Н (MS-325), или его соль с физиологически приемлемым катионом, в
каждом случае практически не содержащий хелатов металлов, применяемых для диагностической визуализации, и MS-325.
Объектами изобретения, которые описаны в формуле изобретения, являются комплекс, включающий кальций и [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа. О)метил]амино-.каппа.N]6,9-бис[карбокси.каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,6Н,
его соли, фармацевтические агенты, содержащие такие комплексы, предназначенные для
получения агентов, применяемых для уменьшения воздействий, вызываемых тяжелыми
металлами, а также способы их получения.
В медицине комплексные соединения применяют, в частности, для лечения отравлений тяжелыми металлами, патологического избытка железа, а также для приготовления
фармацевтических агентов, предназначенных для диагностики с помощью визуализации.
B EP 71564 описана среди прочего меглуминовая соль комплекса гадолиния(III) и диэтилентриаминпентауксусной кислоты (ДТПК) в качестве контрастной среды для ЯМРтомографии. Композиция, содержащая этот комплекс, применяется во всем мире в качестве основной контрастной среды для ЯМР под названием Magnevist®. Эта контрастная
среда после внутривенного введения диспергируется во внеклеточном пространстве и выводится из организма через почки с помощью гломерулярной секреции. Практически не
происходит проникновения через интактные клеточные мембраны. Magnevist® наиболее
пригоден для визуализации областей, подвергнутых патологическим изменениям (например областей воспалений, опухолей).
Кроме того, соединения, содержащие ДТПК или Са-ДТПК, применяются в клинических условиях в случае отравлений металлами.
Таким образом, существует необходимость в создании агентов, позволяющих уменьшить воздействия, обусловленные тяжелыми металлами.
Задачей изобретения является разработка таких соединений и агентов, а также способа
их получения. Указанная задача решается с помощью настоящего изобретения.
В выложенной заявке на патент WO 96/23526 описано применение комплекса гадолинато(3-) и [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)
метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,3Н, также известного
под названием Gd-MS-325, в качестве агента "кровяного депо". Gd-MS-325 отличается
тем, что он связывается с человеческим сывороточным альбумином (ЧСА) и в результате
этого сохраняется во внутрисосудистом пространстве. В WO 96/23526 также описано получение композиции, включающей Gd-MS-325. Так, в примере 10 описано получение 200
ммолярного раствора Gd-MS-325 (меглуминовой соли), содержащей 5 %-ный избыток
комплексообразующего агента MS-325. Добавление кальциевых солей к композиции заявлено в п. 101, однако не описано специально в тексте и примерах.
В WO 96/23526 описано получение композиции, включающей Gd-MS-325, которая содержит 5 %-ный избыток комплексообразующего агента MS-325 (пример 10). Попытка
получить комплекс Ca-MS-325 для такой композиции оказалась безуспешной (см. тесты I-III).
3
BY 8282 C1 2006.08.30
Была предпринята попытка получить in situ комплекс с гидроксидом кальция или карбонатом кальция, включающий 5 %-ный избыток комплексообразующего агента. В этом
случае происходило образование мутности, особенно в случае больших партий (1-10 л).
AAS-анализ этого мутного продукта позволил установить, что в данном случае он представляет собой компонент, содержащий Gd. (Вероятно в процессе комплексообразования
MS-325 образует промежуточный продукт, являющийся предпочтительным с точки зрения кинетики реакции, который вследствие своей слабой растворимости приводит к образованию мутности. Этот продукт в основном представляет собой комплексы Ca с
фосфатным эфиром. Тот факт, что он представляет собой промежуточный продукт, образующийся в результате кинетической реакции, подтверждается тем, что, если этот мутный
раствор прокипятить с обратным холодильником в течение 48 ч, то осадок растворяется и
образуется прозрачный раствор). Кроме того, с помощью ЖХВР было выявлено, что при
этом уже происходит частичное разложение. Из-за наличия мутности, для устранения которой необходимо осуществлять фильтрацию, интенсивность которой, в частности, зависит
от того, насколько быстро добавляют в раствор кальций, не удалось получить воспроизводимые содержания Ca-MS-325 и Gd-MS-325 в композиции. Таким образом, указанная
процедура оказывается полностью неприемлемой для приготовления галеновых форм на
основе таких фармацевтических композиций.
Таким образом, задачей является разработка композиции, содержащей Gd-MS-325, которая удовлетворяет требованиям, предъявляемым для галеновых форм, т.е., в частности,
не является мутной. Эта задача решается с помощью настоящего изобретения.
Было установлено, что вышеуказанная задача решается путем отдельного получения
комплекса кальция и лиганда MS-325, практически не содержащего хелатных комплексов
MS-325 с металлами, применяемыми в диагностической визуализации, например парамагнитных металлов и металлов, которые могут применяться для рентгеновской или ультразвуковой визуализации, т.е. металлов с порядковыми номерами 21-29, 42, 44, 57-83, и
радиоактивных металлов, например Tc, Re, Co, Cu, Au, Ag, Pb, Bi, In, Ga, или в целом для
визуализации в ультрафиолетовой/видимой/инфракрасной области спектра любых хелатных
комплексов с металлами (в целом называемыми "металлами, которые могут применяться
для визуализации") (см. WO 96/23526). После этого их добавляют, например, к раствору
Gd-MS-325. Данные, приведенные, например, в примерах 14-29, свидетельствуют о том,
что в каждом случае получаемый раствор является прозрачным и не мутным.
Композиции, получаемые таким способом, также обладают постоянными и воспроизводимыми аналитическими характеристиками в случае приготовления больших партий.
Кроме того, они обладают большей совместимостью, более полной экскрецией металла и
более благоприятным воздействием на сердечно-сосудистую систему по сравнению с исходной композицией на основе Gd-MS-325.
Таким образом, изобретение относится к комплексу, включающему кальций и [[(4R)4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.О)метил]-1[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая
кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,6Н, к его получению и к солям
таких комплексов с физиологически совместимыми неорганическими и/или органическими катионами, такими, например, как натрий, кальций, калий, меглумин, этаноламин, диэтаноламин, морфолин, глюкамин, диметилглюкамин, лизин, аргинин и/или орнитин, и к
получаемым таким образом галеновым композициям, содержащим Gd-MS-325.
Изобретение относится также к применению Ca-MS-325 и его солей для получения
фармацевтических агентов, прежде всего антидотов, применяемых при отравлениях тяжелыми металлами.
Получение соединений по изобретению.
Комплексообразующий агент превращают в комплекс, содержащий кальций (Ca-MS-325),
путем взаимодействия с раствором гидроксида кальция, оксида кальция, карбоната каль4
BY 8282 C1 2006.08.30
ция или бикарбоната кальция. Затем при необходимости присутствующие кислые атомы
водорода кислотных групп замещают катионами неорганических и/или органических оснований или аминокислот.
В рассматриваемом случае нейтрализацию осуществляют с помощью неорганических
оснований (например, гидроксидов, карбонатов или бикарбонатов, например натрия, калия, лития или кальция) и/или органических оснований, таких, например, как первичные,
вторичные и третичные амины, таких, например, как этаноламин, глюкамин, N-метил- и
N,N-диметилглюкамин, а также основных аминокислот, таких, например, как лизин, аргинин и орнитин.
Поскольку содержащий Ca комплекс включает четыре свободные кислотные группы,
то может оказаться целесообразным получать нейтральные смешанные соли, которые в
качестве противоионов содержат как неорганические, так и органические катионы.
Это можно осуществлять, например, путем взаимодействия Ca-MS-325 в водном растворе с оксидом или солью требуемого металла и необязательно с количеством неорганического или органического основания, которое требуется для нейтрализации, после чего
образовавшуюся комплексную соль выделяют и необязательно очищают. Основание можно добавлять в любой последовательности.
Получение композиций по изобретению, содержащих Gd-MS-325, осуществляют путем растворения в водной среде содержащих кальций комплексных соединений по изобретению вместе с Gd-MS-325, необязательно в сочетании с добавками, обычно
применяемыми в технологии приготовления галеновых форм, после чего раствор необязательно подвергают стерилизации. Может оказаться целесообразным также получать их,
подвергая взаимодействию содержащие кальций комплексные соединения по изобретению со
свободным комплексообразующим агентом MS-325 и стехиометрическим количеством
оксида или соли гадолиния, а также количеством неорганического или органического основания в водной среде, необходимым для нейтрализации комплекса, содержащего гадолиний. В качестве добавок можно применять, например, физиологически приемлемые
буферы (такие, например, как трометамин), электролиты (такие, например, как хлорид натрия), а также антиоксиданты (такие, например, как аскорбиновая кислота).
Фармацевтические агенты по изобретению включают 1 мкмол/л-1 мол/л комплексной
соли, содержащей Gd, предпочтительно 0,5-500 ммол/л, и 0,05-15 мол. %, предпочтительно 0,5-5 мол. %, Ca-MS-325 и их, как правило, применяют в дозах, составляющих 0,005-2
ммол/кг веса тела, предпочтительно 50-500 мкмол/кг.
Приведенные ниже примеры служат для более подробной иллюстрации изобретения.
Опыт, иллюстрирующий получение in situ Gd-MS-325, с использованием 5 мол. %
Ca-MS-325.
I.
Получение in situ композиции, содержащей комплекс, который включает гадолиний и
MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммол), с использованием 5 %-ного избытка комплексообразующего агента Ca-MS-325.
В 3500 мл деионизированной воды добавляют 181,25 г (0,5 моля) оксида гадолиния,
815,35 г (1,05 моля/95 мас. %-ное содержание) MS-325 (лиганд) и 683,25 г (3,5 моля) Nметилглюкамина, после чего добавляют 3,70 г (50 ммолей) гидроксида кальция. Смесь перемешивают в течение 6 ч при 95 °С. Образуется мутный раствор. После охлаждения раствор
доводят с помощью деионизированной воды до объема 5000 мл и затем отфильтровывают
мутный продукт (фильтр с размером пор 2 мкм).
Мутный осадок сушат в вакууме (60 °С) (выход: 2,86 г) и растворяют в смеси азотная
кислота/перекись водорода (микроволновая печь) для осуществления AAS-анализа. В
данном опыте было выявлено, что содержание Gd составляет 8,1 % (по отношению к
твердому продукту).
5
BY 8282 C1 2006.08.30
II.
Получение in situ композиции, содержащей комплекс, который включает гадолиний и
MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммол), с использованием 5 %-ного избытка комплексообразующего агента Ca-MS-325.
В 3500 мл деионизированной воды добавляют 181,25 г (0,5 моля) оксида гадолиния,
815,35 г (1,05 моля/приблизительно 95 мас. %-ное содержание) MS-325 (лиганд) и 683,25 г
(3,5 моля) N-метилглюкамина, после чего добавляют 5,00 г (50 ммолей) карбоната кальция. Смесь перемешивают в течение 6 ч при 95 °С Образуется мутный непрозрачный раствор. После охлаждения раствор доводят с помощью деионизированной воды до общего
объема 5000 мл и затем отфильтровывают мутный продукт (фильтр с размером пор 2
мкм). Отфильтрованный мутный осадок сушат в вакууме (60 °С), выход: 3,14 г. (Для осуществления AAS-анализа его растворяют в смеси азотная кислота/перекись водорода
(микроволновая печь)). В данном опыте было выявлено, что содержание Gd составляет
9,6 % (по отношению к твердому продукту).
III.
Получение in situ композиции, содержащей комплекс, который включает гадолиний и
MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммол), с использованием 5 %-ного избытка комплексообразующего агента Ca-MS-32.
В 350 мл деионизированной воды добавляют 18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния,
81,54 г (105 молей/приблизительно 95 мас. %-ное содержание) лиганда MS-325 и 68,3 г
(350 ммолей) N-метилглюкамина, после чего добавляют 0,37 г (5 ммолей) гидроксида
кальция. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч (в этом случае исходный мутный бесцветный раствор медленно становится прозрачным и приобретает светложелтый цвет), охлаждают и с помощью деионизированной воды доводят до общего объема 500 мл. Раствор светло-желтого цвета фильтруют и анализируют с помощью ЖХВР.
Содержание Gd-MS-325 определяют, принимая за 100 % содержание указанного соединения во внешнем стандарте (внешний стандарт: Gd-MS-325, очищенный с помощью
ЖХВР). В данном опыте установлено, что содержание составляет 96,3 %. Тот факт, что
выявленное содержание составляет менее 100 % и наличие желтой окраски свидетельствуют о том, что имеет место разложение.
Для сравнения: содержание согласно ЖХВР/95 °С (6 ч): 98,9 %.
Примеры, иллюстрирующие изобретение.
Пример 1.
Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,4Nа.
В 2000 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля/содержание 95 мас. %)
лиганда MS-325, 0,954 г (12,88 ммоля) гидроксида кальция и 1,546 г (38,64 ммоля) гидроксида натрия и перемешивают в течение 5 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться и добавляют еще 0,515 г (12,88 ммоля) гидроксида натрия, фильтруют через фильтр с размером
пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке
продукт в виде бесцветного аморфного порошка.
Выход: 12,40 г (количественный), содержание воды: 10,3 %.
Элементарный анализ (для безводного вещества):
Рассчитано: С 45,89, H 4,43, N 4,87, Ca 4,64, Na 10,65, P 3,59.
Обнаружено: С 46,01, H 4,52, N 4,99, Ca 4,53, Na 10,77, P 3,70.
Пример 2.
Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,Ca,2Na.
6
BY 8282 C1 2006.08.30
В 2000 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля/содержание 95 мас. %)
лиганда MS-325, 2,578 г (25,76 ммоля) карбоната кальция и 0,515 г (12,88 ммоля) гидроксида натрия и перемешивают в течение 5 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться и добавляют еще 0,515 г (12,88 ммоля) гидроксида натрия, фильтруют через фильтр с размером
пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке
продукт в виде бесцветного аморфного порошка.
Выход: 12,25 г (количественный), содержание воды: 9,8 %.
Элементарный анализ (для безводного вещества):
Рассчитано: С 46,21, H 4,47, N 4,90, Ca 9,34, Na 5,36, P 3,61.
Обнаружено: С 46,32, H 4,55, N 5,00, Ca 9,22, Na 5,45, P 3,73.
Пример 3.
Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.
каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,2Са.
В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля/содержание 95 мас. %)
лиганда MS-325, 3,867 г (38,64 ммоля) карбоната кальция и перемешивают в течение 5 ч
при 95 °С. Смеси дают охладиться, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм, и из
фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде
бесцветного аморфного порошка.
Выход: 11,91 г (количественный), содержание воды: 7,9 %.
Элементарный анализ (для безводного вещества):
Рассчитано: С 46,53, H 4,50, N 4,93, Ca 14,11, P 3,64.
Обнаружено: С 46,41, H 4,61, N 5,02, Ca 14,22, P 3,75.
Пример 4.
Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.
каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,тетрамеглумин.
В 2000 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля/содержание 95 мас. %)
лиганда MS-325, 1,288 г (12,88 ммоля) карбоната кальция и 8,80 г (45,08 ммоля) меглумина
и перемешивают в течение 5 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться, добавляют еще 1,257 г
(6,44 ммоля) меглумина, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм, и из фильтрата
путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.
Выход: 22,27 г (количественный), содержание воды: 10,0 %.
Элементарный анализ (для безводного вещества):
Рассчитано: С 47,07, H 7,12, N 6,30, Ca 2,57, P 1,99.
Обнаружено: С 47,20, H 7,21, N 6,43, Ca 2,69, P 2,10.
Пример 5.
Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.
каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,Са,димеглумин.
В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля/содержание 95 мас. %)
лиганда MS-325, 1,91 г (25,76 ммоля) гидроксида кальция и 3,77 г (19,32 ммоля) меглумина и перемешивают в течение 5 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться, добавляют еще 1,257 г
(6,44 ммоля) меглумина, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм, и из фильтрата
путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.
Выход: 17,06 г (количественный), содержание воды: 9,1 %.
Элементарный анализ (для безводного вещества):
7
BY 8282 C1 2006.08.30
Рассчитано: С 46,88, H 6,19, N 5,82, Ca 6,66, P 2,57.
Обнаружено: С 47,01, H 6,29, N 5,93, Ca 6,58, P 2,69.
Пример 6.
Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.
каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,Са,2Н.
В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля/содержание 95 мас. %)
лиганда MS-325 и 1,91 г (25,76 ммоля) гидроксида кальция и перемешивают в течение 5 ч
при 95 °С. Смеси дают охладиться, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм, и из
фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде
бесцветного аморфного порошка.
Выход: 11,30 г (количественный), содержание воды: 7,3 %.
Элементарный анализ (для безводного вещества):
Рассчитано: С 51,09, H 5,46, N 5,42, Ca 5,17, P 3,99.
Обнаружено: С 51,21, H 5,55, N 5,53, Ca 5,08, P 4,10.
Пример 7.
Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.
каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,4Н.
В 100 мл воды добавляют 10,0 г (12,88 ммоля) MS-325 и 0,954 г (12,88 ммоля) гидроксида кальция и добавляют 1,55 г (38,64 ммоля) гидроксида натрия. Смесь выдерживают в
течение 5 ч при 80 °С. Смесь охлаждают до 10 °С и значение pH доводят до 2,5 с помощью 10 %-ного водного раствора соляной кислоты Затем добавляют 200 мл изопропанола
и смесь охлаждают до 0 °С. Смеси дают осадиться в течение 3 ч при 0 °С, затем ее отфильтровывают от выделившегося осадка. Полученный фильтрацией осадок дважды промывают 50 мл этанола и дважды 100 мл диэтилового эфира и сушат в вакууме.
Выход: 8,76 г (87 % от теоретического) в виде бесцветного кристаллического порошка.
Содержание воды: 7,6 %.
Элементарный анализ (для безводного вещества):
Рассчитано: С 51,09, H 5,46, N 5,42, Ca 5,17, P 3,99.
Обнаружено: С 50,87, H 5,64, N 5,28, Ca 5,01, P 3,72.
Пример 8.
Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.
каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,2Na,2Н.
В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля/содержание 95 мас. %)
лиганда MS-325, 1,288 г (12,88 ммоля) карбоната кальция и 1,03 г (25,76 ммоля) гидроксида
натрия и перемешивают в течение 5 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться, фильтруют через
фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают
указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.
Выход: 11,70 г (количественный), содержание воды: 9,8 %.
Элементарный анализ (для безводного вещества):
Рассчитано: С 48,35, H 4,92, N 5,13, Ca 4,89, Na 5,61, P 3,78.
Обнаружено С 48,49, H 5,01, N 5,24, Ca 5,00, Na 5,50, P 3,90.
Пример 9.
Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.
каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,3Na,1H.
8
BY 8282 C1 2006.08.30
В 200 мл деионизированной воды растворяют 10, 0 г(12,88 ммоля/содержание 95 мас. %)
лиганда MS-325, 0,954 г (12,88 ммоля) гидроксида кальция и 1,546 г (38,64 ммоля) гидроксида натрия и перемешивают в течение 5 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием
получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.
Выход: 12,14 г (количественный), содержание воды: 10,7 %.
Элементарный анализ (для безводного вещества):
Рассчитано: С 47,09, H 4,67, N 4,99, Ca 4,76, Na 8,19, P 3,68.
Обнаружено: С 47,22, H 4,78, N 5,12, Ca 4,70, Na 8,27, P 3,80.
Пример 10.
Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.
каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,димеглумин,2Н.
В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля/содержание 95 мас. %)
лиганда MS-325, 0,954 г (12,88 ммоля) гидроксида кальция и 5,03 г (25,76 ммоля) меглумина и перемешивают в течение 5 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться, фильтруют через
фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают
указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.
Выход: 17,22 г (количественный), содержание воды: 12,8 %.
Элементарный анализ (для безводного вещества):
Рассчитано: С 48,41, H 6,57, N 6,01, Ca 3,44, P 2,66.
Обнаружено: С 48,28, H 6,69, N 6,12, Ca 3,52, P 2,77.
Пример 11.
Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.
каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,тримеглумин, 1H.
В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0г(12,88 ммоля/содержание 95 мас. %)
лиганда MS-325, 1,288 г (12,88 ммоля) карбоната кальция и 7,54 г (38,64 ммоля) меглумина и перемешивают в течение 5 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться, фильтруют через
фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают
указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.
Выход: 19,70 г (количественный), содержание воды: 11,0 %.
Элементарный анализ (для безводного вещества):
Рассчитано: С 47,64, H 6,89, N 6,17, Ca 2,94, P 2,28.
Обнаружено: С 47,80, H 6,97, N 6,28, Ca 3,00, P 2,40.
Пример 12.
Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.
каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,3,5Na,0,5Н.
В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля/содержание 95 мас. %)
лиганда MS-325, 1,288 г (12,88 ммоля) карбоната кальция и 1,546 г (38,64 ммоля) гидроксида натрия и перемешивают в течение 5 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться и значение
pH доводят до 7,4 путем добавления 5 %-ного водного раствора гидроксида натрия. Смесь
фильтруют и путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт.
Выход: 12,01 г (количественный), бесцветный порошок, содержание воды: 8,6 %.
Элементарный анализ (для безводного вещества), проведенный для соединения в виде
3,5Na-соли:
Рассчитано: С 46,68, H 4,55, N 4,93, Ca 4,70, Na 9,44, P 3,63.
Обнаружено: С 46,61, H 4,43, N 5,02, Ca 4,81, Na 9,51, P 3,71.
9
BY 8282 C1 2006.08.30
Пример 13.
Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.
каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,3,5меглумин,0,5Н.
В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля/содержание 95 мас. %)
лиганда MS-325, 1,288 г (12,88 ммоля) карбоната кальция и 7,54 г (38,64 ммоля) меглумина и перемешивают в течение 5 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться и значение pH доводят до 7,4 путем добавления 5 %-ного водного раствора меглумина. Смесь фильтруют и
путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт.
Выход: 20,82 г (количественный), бесцветный порошок, содержание воды: 9,7 %.
Элементарный анализ (для безводного вещества), проведенный для соединения в виде
3,5меглуминовой соли:
Рассчитано: С 47,32, H 7,04, N 6,24, Ca 2,75, P 2,12.
Обнаружено: С 47,48, H 7,15, N 6,36, Ca 2,87, P 2,17.
Пример 14.
Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в
виде натриевой соли (200 ммолей) (5 %-ный избыток комплексообразующего агента,
представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 1).
18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 (100 ммолей/содержание 95 мас. %) MS325, 4,318 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 1, и 11,2 г (280
ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при
pH 7,4 в течение 6 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение pH доводят до 7,4 с помощью 20 %-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем
с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л/рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.
Пример 15.
Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в
виде меглуминовой соли (200 ммолей) (5 %-ный избыток комплексообразующего агента,
представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 4).
18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 (100 ммолей/содержание 95 маc. %) MS-325,
7,783 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 4, и 54,66 г (280 ммолей)
меглумина перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при pH 7,4 в течение 6 ч
при 95 °С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение pH доводят до
7,4 с помощью 20 %-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трис-НСlбуфера (10 ммолей/л/pH 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через
фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.
Пример 16.
Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в
виде натриевой соли (200 ммолей) (5 %-ный избыток комплексообразующего агента,
представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 7).
18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 (100 ммолей/содержание 95 маc. %) MS325, 3,879 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 7, и 11,2 г (280
ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при
pH 7,4 в течение 6 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение pH доводят до 7,4 с помощью 20 %-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем
с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л/pH 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.
10
BY 8282 C1 2006.08.30
Пример 17.
Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в
виде натриевой соли (200 ммолей) (5 %-ный избыток комплексообразующего агента,
представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 8).
18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 (100 ммолей/содержание 95 мас. %) MS325, 4,099 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 8, и 11,2 г (280
ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при
pH 7,4 в течение 6 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение pH доводят до 7,4 с помощью 20 %-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем
с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л/pH 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.
Пример 18.
Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в
виде натриевой соли (200 ммолей) (5 %-ный избыток комплексообразующего агента,
представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 9).
18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 (100 ммолей/содержание 95 мас. %) MS325, 4,209 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 9, и 11,2 г (280
ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при
pH 7,4 в течение 6 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение pH доводят до 7,4 с помощью 20 %-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем
с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л/pH 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.
Пример 19.
Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в
виде натриевой соли (200 ммолей) (5 %-ный избыток комплексообразующего агента,
представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 12).
18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 (100 ммолей/действительное содержание
95 мас. %) MS-325, 4,26 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 12, и
11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л)
при pH 7,4 в течение 6 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и
значение pH доводят до 7,4 с помощью 20 %-ного водного раствора гидроксида натрия.
Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л/pH 7,4) общий объем доводят до 500 мл,
раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.
Пример 20.
Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в
виде меглуминовой соли (200 ммолей) (5 %-ный избыток комплексообразующего агента,
представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 13).
18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 (100 ммолей/содержание 95 мас. %) MS325, 7,297 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 13, и 54,66 г (280
ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при pH 7,4 в
течение 6 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение pH
доводят до 7,4 с помощью 20 %-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трисНСl-буфера (10 ммолей/л/pH 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.
Пример 21.
Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в
виде меглуминовой соли (200 ммолей) (5 %-ный избыток комплексообразующего агента,
представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 10).
11
BY 8282 C1 2006.08.30
18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 (100 ммолей/содержание 95 мас. %) MS325, 5,83 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 10, и 54,66 г (280
ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при pH 7,4 в
течение 6 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение pH
доводят до 7,4 с помощью 20 %-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трисНСl-буфера (10 ммолей/л/pH 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.
Пример 22.
Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в
виде натриевой соли (200 ммолей) (5 %-ный избыток комплексообразующего агента,
представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 1).
18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 (100 ммолей/действительное содержание
95 мас. %) MS-325, 1,08 г (1,25 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1, и
11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НС1-буфера (10 ммолей/л)
при pH 7,4 в течение 6 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и
значение pH доводят до 7,4 с помощью 20 %-ного водного раствора гидроксида натрия.
Затем с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л/pH 7,4) общий объем доводят до 500 мл,
раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.
Пример 23.
Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в
виде натриевой соли (200 ммолей) (2,5 %-ный избыток комплексообразующего агента,
представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 1).
18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 (100 ммолей/действительное содержание
95 мас. %) MS-325, 2,16 г (2,5 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 12, и 11,2 г
(280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 3 50 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л)
при pH 7,4 в течение 6 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и
значение pH доводят до 7,4 с помощью 20 %-ного водного раствора гидроксида натрия.
Затем с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л/pH 7,4) общий объем доводят до 500 мл,
раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.
Пример 24.
Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в
виде меглуминовой соли (200 ммолей) (1,25 %-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 4).
18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 (100 ммолей/содержание 95 мас. %) MS325, 1,946 г (1,25 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 4, и 54,66 г (280
ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при pH 7,4 в
течение 6 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение pH
доводят до 7,4 с помощью 20 %-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трисНС1-буфера (10 ммолей/л/pH 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют
через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.
Пример 25.
Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в
виде меглуминовой соли (200 ммолей) (2,5 %-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 4).
18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 (100 ммолей/содержание 95 мас. %) MS325, 3,891 г (2,5 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 4, и 54,66 г (280 ммолей)
меглумина перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при pH 7,4 в течение 6
ч при 95 °С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение pH доводят до
7,4 с помощью 20 %-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трис-НСl12
BY 8282 C1 2006.08.30
буфера (10 ммолей/л/pH 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через
фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.
Пример 26.
Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в
виде натриевой соли (200 ммолей) (5 %-ный избыток комплексообразующего агента,
представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 1).
Альтернативный метод.
18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 (100 ммолей/содержание 95 мас. %)
MS-325 и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера
(10 ммолей/л) при pH 7,4 в течение 6 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться до комнатной
температуры, добавляют 4,318 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера
1, и значение pH доводят до 7,4 с помощью 20 %-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л/pH 7,4) общий объем доводят до
500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в
пузырьки.
Пример 27.
Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в
виде меглуминовой соли (200 ммолей) (5 %-ный избыток комплексообразующего агента,
представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 4).
Альтернативный метод.
18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 (100 ммолей/содержание 95 мас. %)
MS-325 и 54,66 г (280 ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-НС1-буфера
(10 ммолей/л) при pH 7,4 в течение 6 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться до комнатной
температуры, добавляют 7,783 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера
4, и значение pH доводят до 7,4 с помощью 20 %-ного водного раствора меглумина. Затем
с помощью трис-НС1-буфера (10 ммолей/л/pH 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.
Пример 28.
Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в
виде натриевой соли (200 ммолей) (2,5 %-ный избыток комплексообразующего агента,
представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 1).
Альтернативный метод.
18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 (100 ммолей/содержание 95 мас. %) MS325 и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10
ммолей/л) при pH 7,4 в течение 6 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры, добавляют 2,16 г (2,50 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1, и
значение pH доводят до 7,4 с помощью 20 %-ного водного раствора гидроксида натрия.
Затем с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л/pH 7,4) общий объем доводят до 500 мл,
раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.
Пример 29.
Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в
виде меглуминовой соли (200 ммолей) (2,5 %-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 4).
Альтернативный метод.
18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 (100 ммолей/содержание 95 мас. %)
MS-325 и 54,66 г (280 ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера
(10 ммолей/л) при pH 7,4 в течение 6 ч при 95 °С. Смеси дают охладиться до комнатной
температуры, добавляют 3,891 г (2,5 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 4,
и значение pH доводят до 7,4 с помощью 20 %-ного водного раствора меглумина. Затем с
13
BY 8282 C1 2006.08.30
помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л/pH 7,4) полный объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.
Пример 30.
1
H- и 31Р-ЯМР-спектры соединений из примеров 1 и 2.
Все измерения осуществляют с использованием ЯМР-спектрометра типа AMX 400
(400 МГц, фирма Bruker).
Химические сдвиги 1H указаны в виде δ (част./млн) по отношению к растворителю
(D2O δ = 4,8 част./млн).
Химические сдвиги 31P указаны в виде δ (част./млн) по отношению к внешнему стандарту Н3РО4 (85 %, δ = 0 част./млн).
Соединения, указанные в заголовках примеров 1 и 2, растворяют в D2O и спектры измеряют при комнатной температуре.
Результат:
Соединение, указанное в заголовке примера 1:
1
H: 1,4-1,7 (m, 2H), 1,8-2,1 (m, 3H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,32 (t, 12 Гц, 1H), 2,5-2,92 (m,
7H), 2,95-3,4 (m, 8H), 3,45 (d, 16 Гц, 1H), 3,66 (d, 16 Гц, 1H), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,23 (m, 1H),
7,15-7,25 (m, 2H), 7,25-7,5 (m, 8H).
31
P: 0,38 (q, 6 Гц), 0,51 (q, 6 Гц).
Соединение, указанное в заголовке примера 2:
1
H: 1,20-1,45 (широкий, 2H), 1,5-1,7 (широкий, 2H), 1,75-2,05 (m, 3H), 2,1-2,5 (m, 6H),
2,65-3,20 (m, 8H), 3,24 (d, 16 Гц, b 1H), 3,45 (d, 16 Гц, 1H), 3,50-3,80 (m, 4H), 4,02 (m, 1H),
6,75-7,20 (m, 10Н).
31
P: 0,25 (q, 6 Гц), 0,10 (q, 5 Гц).
Фиг. 1
14
BY 8282 C1 2006.08.30
Фиг. 2
Фиг. 3
Фиг. 4
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
15
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
299 Кб
Теги
by8282, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа