close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY8312

код для вставкиСкачать
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
BY (11) 8312
(13) C1
(19)
(46) 2006.08.30
(12)
7
(51) C 07D 273/01, 413/12,
413/14
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ЗАМЕЩЕННЫЕ 5,6-ДИГИДРО-1,4,2-ДИОКСАЗИНЫ,
ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В СИНТЕЗЕ НОВЫХ ФУНГИЦИДОВ
(73) Патентообладатель: Байер Акциенгезельшафт (DE)
(56) Chemical Abstracts, 1990, vol.113, no.1,
6381y.
Chemical Abstracts, 1990, vol.112, no.11,
98566t.
EP 0056161 A2, 1982.
EP 0242081 A1, 1987.
EP 0528681 A1, 1993.
SU 791751, 1981.
(21) Номер заявки: a 20030964
(22) 1994.07.29
(31) P 43 26 908.7 (32) 1993.08.11 (33) DE
(31) P 44 08 005.0 (32) 1994.03.10 (33) DE
(62) BY 960542, 1994.07.29
(43) 2005.06.30
(71) Заявитель: Байер Акциенгезельшафт
(DE)
(72) Авторы: КРЮГЕР, Бернд-Виланд;
АССМАНН, Лутц; ГАЙЕР, Херберт;
ГЕРДЕС, Петер; ХАЙНЕМАНН,
Ульрих; КУНТ, Дитмар; ФИЛИПП,
Ульрих; ЗАЙТЦ, Томас; ШТЕТТЕР,
Ёрг; ТИМАНН, Ральф; ДЕНЕ, ХайнцВильхельм; ДУТЦМАНН, Штефан;
ХЭНССЛЕР, Герд (DE)
(57)
Замещенные 5,6-дигидро-1,4,2-диоксазины общей формулы I
N
O
Ar
BY 8312 C1 2006.08.30
Y
,
A
E
(I)
O
где А - диметилен (этан-1,2-диил), незамещенный или замещенный метилом;
Ar - орто-фенилен, незамещенный или замещенный фтором, тиофендиил или пиридиндиил;
Е - группа формулы:
N
,
OMe
Y - гидрокси, тетрагидропиранилокси, метил или галогенметил.
Изобретение относится к новым замещенным 5,6-дигидро-1,4,2-диоксазинам, которые
используются в синтезе новых замещенных азадиоксациклоалкенов, обладающих фунгицидным действием.
BY 8312 C1 2006.08.30
Известно, что определенные замещенные 5,6-дигидро-1,4,2-диоксазины обладают
фунгицидными свойствами (см. заявку JP № 01221371, упомянутую в Chem. Abstracts 112,
реферат 98566t; патент JP № 02001484, упомянут в Chem. Abstracts 113, реферат 6381 у).
Однако эти соединения не приобрели особенного значения.
Теперь были найдены новые замещенные азадиоксациклоалкены общей формулы А:
O
N
Z
G
,
A
Ar
E
(A)
O
где А - диметилен (этан-1,2-диил), незамещенный или замещенный метилом,
Ar - орто-фенилен, незамещенный или замещенный фтором, тиофендиил или пиридиндиил,
Е - группа формулы:
,
N
OMe
G - кислород, группы -О-СН2- или -СН2-О-,
Z - фенил, пиримидинил или тиадиазолил, незамещенные или одно- или двукратно замещенные заместителями, выбранными из группы, включающей метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, метокси, этокси, трифторметил, фтор, хлор, бром,
метилтио, этилтио, H3C-O-N=CH-, бензилокси, дифторметилтио, трифторметилтио, пиридинил, тиенил, пиридинилтио, пиридинилокси, фенокси, бензилтио, фенил, замещенный
метилом или хлором тиенил, замещенный хлором бензилтио, фенил, незамещенный или
замещенный 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей метил, этил, метокси, этокси, дифторметил, трифторметил, фтор, хлор и
бром, фенокси, незамещенный или замещенный 1 или 2 одинаковыми или различными
заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, метил,
этил, дифторметил и трифторметил, и фенилтио, однократно замещенный хлором или
бромом.
Для получения соединений общей формулы А можно использовать новые замещенные
5,6-дигидро-1,4,2-диоксазины общей формулы I:
O
N
A
Ar
Y
E
,
(I)
O
где А, Ar и Е имеют вышеуказанное значение,
Y означает гидрокси, тетрагидропиранилокси, метил или галогенметил.
Следовательно, объектом настоящего изобретения являются замещенные 5,6-дигидро1,4,2-диоксазины общей формулы I:
O
N
A
Ar
,
(I)
Y
E
O
где А - диметилен (этан-1,2-диил), незамещенный или замещенный метилом,
Ar - орто-фенилен, незамещенный или замещенный фтором, тиофендиил или пиридиндиил,
2
BY 8312 C1 2006.08.30
Е - группа формулы:
,
N
OMe
Y - гидрокси, тетрагидропиранилокси, метил или галогенметил,
используемые в синтезе замещенных азадиоксациклоалкенов общей формулы А, обладающих фунгицидным действием.
Для получения соединений формулы А, где G означает кислород или группу -СН2-О-,
а A, Ar, Е и Z имеют вышеуказанное значение, используют соединения формулы I, где Y гидрокси, которые подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы II:
Z-(CH2)m-X
,
(II)
где X и Z имеют вышеуказанное значение и
m означает число 0 или 1,
при необходимости, в присутствии органического или неорганического основания в качестве акцептора кислоты и, при необходимости, в присутствии воды или ее смеси с органическим растворителем в качестве разбавителя, при температуре от -20 до + 200 °С, предпочтительно при температуре 0-150 °С.
В случае, если в качестве исходных веществ используют, например, 3-[α-метоксимино-α-(2-гидроксифенил)метил]-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин и бензилхлорид, то получение соединения формулы А протекает по следующей реакционной схеме:
O
OH
+Cl-CH2-C6H5
N
OCH3
N
N
-HCl
OCH3
N
O
.
O
O
O
Соединения формулы I, где Y означает гидроксил, получают путем взаимодействия
соединения формулы I, где Y означает тетрагидропиранилокси, с кислотой, такой как, например, соляная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, или с кислым ионообменником, при необходимости в присутствии разбавителя, такого как, например, вода, метанол, этанол или сложный этиловый эфир
уксусной кислоты, при температуре 0-100 °С (см. нижепредставленный пример 1).
Соединения формулы I, где Y означает тетрагидропиранилокси, получают за счет того, что сложные эфиры общей формулы III:
O
,
Ar
O
O
E
OR
3
(III)
BY 8312 C1 2006.08.30
где Ar и Е имеют вышеуказанные значения, a R означает алкил,
подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его гидрохлоридом, при необходимости в присутствии акцептора кислоты, такого как, например, гидроокись калия, и, при
необходимости, в присутствии разбавителей, таких как, например, метанол и вода, и образовавшийся при этом промежуточный продукт ин ситу подвергают взаимодействию с дигалогеналканами общей формулы IV:
Х-А-Х ,
(IV)
где А имеет вышеуказанное значение, а X означает галоген, алкилсульфонилокси или
арилсульфонилокси, при необходимости в присутствии акцептора кислоты, такого как,
например, карбонат калия, при температуре 0-100 °С (см. нижепредставленный пример 2).
Соединения формулы III получают за счет того, что сложные эфиры тетрагидропиранилоксифенилуксусной кислоты общей формулы V:
O
,
(V)
Ar
O
O
OR
где Ar и R имеют вышеуказанные значения,
подвергают дериватизации обычными методами (см. нижепредставленный пример 3).
Сложные эфиры тетрагидропиранилоксифенилуксусной кислоты общей формулы V
получают за счет того, что сложные эфиры гидроксифенилуксусной кислоты общей формулы VI:
O
,
Ar
HO
(VI)
OR
где Ar и R имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с дигидропираном, при необходимости в присутствии катализатора, такого как, например, п-толуолсульфоновая кислота, и, при необходимости,
в присутствии разбавителя, такого как, например, тетрагидрофуран, при температуре
0-100 °С (см. нижепредставленный пример 4).
Соединения формулы VI представляют собой известные химикаты органических синтезов.
Для получения соединений формулы А, где G означает группу -О-СН2-, а A, Ar, E и Z
имеют вышеуказанное значение, используют соединения общей формулы I, где Y означает галогенметил, которые подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы
VII:
Z-OH ,
(VII)
где Z имеет вышеуказанное значение,
при необходимости, в присутствии акцептора кислоты и, при необходимости, в присутствии разбавителя.
В случае, если в качестве исходных веществ используют, например, 3-[α-метоксимино-α-(2-хлорметилфенил)метил]-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин и 2-метилфенол, то
получение соединения формулы (А) протекает по следующей реакционной схеме:
4
BY 8312 C1 2006.08.30
Cl
CH2
O
CH3
CH2
N
+
OCH3
N
-HCl
O
H
O
N
OCH3
CH3
O
N
.
O
O
Соединения формулы I, где Y означает галогенметил, получают путем взаимодействия
соединения формулы I, где Y означает метил, с агентом галогенирования, таким как, например, N-бром- или N-хлорсукцинимид, при необходимости в присутствии катализатора,
такого как, например, азоизобутиронитрил, и, при необходимости, в присутствии разбавителя, такого как, например, тетрахлорметан, при температуре 0-150 °С (см. нижепредставленный пример 5).
Соединения формулы I, где Y означает метил, получают за счет того, что сложные
эфиры общей формулы VIII:
O
,
Ar
H3C
E
(VIII)
OR
где Ar, E и R имеют вышеуказанные значения,
подвергают последовательному взаимодействию с гидроксиламином или его гидрохлоридом, при необходимости, в присутствии акцептора кислоты, такого как, например, гидроокись калия, и, при необходимости, в присутствии разбавителя, такого как, например,
метанол, и с дизамещенным алканом вышеприведенной общей формулы IV, при необходимости, в присутствии акцептора кислоты, такого как, например, карбонат калия, при
температуре 0-150 °С (см. нижепредставленный пример 6).
Соединения формулы VIII известны или их можно получать известными способами
(см. заявки ЕР 386561, 498188, а также нижепредставленный пример 7).
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Примеры получения соединений формулы I
Пример 1
OH
N
OCH3
N
O
O
9,0 г (28 ммоль) 3-[α-метоксимино-α-[2-тетрагидропиран-2-илокси)бензил]-5,6дигидро-1,4,2-диоксазина и 1,8 г ионообменника "Lewatit SPC 108" в 90 мл метанола пе5
BY 8312 C1 2006.08.30
ремешивают в течение 15 часов при 20 °С. После этого смесь сгущают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса, остаток растворяют в хлористом метилене и
фильтруют. Фильтрат сгущают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса,
а остаток очищают путем хроматографии на колонке, содержащей силикагель (элюент:
гексан и ацетон в объемном соотношении 7:3).
В качестве 1-й фракции получают 0,6 г (9 % теории) Z-{3-[α-метоксимино-α-(2гидроксифенил)метил]-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина} в виде аморфного продукта, а в качестве 2-й фракции - 3,3 г (50 % теории) Е-{3-[α-метоксимино-α-(2-гидроксифенил)метил]-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина} с точкой плавления 153 °С.
Пример 2
O
O
N
OCH3
N
O
O
К 6,8 г (98 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина в 290 мл метанола добавляют 13,9 г
(211 ммоль) 85 %-ного водного раствора гидроокиси калия и 17 г (58 ммоль) сложного
метилового эфира α-метоксимино-α-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)уксусной кислоты, после чего смесь перемешивают в течение часа при 40 °С. Затем прибавляют 7,7 г
(56 ммоль) карбоната калия, и каплями добавляют 42,5 г (226 ммоль) 1,2-дибромэтана.
Смесь в течение 15 часов нагревают с обратным холодильником, а затем сгущают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Остаток растворяют в хлористом
метилене, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат сгущают, а остаток очищают путем хроматографии на колонке, содержащей силикагель (элюент: гексан и ацетон в объемном соотношении 7:3).
Получают 9,0 г (49 % теории) 3-[α-метоксимино-α-(2-тетрагидропиран-2-илокси)бензил]-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина в виде маслянистого продукта.
Пример 3
O
O
N
OCH3
O
OCH3
6
BY 8312 C1 2006.08.30
К раствору 203 г (1,81 моль) трет-бутилата калия в 2 л трет-бутанола добавляют каплями 564 г (4,93 моль) трет-бутилнитрита и 411 г (1,64 моль) сложного метилового эфира
2-тетрагидропиранилоксифенилуксусной кислоты, растворенных в 500 мл трет-бутанола.
По истечении 90 минут добавляют каплями 350 г (2,47 моль) метилйодида, после чего
смесь перемешивают в течение 15 часов при 20 °С. Затем сгущают в вакууме, получаемом
с помощью водоструйного насоса, остаток растворяют в простом метил-трет-бутиловом
эфире, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Остаток кристаллизуют путем дегидрирования с помощью диэтилового эфира, и продукт выделяют путем отсасывания.
Получают 69,3 г (15 % теории) сложного метилового эфира α-метоксимино-α-(2тетрагидропиран-2-илоксифенил)уксусной кислоты с точкой плавления 79 °С.
Пример 4
O
O
O
OCH3
Смесь 500 г (3,0 моль) сложного метилового эфира 2-гидроксифенилуксусной кислоты, 506 г (6,0 моль) 3,4-дигидропирана, п-толуолсульфокислоту с конца шпателя и 2,5 л
тетрагидрофурана перемешивают в течение 15 часов при 20 °С, затем ее при перемешивании смешивают с 10 %-ным ледяным водным раствором гидроокиси калия, после чего добавляют сульфат натрия и фильтруют. Из фильтрата растворитель тщательно отгоняют в
вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса.
Получают 698 г (99 % теории) сложного метилового эфира 2-тетрагидропиранилоксифенилуксусной кислоты в виде маслянистого остатка.
Пример 5
Br
CH2
N
OCH3
N
O
O
0,50 г (2,13 ммоль) 3-[α-метоксимино-α-(2-метилфенил)метил]-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина и 0,57 г (3,2 ммоль) N-бромсукцинимида растворяют в 10 мл тетрахлорметана и после добавления 200 мг азоизобутиронитрила нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. После добавления дальнейших 0,57 г (3,2 ммоль) N-бромсукцинимида
смесь в течение дальнейшего часа нагревают с обратным холодильником. После этого ее
7
BY 8312 C1 2006.08.30
охлаждают и фильтруют, фильтрат сгущают, а осадок подвергают хроматографии на силикагеле (элюент: толуол и ацетон в соотношении 10:1).
Получают 20 мг (30 % теории) 3-[α-метоксимино-α-(2-бромметилфенил)метил]-5,6дигидро-1,4,2-диоксазина.
1
Н-ЯМР (CDCl3, δ):4,4 м.д.
Пример 6
CH3
N
OCH3
N
O
O
К 19,6 г (0,283 моль) гидрохлорида гидроксиламина в 150 мл метанола добавляют медленно раствор 36,9 (0,565 моль) 86 %-ного раствора гидроокиси калия в 150 мл метанола.
Затем добавляют порциями 30 г (0,145 моль) сложного метилового эфира α-метоксиминоα-(2-метилфенил)уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 3 часов при 50 °С.
После этого при 20 °C добавляют 20 г (0,145 моль) карбоната калия и 122 г (0,65 моль)
1,2-дибромэтана. Реакционную смесь перемешивают в течение 17 часов при 65 °С. После
охлаждения отсасывают, фильтрат сгущают, а осадок подвергают хроматографии на силикагеле (элюент: толуол и ацетон в соотношении 15:1).
Получают 15,2 г (45 % теории) 3-[α-метоксимино-α-(2-метилфенил)метил]-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина.
1
Н-ЯМР (CDCl3, δ):2,2 м.д.
Пример 7
CH3
N
OCH3
O
OCH3
187,5 г (1,673 моль) трет-бутилата калия растворяют в 1875 мл трет-бутанола. К этому
раствору добавляют раствор 471,5 г (4,57 моль) трет-бутилнитрита и 250 г (1,525 моль)
сложного метилового эфира 2-метилфенилуксусной кислоты в 500 мл трет-бутанола таким образом, что внутренняя температура не превышает 50 °С. Смесь перемешивают в
течение 90 минут при 20-30 °С. После этого добавляют каплями 326,5 г (2,3 моль) метилйодида. Реакционную смесь перемешивают в течение 14 часов при 20 °С. Затем растворитель отгоняют в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса, остаток
подают в 2 л воды и три раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты.
Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат
сгущают, осадок растворяют в 250 мл изопропанола и при кипячении смешивают с водой
до помутнения.
После охлаждения до 0 °С и перемешивания в течение 60 минут выкристаллизовавшийся продукт выделяют путем отсасывания.
8
BY 8312 C1 2006.08.30
Получают 84,5 г (27 % теории) сложного метилового эфира α-метоксимино-α-(2метилфенил)уксусной кислоты с точкой плавления 53 °С.
1
Н-ЯМР (CDCl3, δ):2,19 м.д.
Примеры получения соединений формулы А
Пример 8
O
CH2
CH3
N
OCH3
N
O
O
0,75 г (2,4 ммоль) 3-[α-метоксимино-α-(2-бромметилфенил)метил]-5,6-дигидро-1,4,2диоксазина и 0,70 г (6,4 ммоль) 2-метилфенола растворяют в 15 мл диметилформамида,
после охлаждения смеси до -10 °С медленно добавляют 0,21 г (7,0 ммоль) 80 %-ного гидрида натрия. После удаления охлаждающей ванны реакционную смесь в течение 14 часов
перемешивают при температуре не более 25 °С, после чего ее наливают на воду, взятую
приблизительно в двукратном объемном количестве. После встряхивания в смеси со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты органическую фазу отделяют, промывают 2Н
натровым щелоком, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Из фильтрата растворитель тщательно отгоняют при пониженном давлении.
Получают 0,40 г (49 % теории) 3-{α-метоксимино-α-[2-(2-метилфеноксиметил)фенил]метил}-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина (показатель преломления: nD20 = 1,5705).
Пример 9
N
Cl
N
O
N
OCH3
N
O
O
К смеси 1,5 г (6 ммоль) 3-[α-метоксимино-α-(2-гидроксифенил)метил]-5,6-дигидро1,4,2-диоксазина, 0,9 г (6 ммоль) 4,6-дихлорпиримидина и 30 мл N,N-диметилформамида
9
BY 8312 C1 2006.08.30
добавляют на ледяной бане 0,3 г (6 ммоль) 60 %-ной суспензии гидрида натрия в беленом
масле. После удаления ледяной бани реакционную смесь в течение 15 часов перемешивают при 20 °С. После этого сгущают в вакууме, создаваемом при помощи масляного насоса, остаток растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, промывают водой,
сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Из фильтрата растворитель тщательно отгоняют в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса.
Получают 1,9 г (86 % теории) 3-{α-метоксимино-α-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]метил}-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина в качестве маслянистого остатка.
Пример 10
CH3
O
N
OCH3
N
O
O
Смесь 0,5 г (2 ммоль) 3-[α-метоксимино-α-(2-гидроксифенил)метил]-5,6-дигидро1,4,2-диоксазина, 0,3 г (2,2 ммоль) 2-метилбензилхлорида, 0,4 г (2,5 ммоль) карбоната калия и 10 мл ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов. Затем
сгущают, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Из фильтрата растворитель тщательно отгоняют в вакууме,
получаемом с помощью водоструйного насоса.
Получают 0,4 г (59 % теории) 3-{α-метоксимино-α-[2-(2-метилбензилокси)фенил]метил}-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина с точкой плавления 142 °С.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
10
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
118 Кб
Теги
патент, by8312
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа