close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY8364

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 8364
(13) C1
(19)
(46) 2006.08.30
(12)
7
(51) A 61K 9/22, 31/65,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩЕГО
АНТИБИОТИК ИЛИ АНТИБИОТИКИ, С ЗАМЕДЛЕННЫМ
ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА,
ПРЕПАРАТ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
(21) Номер заявки: a 20020236
(22) 2002.03.21
(31) 101 14 245.5 (32) 2001.03.22 (33) DE
(43) 2003.09.30
(71) Заявитель: Хераус Кюльцер ГмбХ
унд Ко. КГ (DE)
(72) Авторы: Др. ФОГТ, Себастьян; Др.
ШНАБЕЛЬРАУХ, Маттиас; Др.
КЮХН, Клаус-Дитер (DE)
BY 8364 C1 2006.08.30
31/7036, A 61L 27/54,
31/16
(73) Патентообладатель: Хераус Кюльцер
ГмбХ унд Ко. КГ (DE)
(56) FR 2668367 A1, 1992.
RU 2128499 C1, 1999.
DE 3248328 A1, 1984.
US 4291013, 1981.
US 5670142 A, 1997.
WO 95/27517 A1.
SU 1834658 A3, 1993.
GB 1478240, 1977.
US 3091572, 1963.
(57)
1. Способ получения препарата, содержащего антибиотик или антибиотики, с замедленным высвобождением действующего вещества, отличающийся тем, что смешивают
воду, один амфифильный компонент, выбранный из группы, включающей алкилсульфаты,
арилсульфаты, алкиларилсульфаты, циклоалкилсульфаты, алкилциклоалкилсульфаты, алкилсульфаматы, циклоалкилсульфаматы, алкилциклоалкилсульфаматы, арилсульфаматы,
алкиларилсульфаматы, алкилсульфонаты, 2-сульфонаты жирной кислоты, арилсульфонаты, алкиларилсульфонаты, циклоалкилсульфонаты, алкилциклоалкилсульфонаты, алкилдисульфаты, циклоалкилдисульфаты, алкилдисульфонаты, циклоалкилдисульфонаты,
арилдисульфонаты, алкиларилдисульфонаты, арилтрисульфонаты и алкиларилтрисульфонаты, по меньшей мере, один антибиотик, выбранный из группы аминогликозидных, линкосамидных и тетрациклиновых антибиотиков, один органический вспомогательный
компонент и/или один неорганический вспомогательный компонент и, при необходимости, по меньшей мере, один биологически активный вспомогательный компонент, и полученную смесь, при необходимости, формуют в формованные изделия и/или гранулят,
и/или порошки, и/или пленки, и/или нетканый материал, и/или нити.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что формование осуществляют путем прессования и/или штранг-прессования, и/или измельчения, и/или каландрования, и/или литья,
и/или формования в нити, и/или спекания.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что используют антибиотик, содержащий, по меньшей мере, одну аминогруппу.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что используют антибиотик в
протонированной солевой форме, при этом в качестве противоионов используют ионы
хлора, ионы брома, гидросульфат-ионы, сульфат-ионы, дигидрофосфат-ионы, фосфатионы, ацетат-ионы, сукцинат-ионы или лактат-ионы.
BY 8364 C1 2006.08.30
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что отношение количества амфифильного компонента к количеству антибиотика в смеси составляет 0,01-10,0.
6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что используют органический
вспомогательный компонент, имеющий гидролитически расщепляемые сложноэфирные
связи карбоновых кислот и/или гидролитически расщепляемые амидные связи карбоновых кислот, и/или гидролитически расщепляемые ангидридные связи карбоновых кислот,
и/или гидролитически расщепляемые сложноэфирные связи фосфорной кислоты, и/или
гидролитически расщепляемые амидные связи фосфорной кислоты, и/или ферментативно
расщепляемые сложноэфирные связи карбоновых кислот, и/или ферментативно расщепляемые амидные связи карбоновых кислот, и/или ферментативно расщепляемые ангидридные связи карбоновых кислот, и/или ферментативно расщепляемые сложноэфирные
связи фосфорной кислоты, и/или ферментативно расщепляемые амидные связи фосфорной кислоты.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что используют органический
вспомогательный компонент, находящийся в твердом или жидком агрегатном состоянии.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что используют арилсульфаты,
арилсульфонаты, арилсульфаматы или алкиларилсульфонаты, являющиеся частями несетчатого или сетчатого полимера, выбранного из группы, включающей полистирол, полиметакрилат, полиакрилат, полиамид, поликарбонат и/или их сополимеры, и/или их тройные
сополимеры.
9. Препарат, содержащий антибиотик или антибиотики, с замедленным высвобождением действующего вещества, полученный способом по любому из пп. 1-8.
10. Препарат по п. 9, отличающийся тем, что представляет собой пригодную для инъекций суспензию.
11. Применение препарата по п. 9 в качестве ресорбирующего или нересорбирующего
имплантата.
12. Применение препарата по п. 9 в качестве покрытия на ресорбирующих или нересорбирующих имплантатах.
13. Применение препарата по п. 9 для нанесения на ресорбирующее или нересорбирующее пористое стекло, на ресорбирующую или нересорбирующую пористую стеклокерамику, на ресорбирующую или нересорбирующую пористую керамику.
14. Применение препарата по п. 9 для нанесения на ресорбирующие или нересорбирующие имплантаты из полимерных материалов и на металлические имплантаты.
15. Применение препарата, полученного способом по любому из пп. 1-8, в виде формованных изделий, гранулята, порошков, пленок, нитей и нетканого материала в качестве
ресорбирующего имплантата и/или нересорбирующего имплантата.
16. Применение по п. 15, отличающееся тем, что формованные изделия, гранулят и
порошок являются пластически деформируемыми и моделируемыми.
Настоящее изобретение касается способа получения препарата, содержащего антибиотик или антибиотики, с замедленным высвобождением действующего вещества, а также
препарата и его применения в медицине и ветеринарии для лечения местных микробных
инфекций в обызвествленных и мягких тканях.
Лечение местных микробных инфекций мягких и обызвествленных тканей в медицине
и ветеринарии требует высоких местных концентраций антибиотиков в инфицированной
ткани. Давно известно, что системное применение антибиотиков часто связано с целым
рядом проблем. При системном применении антибиотиков часто необходимо использовать очень высокие дозы антибиотиков с тем, чтобы в инфицированной ткани достигнуть
антимикробно эффективной концентрации антибиотиков. Вследствие этого особенно
аминогликозидные антибиотики и тетрациклины могут нанести серьезный ущерб орга2
BY 8364 C1 2006.08.30
низму из-за их нефро- и ототоксичности. Отсюда была естественной идея включить антибиотики в применяемую местно систему или перевести их в подходящую депо-форму.
Депо-системы для замедленного высвобождения антибиотиков при лечении местных
инфекций являются предметом множества публикаций и патентов. Их можно подразделить по двум основополагающим механизмам замедления. Первый принцип действия заключается в физической фиксации антибиотиков на матрице за счет адсорбции, например
за счет включения в нересорбирующую или ресорбирующую матрицу. Второй, химический, принцип замедления состоит в применении труднорастворимых солей антибиотиков, которые после соответствующего применения медленно растворяются в организме
человека или животного с высвобождением действующего вещества.
Физическая фиксация антибиотиков при использовании нересорбирующих пластмасс
являлась содержанием целого ряда патентов, из которых здесь цитируются лишь некоторые. Так, Клемм предлагает лечение остеомиелита частицами из полиметакрилата, полиакрилата, а также их сополимеров, которые содержат гентамицин или другие антибиотики
(К.Клемм: Хирургический материал на основе синтетических полимеров и способ лечения
остеомиелита. 13.05.1975, US 3,882,858 (K.Klemm: Surgical synthetic-resin material and
method of treating osteomyelitis. 13.05.1975, US 3,882,858)). Клемм описывает применение
септопала (К.Клемм: Септопал - новое направление в местной терапии антибиотиками. В
Ти.Джей.Джи.Ван Ренс, Ф.X.Кайсер (изд.), Местное лечение антибиотиками при остеомиелите и инфекциях мягких тканей, Эксперпта Медика, Амстердам (1981) 24-31
(K.Klemm: Septopal - a new way of local antibiotic therapy. In T.J.G.Van Rens, F.H.Kayser
(Eds.), Local antibiotic Treatment in Osteomyelitis and Soft-Tissue Infections, Excerpta Medica,
Amsterdam (1981) 24-31); К.Клемм: Системные цепочки антибиотика. Клин. Ортоп. Релат.
Рес. 295 (1993) 63-76 (K.Klemm: Antibiotic beat chains. Clin. Orthop. Relat. Res. 295 (1993)
63-76)). При этом речь идет об имеющихся в продаже цепях из полиметакрилата, высвобождающих гентамицин. Хьюсер и Дингелдейн (Heuser и Dingeldein) описывают композицию на основе антибиотиков и полиметилметакрилата или полиакрилата, к которой
в качестве дополнительного компонента добавлены аминокислоты (Д.Хьюсер,
Э.Дингелдейн: Синтетические композиции антибиотиков на основе полимеров, содержащие аминокислоты. 04.04.1980, US 4,191,740 (D.Heuser, E.Dingeldein: Synthetic resin-base,
antibiotic compositions containing amino acids. 04.04.1980, US 4,191,740); Д.Хьюсер,
Э.Дингелдейн: Синтетические композиции антибиотиков на основе полимеров, содержащие аминокислоты. 11.11.1980, US 4,233,287 (D.Heuser, E.Dingeldein Synthetic resin-base,
antibiotic compositions containing amino acids. 11.11.1980, US 4,233,287)). Далее антибиотики, в частности аминогликозидные антибиотики, были интегрированы в костный цемент
(А.Гросс, Р.Шаэфер, С.Райсс. Композиции костного цемента, содержащие гентамицин.
22.11.1977, US 4,059,6 (A.Gross, R.Schaefer, S.Reiss: Bone cement compositions containing
gentamycin. 22.11.1977, US 4,059,684); А.Вельх: Антибиотики в акриловых костных цементах: Испытания in vitro. Дж. Биомед. Матер. Рес. 12 (1978) 679 (A.Welch: Antibiotics in
acrilic bone cement. In vitro studies. J. Biomed. Mater. Res. 12 (1978) 679); Р.А.Эльсон,
А.Э.Джеффот, Д.Б.Мак-Гечит, Д.Верайтас: Насыщенный антибиотиками акриловый цемент. Дж. Бон Джоинт Сэрдж. 59 В (1977) 200-5 (R.A.Elson, A.E.Jephott, D.B.McGechit,
D.Vereitas: Antibiotic-loaded acrilic cement. J.Bone Joint Surg. 59 В (1977) 200-5)).
Физическая фиксация антибиотиков с помощью ресорбирующих полимерных материалов, в частности сложных полиэфиров α-гидроксикарбоновых кислот, также была
предметом целого ряда публикаций, из которых здесь реферируются лишь некоторые.
Сампат и др. предлагают высвобождающую гентамицин систему, состоящую из поли-Lлактида и гентамицина, которая изготавливалась путем прессования в формах микрокапсул из поли-L-лактида с гентамицином (С.С.Сампат, К.Гарвин, Д.Х.Робинсон: Приготовление и определение характеристик системы высвобождения биодеградируемой
поли(-L-молочной кислоты) гентамицина. Инт. Дж. Фармасьютикс 78(1992) 165-174)
3
BY 8364 C1 2006.08.30
(S.S.Sampath, K.Garvin, D.H.Robinson: Preparation and characterization of biodegradable
poly(-L-lactic acid) gentamicin delivery systems. Int. J. Pharmaceutics 78 (1992) 165-174)). Эта
система в зависимости от использованных количеств гентамицина показывает не незначительное замедление процесса высвобождения действующего вещества. Для аналогичной
системы применялся поли-D,L-лактид для изготовления микросфер, содержащих биологически активное вещество (Р.Бодмайер, Дж.В.МакГинити: Изготовление и обработка лекарство-содержащих микросфер поли(D,L-лактида), формованных путем выпаривания
растворителя. Фарм. Рес. 4 (1987) 465-471 (R.Bodmeier, J.W.McGinity: The preparation and
evaluation of drug-containing poly(D,L-lactide) microspheres formed by solvent evaporation
method. Pharm. Res. 4 (1987) 465-471)). Фрисс и Шлапп описывают также микрочастицы
из полилактида, которые покрыты составом коллаген/гентамицин (В.Фрисс, М.Шлапп:
Улучшенные имплантанты для локального высвобождения гентамицина. Протоколы
Шестого Всемирного Конгресса по Биологически Совместимым Материалам (2000) 1488
(W.Friess, M.Schlapp: Advanced implants for local delivery of gentamicin. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 1488)). Эти микросферы с покрытием проявляли лишь
незначительную тенденцию к замедлению высвобождения гентамицина. Шмидт и др.
предложили впитывающие формованные изделия, содержащие гентамицин (К.Шмидт,
Б.Нис, Ф.Молл: Антибиотик в vivo/vitro высвобождении, гистосовместимость и биодеградация имплантатов гентамицина, основанного на полимерах и сополимерах молочной кислоты. Дж. Контрол. Релиз. 37 (1995) 83-94 (C.Schmidt, B.Nies, F.Moll: Antibiotic in vivo/in
vitro release, histocompatibility and biodegradation of gentamicin implants based on lactic acid
polymers and copolymers. J. Control. Release 37(1995) 83-94)). Эти изделия изготавливались
путем прессования в форме смесей из гентамицинсульфат/поли-L-лактид, гентамицинсульфат/поли-D,L-лактид и гентамицинсульфат/сополимер-L-лактид-гликозид. Эти депопрепараты высвобождают около девяноста процентов антибиотика в течение двадцати четырех часов.
Наряду с физической фиксацией антибиотиков при применении полимерных материалов описаны также многочисленные неорганические системы с замедляющим действием. Ниже будут кратко упомянуты лишь некоторые системы, изготовленные с
сульфатом кальция. Так, Рандольф и др. описывают замедляющую систему, которая основывается на включении действующего вещества в матрицу из сульфата кальция
(Д.А.Рандольф, Дж.Л.Негри, Т.Р.Девине, С.Гителис: Контролируемая матрица высвобождения сульфата кальция. 15.09.1998, US 5,807,567 (D.A.Randolph, J.L.Negri, T.R.Devine,
S.Gitelis: Calcium sulfate controlled release matrix. 15.09.1998, US 5,807,567)). Изготовление
таких таблеток из сульфата кальция при этом происходит исходя из смеси кальция αсульфат полугидрат, кальция β-сульфат полугидрат, присадки и воды. Затвердевание происходит за счет образования кальция сульфата дигидрата. Тернер и др. описывают таблетки из сульфата кальция, которые содержат тобрамицин и должны применяться для
лечения медуллярных дефектов (Т.М.Тернер, Р.М.Урбан, С.Гителис, А.М.Лоренс-Смит,
Д.Дж.Холл: Высвобождение тобрамицина с использованием таблеток сульфата кальция
для имплантации большого мозгового дефекта: Местный и системный эффекты. Протоколы Шестого Всемирного Конгресса по Биологически Совместимым Материалам (2000)
767 (T.M.Turner, R.M.Urban, S.Gitelis, A.M.Lawrence-Smith, DJ.Hall: Delivery of tobramicin
using calcium sulfate tablets to graft a large medullary defect: Local and systemic effects. Sixth
World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767)). Описываются также аналогичные
высвобождающие системы из сульфата кальция, но с амикацинсульфатом (Д.В.Петерсен,
В.О.Хаггард, Л.X.Моррис, К.К.Ричелсоф, Дж.Э.Парр: Элюация (вымывание) амикацина
из таблеток сульфата кальция: Исследования in vitro. Протоколы Шестого Всемирного
Конгресса по Биологически Совместимым Материалам (2000) 767 (D.W.Petersen,
W.O.Haggard, L.H.Morris, K.C.Richelsoph, J.E.Parr: Elution of amikacin from calcium sulfate
pellets: An in vitro study. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767)).
4
BY 8364 C1 2006.08.30
На труднорастворимые соли аминогликозидных антибиотиков, тетрациклинов и
линкосамидных антибиотиков до сих пор обращали сравнительно мало внимания для
приготовления депо-препаратов. Образование труднорастворимых солей или хелатов антибиотиков тетрациклинового ряда находится в течение десятилетий на общем уровне
знаний. Так Фолч Вазквез описывает получение тетрациклиндодецилсульфата путем
взаимодействия тетрациклингидрохлорида с натрия додецилсульфатом в воде (К.Фолч
Вазквез: Тетрациклин лаурил сульфат. 08.02.1966, ES 3 309 402 (С.Folch Vazquez: Tetracycline lauryl sulfate. 08.02.1966, ES 3 309 402); К.Фолч Вазквез: Производные тетрациклина.
09.01.1967, NL 6609490 (C.Folch Vazquez: Tetracycline derivatives. 09.01.1967, NL 6609490).
Альтернативно можно получать его из тетрациклина и додецилсерной кислоты (К.Фолч:
Тетрациклин лаурил сульфат. 08.02.1966, ES 322 771 (C.Folch Vazquez: Tetracyclin lauryl
sulfate. 08.02.1966, ES 322 771)). Далее предложено также применение тетрациклинсульфамата для терапии антибиотиками (А.Джурандо, Дж.М.Пьюгмарти: Антибиотик
тетрациклина сульфомата и его производные. 27.10.1970, US 3,536,759 (A.Jurando,
J.M.Puigmarti: Antibiotic tetracycline sulfamate and its derivatives. 27.10.1970, US 3,536,759);
Аноним: Антибиотик тетрациклин алкилсульфомат. 16.10.1969, ES 354 173 (Anonym: Antibiotic tetracycline alkylsulfamates. 16.10.1969, ES 354 173); К.Киуро, А.Джурадо: Стабильность производных тетрациклина. Афинидад 28 (292) 1971, 1333-5 (C.Ciuro, A.Jurado:
Stability of a tetracycline derivative. Afinidad 28 (292) 1971, 1333-5)). У аминогликозидных
антибиотиков в принципе также известен целый ряд труднорастворимых солей. Так у гентамицина описано получение труднорастворимых солей, основывающихся на высших
жирных кислотах, арилалкилкарбоновых кислотах, алкилсульфатах и алкилсульфонатах
(Г.М.Людеманн, М.Дж.Вайнштайн: Гентамицин и способ его производства. 16.07.1962,
US 3,091,572 (G.M.Luedemann, M.J.Weinstein: Gentamycin and method of production.
16.07.1962, US 3,091,572)). Например, соли гентамицина и лауриновой, стеариновой,
пальмитиновой, олеиновой, фенилмасляной, нафталин-1-карбоновой, лаурилсерной кислот и додецилбензолсульфокислоты. Часто эти соли оказались непригодными, так как
они представляют собой воскоподобные гидрофобные вещества, что препятствует их использованию в качестве галеновых препаратов. Несмотря на это соли жирных кислот и
гентамицина и этамицина были синтезированы из свободных оснований или из их солей в
воде при 50-80 °С (X.Воже, П.Штадлер, X.Дж.Цайлер, С.Сааман, К.Г.Метцгер: Труднорастворимые соли аминогликозидов и структуры, содержащие их с замедленным высвобождением вещества. 28.12.1982, DE 3 248 328 (H.Voege, P.Stadler, H.J.Zeiler, S.Samaan,
K.G.Metzger: Sparingly-soluble salts of aminoglycosides and formations containing them with
inhibited substance-release. 28.12.1982, DE 3 248 328). Эти соли жирных кислот антибиотиков должны быть пригодны в качестве препаратов для инъекций. Также описывается получение гентамициндодецилсульфата и его применение в мазях, кремах (К.Фолч Вазквез:
Производные гентамицина. 29.10.1974, BE 821 600 (C.Folch Vazquez: Gentamycin derivates.
29.10.1974, BE 821 600)). Новую разработку представляют собой труднорастворимые флавоноидфосфаты аминогликозидов (X.Валиг, Э.Кирхлехнер, Д.Орт, В.Рогальски: Соли
флавонид фосфата антибиотиков аминогликозида. 13.10.1986. US 4,617,293 (H.Wahlig,
E.Kirchlechner, D.Orth, W.Rogalsky: Flavonoid phosphate salts of aminoglycoside antibiotics.
13.10.1986, US 4,617,293)). Описываются соли полуэфиров фосфорной кислоты производных гидроксифлавана, гидроксифлавена, гидроксифлаванона, гидроксифлавона и гидроксифлавилия. Особенно предпочтительны производные флаванона и флавона. Эти
труднорастворимые соли должны найти применение в качестве депо-препаратов. Так, например, эти соли вводятся в коллагеновый нетканый материал (X.Валиг, Э.Дингельдейн,
Д.Браун: Полезная с лечебной точки зрения фигурная масса коллагена, рассасывающаяся
в теле. 22.09.1981, US 4,291,013 (H.Wahlig, E.Dingeldein, D.Braun: Medicinally useful,
shaped mass of collagen resorbable in the body. 22.09.1981, US 4,291,013)). Далее искусственные сердечные клапаны были импрегнированы такими труднорастворимыми солями
5
BY 8364 C1 2006.08.30
гентамицина, гентамицинкробефатом (М.Гимболлек, Б.Нис, Р.Венц, Дж.Кройтер: Насыщенные антибиотиком зашивочные кольца сердечного клапана для лечения и профилактики эндокардита. Антимикроб. Химиотер. Вещества 40(6) (1996) 1432-1437
(M.Gimbollek, B.Nies, R.Wenz, J.Kreuter: Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for
treatment and prophylaxis of bacterial endocardits. Antimicrob. Agents Chemother. 40(6) (1996)
1432-1437)). В этом патенте особенно интересно то, что используется смесь легкорастворимого гентамицинсульфата и труднорастворимого гентамицинкробефата. Целью при
этом являлось то, что, во-первых, после введения кольца сердечного клапана в организм
или в модельную жидкость достигается высокая первоначальная концентрация гентамицина за счет легкорастворимого гентамицинсульфата и что, во-вторых, сравнительно
труднорастворимый гентамицинкробефат высвобождает гентамицин в течение более длительного промежутка времени. Это означает следующее: зависящее от времени высвобождение гентамицина регулируется соотношением легкорастворимого гентамицинсульфата
и труднорастворимого гентамицинкробефата. Поэтому для целенаправленного регулирования параметров высвобождения в галеновый состав необходимо вносить обе соли гентамицина в определенном массовом соотношении. Этот метод образования депо за счет
комбинации легкорастворимой соли антибиотика с труднорастворимой солью антибиотика предполагает наличие чистых трудно растворимых солевых форм антибиотика.
Подводя итоги, можно констатировать, что известные депо-системы антибиотиков с
вызванным физическими причинами замедлением высвобождения антибиотиков в значительной мере зависят от состава и структуры используемой матрицы. Далее, процесс изготовления этих депо-систем антибиотиков оказывает не незначительное влияние на
параметры высвобождения. Применение труднорастворимых солей антибиотиков принципиально открывает возможность изготавливать замедленно действующие системы, существенно независящие от матрицы, как показывает патент US 4,617,293. До сих пор
недостаток такой системы с труднорастворимыми солями антибиотиков заключался в том,
что для каждого использованного антибиотика из групп аминогликозидных антибиотиков,
линкосамидных антибиотиков и тетрациклинов перед приготовлением депо-препарата
нужно было синтезировать специальную солевую форму.
В основе настоящего изобретения лежит задача изготовить препарат, содержащий антибиотик или антибиотики, с замедленным высвобождением действующего вещества для
лечения местных инфекций в костных и мягких тканях для медицины и ветеринарии, которая преодолевает недостатки известных препаратов, содержащих антибиотик или антибиотики, с замедленным высвобождением действующего вещества. Поставленная задача препарат, содержащий антибиотик или антибиотики, который обеспечивает контролируемое высвобождение антибиотиков в течение периода времени до приблизительно трех недель. Механизм затрудненного высвобождения действующего вещества должен быть в
основном независимым от материала-носителя и не должен иметь в своей основе адсорбционные эффекты на поверхности материалов-носителей. Поставленная задача - препарат,
содержащий антибиотик или антибиотики, который может перерабатываться в имплантаты, при сохранении замедления высвобождения действующего вещества как с ресорбирующими, так и с нересорбирующими вспомогательными веществами различной
структуры. Далее, тип и способ приготовления препарата, содержащего антибиотик или
антибиотики, должен быть применим не только для специальных антибиотиков, но и, более того, должен быть пригодным для целого ряда антибиотиков аналогичной структуры.
В основе изобретения лежит установление поразительного факта, что смесь, состоящая из воды, одного амфифильного компонента из следующих представителей алкилсульфаты, арилсульфаты, алкиларилсульфаты, циклоалкилсульфаты, алкилциклоалкилсульфаты,
алкилсульфаматы, циклоалкилсульфаматы, алкилциклоалкилсульфаматы, арилсульфаматы, алкиларилсульфаматы, алкилсульфонаты, 2-сульфонаты жирных кислот, арилсульфонаты, алкиларилсульфонаты, циклоалкилсульфонаты, алкилциклоалкилсульфонаты,
6
BY 8364 C1 2006.08.30
алкилдисульфаты, циклоалкилдисульфаты, алкилдисульфонаты, циклоалкилдисульфонаты, арилдисульфонаты, алкиларилдисульфонаты, арилтрисульфонаты и алкиларилтрисульфонаты, а также, по меньшей мере, одного компонента-антибиотика из групп
аминогликозидных антибиотиков, линкосамидных антибиотиков и антибиотиков тетрациклинового ряда, одного органического и/или неорганического вспомогательного компонента и, в случае необходимости, по меньшей мере, одного биологически активного
вспомогательного компонента, образует препарат, который может перерабатываться в
формованные изделия и/или гранулят, и/или порошки, и/или пленки, и/или нетканый материал, и/или нити преимущественно путем прессования и/или штранг-прессования, и/или
измельчения, и/или каландрования, и/или литья, и/или формования в нити, и/или спекания. Поразительным является то, что эти формованные изделия и покрытия после помещения в водную среду проявляют замедленное высвобождение антибиотиков в течение
периода времени от нескольких дней до нескольких недель.
Следующие формы исполнения оправдали себя на практике как предпочтительные.
В соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным то, что амфифильные компоненты из группы, включающей алкилсульфаты, арилсульфаты, алкиларилсульфаты, циклоалкилсульфаты и алкилциклоалкилсульфаты содержатся в виде
полуэфиров в форме натриевой соли и/или калиевой соли, и/или аммониевой соли, и/или
триалкиламмониевой соли, и/или диалкиламмониевой соли, и/или моноалкиламмониевой
соли, и/или триариламмониевой соли, и/или диариламмониевой соли, и/или моноариламмониевой соли, и/или алкилдиариламмониевой соли, и/или диалкилариламмониевой соли,
и/или трициклоалкиламмониевой соли, и/или дициклоалкиламмониевой соли, и/или моноциклоалкиламмониевой соли, и/или алкилдициклоалкиламмониевой, и/или диалкилциклоалкиламмониевой соли, и/или в кислой форме, и/или в форме ангидрида.
Далее в соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным, что амфифильные компоненты из группы, включающей алкилсульфонаты, 2-сульфонаты жирной кислоты, алкилсульфаматы, циклоалкилсульфаматы, арилсульфаматы, алкиларилсульфаматы, арилсульфонаты, алкиларилсульфонаты, циклоалкилсульфонаты, алкилциклоалкилсульфонаты, алкилдисульфаты, циклоалкилдисульфаты, алкилдисульфонаты,
циклоалкилдисульфонаты, арилдисульфонаты, алкиларилдисульфонаты, арилтрисульфонаты и алкиларилтрисульфонаты, содержатся в форме натриевой соли и/или калиевой соли, и/или аммониевой соли, и/или триалкиламмониевой соли, и/или диалкиламмониевой,
и/или моноалкиламмониевой соли, и/или триариламмониевой соли, и/или диариламмониевой соли, и/или ариламмониевой соли, и/или алкилдиариламмониевой соли, и/или
диалкилариламмониевой соли, и/или трициклоалкиламмониевой соли, и/или дициклоалкиламмониевой соли, и/или моноциклоалкиламмониевой соли, и/или алкилдициклоалкиламмониевой соли, и/или диалкилциклоалкиламмониевой соли, и/или в форме
сульфокислоты, и/или в форме ангидрида сульфокислоты.
Также предпочтительным согласно настоящему изобретению является то, что компонент-антибиотик содержит, по меньшей мере, одну аминогруппу.
Далее в соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным то, что в
качестве амфифильного компонента предпочтительны алкилсульфаты, циклоалкилсульфаты, циклоалкилалкилсульфаты, арилсульфаты, алкиларилсульфаты, алкилсульфаматы,
циклоалкилсульфаматы, алкилциклоалкилсульфаматы, арилсульфаматы, алкиларилсульфаматы, алкилсульфонаты, 2-сульфонаты жирной кислоты, циклоалкилсульфонаты, циклоалкилалкилсульфонаты, арилсульфонаты и алкиларилсульфонаты, содержащее соответственно от 6 до 30 атомов углерода.
В соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным то, что в качестве амфифильного компонента предпочтительны арилсульфаты, алкиларилсульфаты,
арилсульфаматы, алкиларилсульфаматы, арилдисульфонаты, алкиларилдисульфонаты,
арилтрисульфонаты и алкиларилтрисульфонаты, построенные из моноциклических, ди7
BY 8364 C1 2006.08.30
циклических, трициклических, тетрациклических, пентациклических, гексациклических,
гептациклических и октациклических ароматических циклических систем.
В соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным то, что в качестве амфифильного компонента предпочтительны циклоалкилсульфаты, алкилциклоалкилсульфаты,
циклоалкилсульфонаты,
алкилциклоалкилсульфонаты,
циклоалкилсульфаматы и алкилциклоалкилсульфаматы, построенные из моноциклических, дициклических, трициклических, тетрациклических, пентациклических, гексациклических,
гептациклических и октациклических насыщенных циклических систем.
В соответствии с настоящим изобретением особенно предпочтительны в качестве
амфифильных компонентов натрия додецилсульфат, натрия тетрадецилсульфат, натрия
гексадецилсульфат, натрия октадецилсульфат, натрия докозанилсульфат, натрия додецилсульфонат, натрия тетрадецилсульфонат, натрия гексадецилсульфонат, натрия октадецилсульфонат, натрия додецилбензилсульфонат и натрия холестеринсульфат.
Далее в соответствии с настоящим изобретением в качестве компонента-антибиотика
предпочтительны алломицин, амицетин, амикацин, апрамицин, беканамицин, бетамицин,
бутирозин, дестомицин, дибекацин, дигидрострептомицин, фламбамицин, фортимицин А,
фортимицин В, фламицетин, гентамицин, гикицимицин, гомомицин, гибримицин, гигромицин В, канамицин, казуамицин, ливидомицин, миносаминоицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин, парвуломицин, пуромицин А, рибостамицин, римоцидин, ристосамин,
ристомицин, сагамицин, сисомицин, сорбистин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин, туникамицин, фердамицин из группы аминогликозидных антибиотиков.
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительны в качестве компонентовантибиотиков клиндамицин и линкомицин из группы линкосамидных антибиотиков.
В соответствии с настоящим изобретением в качестве компонентов-антибиотиков
предпочтительны тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин, диметилхлортетрациклин, метациклин, доксициклин, ролитетрациклин и миноциклин из группы антибиотиков тетрациклинового ряда.
Также в соответствии с настоящим изобретением предпочтительным является то, что
компоненты-антибиотики находятся в протонированной солевой форме, причем в качестве противоиона предпочтительны хлор-ионы, бром-ионы, гидросульфат-ионы, сульфатионы, дигидрофосфат-ионы, фосфат-ионы, ацетат-ионы, сукцинат-ионы и лактат-ионы.
Далее соответствующим настоящему изобретению является то, что предпочтительно
смешаны от 0,01 до 10 мольных частей амфифильных компонентов с одной мольной частью компонента-антибиотика.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что за счет отношения количества амфифильных компонентов к количеству компонентов-антибиотиков определяется
доля затрудненно высвобождаемых антибиотиков от общего количества антибиотиков.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что безводные органические
вспомогательные компоненты содержат гидролитически расщепляемые связи сложных
эфиров карбоновых кислот и/или гидролитически расщепляемые связи амидов карбоновых кислот, и/или гидролитически расщепляемые связи ангидридов карбоновых кислот,
и/или гидролитически расщепляемые связи сложных эфиров фосфорной кислоты, и/или
гидролитически расщепляемые связи амидов фосфорной кислоты, и/или ферментативно
расщепляемые связи сложных эфиров карбоновых кислот, и/или ферментативно расщепляемые связи амидов карбоновых кислот, и/или ферментативно расщепляемые связи ангидридов карбоновых кислот, и/или ферментативно расщепляемые связи сложных эфиров
фосфорной кислоты, и/или ферментативно расщепляемые связи амидов фосфорной кислоты.
Также в соответствии с настоящим изобретением предпочтительным является то, что
используются в качестве безводного органического вспомогательного компонента сложные олиго- и полиэфиры L-молочной кислоты, и/или D-молочной кислоты, и/или
8
BY 8364 C1 2006.08.30
2-гидроксиэтановой кислоты, и/или 2-гидроксиэтоксиэтановой кислоты, и/или 3гидроксибутановой кислоты, и/или 4-гидроксибутановой кислоты, и/или 4-гидроксигексановой, и/или 6-гидроксигексановой кислоты и, в случае необходимости, соолигомеры сложных эфиров, и/или сополимеры сложных эфиров и, в случае необходимости,
тройные соолигомеры сложных эфиров, и/или тройные сополимеры сложных эфиров этих
гидроксикарбоновых кислот.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что используются в качестве
безводного органического вспомогательного компонента олигоамиды, и/или полиамиды,
которые содержат в качестве составных частей аминокислоты.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что в качестве звеньев олигоамидов и полиамидов используются аминокислоты глицин и/или L-аланин, и/или Dаланин, и/или L-валин, и/или D-валин, и/или L-треонин, и/или D-треонин, и/или Lаспарагиновая кислота, и/или D-аспарагиновая кислота, и/или L-аспарагин, и/или Dаспарагин, и/или L-глутаминовая кислота, и/или D-глутаминовая кислота, и/или Lглутамин, и/или D-глутамин, и/или L-орнитин, и/или D-орнитин, и/или L-лизин, и/или Dлизин, и/или 3-аминопропановая кислота, и/или R-2-аминобутановая кислота, и/или S-2аминобутановая кислота, и/или 3-аминобутановая кислота, и/или 4-аминобутановая кислота, и/или R-2-аминопентановая кислота, и/или S-2-аминопентановая кислота, и/или 3аминопентановая кислота, и/или 4-аминопентановая кислота, и/или 5-аминопентановая
кислота, и/или R-2-аминогексановая кислота, и/или S-2-аминогексановая кислота, и/или 3аминогексановая кислота, и/или 4-аминогексановая кислота, и/или 5-аминогексановая кислота, и/или 6-аминогексановая кислота, и/или R-2-аминогептановая кислота, и/или S-2аминогептановая кислота, и/или 3-аминогептановая кислота, и/или 4-аминогептановая кислота, и/или 5-аминогептановая кислота, и/или 6-аминогептановая кислота, и/или
7-аминогептановая кислота, и/или R-2-аминооктановая кислота, и/или S-2-аминооктановая кислота, и/или 3-аминооктановая кислота, и/или 4-аминооктановая кислота,
и/или 5-аминооктановая кислота, и/или 6-аминооктановая кислота, и/или 7аминооктановая кислота, и/или 8-аминооктановая кислота, и/или R-2-аминононановая кислота, и/или S-2-аминононановая кислота, и/или 3-аминононановая кислота, и/или 4аминононановая кислота, и/или 5-аминононановая кислота, и/или 6-аминононановая кислота, и/или 7-аминононановая кислота, и/или 8-аминононановая кислота, и/или 9аминононановая кислота, и/или R-2-аминодекановая кислота, и/или S-2-аминодекановая
кислота, и/или 3-аминодекановая кислота, и/или 4-аминодекановая кислота, и/или 5аминодекановаякислота, и/или 6-аминодекановая кислота, и/или 7-аминодекановая кислота, и/или 8-аминодекановая кислота, и/или 9-аминодекановая кислота, и/или 10аминодекановая кислота, и/или 11-аминоундекановая кислота, и/или L-фенилаланин,
и/или D-фенилаланин, и/или L-тирозин, и/или D-тирозин, и/или L-гистидин, и/или Dгистидин, и/или L-триптофан, и/или D-триптофан.
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительным является то, что в качестве безводных органических вспомогательных компонентов используются алифатические спирты с числом атомов углерода от 12 до 30.
Далее в соответствии с настоящим изобретением предпочтительным является то, что в
качестве безводных органических вспомогательных компонентов используются жирные
кислоты с числом атомов углерода от 12 до 30.
Также соответствующим настоящему изобретению является то, что в качестве безводного органического вспомогательного компонента предпочтительны сложные триэфиры,
диэфиры и моноэфиры глицерина и жирных кислот, причем остатки жирных кислот содержат соответственно от 14 до 22 атомов углерода.
Также соответствующим настоящему изобретению является то, что в качестве безводного органического вспомогательного компонента предпочтительны н-алканы и изоалканы с числом атомов углерода от 6 до 30.
9
BY 8364 C1 2006.08.30
Соответствующим настоящему изобретению является то, что в качестве безводного
органического вспомогательного компонента предпочтительны полиэтиленгликоль и/или
полипропиленгликоль с молярной массой в диапазоне от 200 до 35000.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что в качестве безводного
органического вспомогательного компонента предпочтительны полиэтиленоксид и/или
полипропиленоксид с молярной массой в диапазоне от 35000 до 1000000.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что в качестве безводного
органического вспомогательного компонента предпочтительны желатин, коллаген, целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, бутилцеллюлоза, крахмал,
карбоксиметилкрахмал, метилкрахмал, этилкрахмал, гидроксиэтилкрахмал, пропилкрахмал, гидроксипропилкрахмал, бутилкрахмал, хитин, карбоксиметилхитин, хитозан, карбоксиметилхитозан, гликоген, карбоксиметилгликоген, альгиновая кислота, метиловый
эфир альгиновой кислоты, гиалуровая кислота, карбоксиметилгиалуровая кислота, ацетат
целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, сульфат целлюлозы, фосфат целлюлозы, ацетат крахмала, пропионат крахмала, бутират крахмала, сульфат крахмала, фосфат крахмала, окисленная целлюлоза, окисленный крахмал, пуллулан, арабан, ксантан и
гуаровая смола.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что в качестве безводного
органического вспомогательного компонента предпочтительны карнаубский воск, пчелиный воск, бензойная смола, канифоль и копаловая смола.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что в качестве безводного
органического вспомогательного компонента предпочтительны полиэтилен, полипропилен, полибутадиен, полиизопрен, полихлорбутадиен, полиметилметакрилат, поли-2гидроксиэтилметакрилат, полиметилакрилат, полистирол, поливинилацетат, поливиниловый спирт, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид, поливинилфторид, поливинилпирролидон, политетрафторэтилен, поликарбонат, полисульфон, полисилоксан и смесь этих
полимеров.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что в качестве безводного
органического вспомогательного компонента предпочтительны сложный эфир акриловой
кислоты, амид акриловой кислоты, сложный эфир метакриловой кислоты, амид метакриловой кислоты, сложный эфир итаконовой кислоты, малеимид и их смеси.
В соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным, что безводный органический вспомогательный компонент находится в твердом и/или в жидком агрегатном состоянии.
Также в соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным то, что
арилсульфаты, арилсульфонаты, арилсульфаматы и алкиларилсульфонаты являются составными частями несетчатого и/или сетчатого полимера, причем предпочтительны полимеры из группы, включающей полистирол, полиметакрилат, полиакрилат, полиамид,
поликарбонат, и/или их сополимеры, и/или их тройные сополимеры.
В соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным, что в качестве неорганических вспомогательных компонентов применяются кальция кислый фосфат,
кальция кислый фосфат дигидрат, гидроксилапатит, фторапатит, кальция полифосфат,
трикальцийфосфат, тетракальцийфосфат, кальция сульфат, кальция сульфат полугидрат,
кальция сульфат дигидрат, кальция лактат, натрия гидрокарбонат, кальция карбонат, магния карбонат, кальция гидроксид, магния гидроксид, магния оксид и смеси этих веществ в
форме грубодисперсного (от 0,5 до 2 мм) и/или высокодисперсного порошка.
В соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным, что в качестве неорганических вспомогательных компонентов применяются ресорбирующие пористые стекла, нересорбирующие пористые стекла, ресорбирующая стеклокерамика, нересорбирующая стеклокерамика, ресорбирующая керамика и нересорбирующая керамика.
10
BY 8364 C1 2006.08.30
В соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным, что в качестве биологически активного вспомогательного компонента применяется, по меньшей мере,
один антибиотик из группы антибиотиков ряда пенициллина, антибиотиков ряда цефалоспорина, антибиотиков на основе 4-хинолона и антибиотиков-макролидов и, по меньшей
мере, один представитель химиотерапевтических средств на основе сульфонамида.
В соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным, что в качестве биологически активного вспомогательного компонента, в случае необходимости, применяются представители анальгетиков и/или противовоспалительных средств.
Далее в соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным то, что
солеобразные компоненты и компоненты-антибиотики суспендированы в безводном органическом вспомогательном компоненте и образуют суспензию, пригодную для инъекций.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что препарат, содержащий
антибиотик или антибиотики, в частности пригодная для инъекций суспензия, применяется в качестве ресорбирующего имплантата и/или в качестве ресорбирующего имплантата.
Далее соответствующим настоящему изобретению является то, что изготовленные из
препарата, содержащего антибиотик или антибиотики, формованные изделия, гранулят,
порошки, трубки, пленки, нетканый материал и нити применяются в качестве ресорбирующих имплантатов и/или в качестве нересорбирующих имплантатов.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что изготовленные из препарата, содержащего антибиотик или антибиотики, формованные изделия, гранулят и порошок являются пластически деформируемыми и моделируемыми.
Также соответствующим настоящему изобретению является то, что ресорбирующие
имплантаты и нересорбирующие имплантаты в особенности в форме формованных изделий, гранулята, порошков, трубок, пленок, нетканого материала и нитей покрываются
препаратом, содержащим антибиотик или антибиотики, в частности путем прессования
и/или макания, и/или обрызгивания, и/или каландрования, и/или штран-прессования,
и/или спекания, и/или наплавления.
Соответствующим настоящему изобретению является то, что препарат, содержащий
антибиотик или антибиотики, наносится в качестве покрытия на ресорбирующие пористые стекла, на нересорбирующие пористые стекла, на ресорбирующую пористую стеклокерамику, на нересорбирующую пористую стеклокерамику, на ресорбирующую пористую
керамику, на нересорбирующую пористую керамику.
Наконец, соответствующим настоящему изобретению является то, что препарат, содержащий антибиотик или антибиотики, наносится в качестве покрытия на ресорбирующие имплантаты из полимерных материалов, на нересорбирующие имплантаты из
полимерных материалов и на металлические имплантаты.
Предмет настоящего изобретения можно более подробно пояснить при помощи нижеследующих примеров 1-2.
Получение препарата, содержащего антибиотик или антибиотики
Пример 1
Готовят смесь из 51 мг гентамицинсульфата (700 ЕД/мг, Флюка (Fluka) ), 51 мг натрия
додецилсульфата, 280 мг карнаубского воска, 1118 мг кальция сульфата дигидрата (Флюка (Fluka)) и 1 мл воды и после смешивания высушивают над хлоридом кальция. Затем
смесь размалывают. Соответственно 200 мг этой смеси прессуют с помощью пресса при
давлении 5 тонн в течение 2 минут в дискообразное формованное изделие, диаметром
13 мм.
Пример 2
Готовят смесь из 51 мг гентамицинсульфата (700 ЕД/мг, Флюка (Fluka) ), 51 мг натрия
додецилсульфата (Альдрих(Аldrich)), 140 мг пчелиного воска, 1258 мг кальция сульфата
дигидрата (Флюка (Fluka)) и 1 мл воды и после смешивания высушивают над хлоридом
кальция. Затем смесь размалывают. Соответственно 200 мг этой смеси прессуют с помо11
BY 8364 C1 2006.08.30
щью пресса при давлении 5 тонн в течение 2 минут в дискообразное формованное изделие, диаметром 13 мм.
Опыты по высвобождению антибиотиков
Изготовленные в примерах 1-2 формованные изделия помещали в физиологический
раствор поваренной соли и оставляли в нем при 37 °С на 12 суток с целью определения
замедленного высвобождения антибиотиков. Отбор проб осуществляли спустя 1, 3, 6, 9 и
12 суток хранения. Определение антибиотиков осуществляли с помощью проб с диффузией в агаре при использовании Bacillus subtilis ATCC 6633 в качестве тест-микроба (результаты смотри в таблице).
Кумулированное высвобождение гентамицина из образцов для испытания
примеров 1 и 2 в зависимости от времени хранения в физиологическом растворе
поваренной соли при 37 °С
Кумулированное высвобождение гентамицина (мас. %)
Пример
Время хранения (сутки)
1
3
6
9
12
1
58
73
84
92
100
2
51
64
80
92
100
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
12
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
158 Кб
Теги
by8364, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа