close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY8376

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 8376
(13) C1
(19)
(46) 2006.08.30
(12)
7
(51) A 61K 31/4406,
A 61P 35/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ,
СОДЕРЖАЩАЯ ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗАМИДА
И ОБЛАДАЮЩАЯ ПОВЫШЕННОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ
И ПОГЛОЩАЕМОСТЬЮ ПРИ ОРАЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ
(21) Номер заявки: a 20020253
(22) 2000.08.29
(31) 11/242444 (32) 1999.08.30 (33) JP
(85) 2002.03.30
(86) PCT/EP00/08421, 2000.08.29
(87) WO 01/16106, 2001.03.08
(43) 2002.09.30
(71) Заявитель: ШЕРИНГ АКЦИЕНГЕЗЕЛЛЬШАФТ (DE)
(72) Авторы: ИСИБАСИ, Масахико; САКАБЕ, Масахиро; САКАИ, Икуо; СУЗУКИ, Цунедзи; АНДО, Томоюки (JP)
(73) Патентообладатель: ШЕРИНГ АКЦИЕНГЕЗЕЛЛЬШАФТ (DE)
(56) EP 0847992 A1, 1998.
SAITO A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 1999, vol. 96, p. 4592-4597.
(57)
1. Фармацевтическая композиция с повышенными растворимостью и поглощаемостью
при оральном применении, содержащая производное бензамида формулы 1
A
NH2
H
N
N
,
(1)
O
где А представляет собой структурный фрагмент одной из следующих формул 2
BY 8376 C1 2006.08.30
O
C
O
C
N
H
H
N
C
,
O
C
O
C
O
N
H
C
O
,
C
C
N
H
C
,
(2)
BY 8376 C1 2006.08.30
или его фармацевтически приемлемую соль и одну или несколько добавок, выбранных из
группы, включающей i) смесь полиэтиленгликоля и поверхностно-активного вещества; ii)
соль аминокислоты и неорганической кислоты; и iii) пропиленкарбонат, причем композиция содержит производное бензамида в количестве от 0,001 до 1000 мг на единичную дозировочную форму.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит производное бензамида формулы 3
O
O
N
H
H
N
N
NH2
,
(3)
O
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что молекулярный вес
полиэтиленгликоля составляет от 200 до 20000.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что содержит одну или
несколько солей аминокислоты и неорганической кислоты, выбранных из группы, включающей глицина гидрохлорид, аспарагиновой кислоты гидрохлорид и глутаминовой кислоты гидрохлорид.
5. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что содержит одно или
два поверхностно-активных вещества, выбранных из анионных поверхностно-активных
веществ и неионных поверхностно-активных веществ.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что анионное поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия.
7. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что содержит одно или
два неионных поверхностно-активных веществ, выбранных из полиоксиэтиленсорбитанового эфира жирной кислоты и сложного эфира углевода.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты представляет собой полисорбат 80.
9. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что сложный эфир углевода представляет собой сложный эфир сахарозы и жирной кислоты.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с повышенной
растворимостью, содержащей производное бензамида или его фармацевтически приемлемую соль, которые могут применяться как лекарственные средства и, особенно, как лекарства против рака. В частности, изобретение относится к фармацевтическим композициям,
содержащим высокие концентрации активного ингредиента с улучшенной способностью
к поглощению при оральном применении, которые могут также использоваться и путем
инъекций.
Производные бензамида, используемые в данном изобретении, и их фармацевтически
приемлемые соли обладают способностью оказывать ингибирующее действие на гистондеацетилазу и применяются как средства для лечения заболеваний, связанных с ростом
клеток, в качестве усилителей эффекта при генной терапии и как иммуносупрессоры. Они
особенно эффективны в качестве противораковых лечебных средств и действуют на опухоли тканей кроветворных органов и плотные опухоли (Описание японской опубликованной не прошедшей экспертизы заявки HEI № .10-152462).
Однако, несмотря на то, что производные бензамида, используемые в данном изобретении, при оральном способе введении мышам и крысам неплохо всасываются, оказалось,
2
BY 8376 C1 2006.08.30
что для собак отмечались случаи, когда такая всасываемость (поглощаемость) была низкой. Несколько случаев низкой поглощаемости при оральном применении также было установлено, даже когда для приготовлении композиции использовались самые обычные
добавки: лактоза, кукурузный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, легкая безводная кремневая кислота, алюмометасиликат магния, стеарат магния и оксид титана. Поэтому достижение стабильной концентрации в крови только за счет применяемой орально композиции,
содержащей в качестве активного начала производного бензамида или его соли, является
трудной задачей.
Для того, чтобы получить лекарственные средства в жидкой форме или как растворы
для инъекций, были предприняты попытки растворить производные бензамида или их
фармацевтические приемлемые соли в воде, в фосфатном буферном растворе и т.п., но их
низкая растворимость не обеспечивала достаточную концентрацию в получаемых составах.
Так что средства (растворы) для инъекций, содержащие производные бензамида или
их соли в качестве активных ингредиентов, должны иметь очень большие объемы из-за
слабой растворимости активных ингредиентов, из-за чего затруднительно готовить на их
основе лекарственные средства.
Задачей настоящего изобретения является разработка и получение композиций с повышенной растворимостью и улучшенной способностью к всасыванию (поглощаемостью)
при оральном применении за счет производных бензамида и их фармацевтически приемлемых солей, которые выступают в качестве ингредиентов гистон-деацетилазы, а также
получение инъекционных растворов, содержащих этот активный ингредиент в высокой
концентрации.
Для того, чтобы преодолеть описанные выше проблемы, авторы настоящего изобретения провели тщательный поиск различных добавок к производным бензамида и их фармацевтически приемлемым солям для того, чтобы повысить их растворимость и способность
всасываться, в результате было создано настоящее изобретение, основанное на том, что
указанная цель может быть достигнута использованием определенных добавок.
Другими словами, в данном изобретении предусматриваются:
[1] Фармацевтическая композиция, содержащая производное бензамида, представленное формулой (1):
A
NH2
H
N
N
,
(1)
O
где А представляет собой структурный фрагмент, отраженный одной из следующих формул (2):
O
C
O
C
N
H
H
N
C
,
O
C
O
C
O
N
H
C
O
,
C
C
N
H
C
(2)
или его фармацевтически приемлемую соль и одну или несколько добавок, выбранных
из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, подкислителей, органических
растворителей и полиэтиленгликолей;
[2] Фармацевтическая композиция в соответствии с [1], содержащая также воду;
[3] Фармацевтическая композиция в соответствии с [1], в которой производное бензамида имеет формулу (3):
3
BY 8376 C1 2006.08.30
O
O
N
H
H
N
N
NH2
(3)
O
[4] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[3], в которой поверхностноактивное вещество (ПАВ) является одним или несколькими веществами, выбранными из
анионных ПАВ и неионных ПАВ;
[5] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[4], в которой подкисляющее вещество является одним или несколькими веществами, выбранными из группы, состоящей из неорганических кислот, карбоновых кислот, сульфокислот, кислых
полисахаридов, кислых аминокислот и солей аминокислоты и неорганической кислоты;
[6] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[5], в которой органический растворитель представляет собой один растворитель или несколько, выбранных из
группы, состоящей из метанола, этанола, пропиленгликоля, глицерина, пропиленкарбоната и диметилацетамида;
[7] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[6], в которой молекулярный вес полиэтиленгликоля составляет от 200 до 20000;
[8] Фармацевтическая композиция согласно любому из [4]-[7], в которой анионное
ПАВ представляет собой лаурилсульфат натрия;
[9] Фармацевтическая композиция согласно любому из [4]-[8], в которой неионное
ПАВ представляет собой полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты или эфир
углевода;
[10] Фармацевтическая композиция согласно [9], в которой полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты представляет собой полисорбат 80;
[11] Фармацевтическая композиция согласно [9], в которой эфир углевода представляет собой эфир сахарозы и жирной кислоты;
[12] Фармацевтическая композиция согласно любому из [5]-[11], в которой неорганическая кислота является соляной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой;
[13] Фармацевтическая композиция согласно любому из [5]-[11], в которой карбоновая кислота является лимонной кислотой, фумаровой кислотой, адипиновой кислотой,
винной кислотой, яблочной кислотой или уксусной кислотой.
[14] Фармацевтическая композиция согласно любому из [5]-[11], в которой сульфокислота является аминоэтилсульфокислотой;
[15] Фармацевтическая композиция согласно любому из [5]-[11], в которой кислый
полисахарид является альгиновой кислотой;
[16] Фармацевтическая композиция согласно любому из [5]-[11], в которой кислая
аминокислота является аспарагиновой кислотой или глутаминовой кислотой;
[17] Фармацевтическая композиция согласно любому из [5]-[11], в которой соль аминокислоты и неорганической кислоты является глицин-гидрохлоридом, аспартатгидрохлоридом или глутамат-гидрохлоридом.
Краткое описание фигур
На Фиг. 1 показаны зависимости концентраций (соединения 1) в плазме при оральном
введении композиций, полученных в примерах 2-4 и сравнительном примере 1, некормленным самцам собак гончей породы, вместе с 20 мл воды.
Предпочтительный вариант
Настоящее изобретение далее будет разъяснено более детально. Композиции в основном готовят добавлением одной или нескольких добавок и активному ингредиенту.
Производные бензамида, играющие роль активных ингредиентов рассматриваемых
композиций, представленные согласно изобретению формулой (1), показаны в Таблице 1.
4
BY 8376 C1 2006.08.30
Эти соединения могут быть получены, как описано в японской опубликованной не прошедшей экспертизы заявке HEI № .10-152462.
Таблица 1
O
O
Соединение 1
N
H
H
N
N
NH2
O
O
H
N
N
H
Соединение 2
H
N
O
N
NH2
O
O
O
Соединение 3
N
H
H
N
N
NH2
O
Поверхностно-активные вещества, которые следует использовать в данном изобретении, включают анионные ПАВ, катионные ПАВ, неионные ПАВ, амфотерные ПАВ и др.
без особых ограничений; лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, эфир сахарозы и жирной
кислоты и т.п., предпочтительно они используются или сами по себе, или в сочетании
друг с другом.
Подкислители, которые следует использовать в данном изобретении, включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота;
карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота,
винная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, dℓ-яблочная кислота, стеариновая кислота и адипиновая кислота; сульфокислоты, такие как аминоэтилсульфокислота; кислые полисахариды, такие
как альгиновая кислота; кислые аминокислоты, такие как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота; и соли аминокислот с неорганическими кислотами, например, глицингидрохлорид, аспартат - гидрохлорид и глутамат-гидрохлорид.
В настоящем изобретении может использоваться один или несколько подкислителей.
Эти подкислители могут быть объединены вместе с активным ингредиентом и с ПАВ,
органическим растворителем, полиэтиленгликолем и/или др. добавками, но все они должны быть использованы в виде водного раствора.
Органические растворители, используемые в данном изобретении, включают метанол,
этанол, пропиленгликоль, глицерин, диметилформамид и пропиленкарбонат, и один или
все из них, необязательно должны использоваться в виде раствора в воде.
Полиэтиленгликоль, используемый в данном изобретении, не особенно ограничивается
в значениях его молекулярного веса, но предпочтительно молекулярный вес должен быть
в пределах от 200 до 20000, и более предпочтительно от 200 до 600. Для использования
может быть подобран один тип или несколько, необязательно - в форме водного раствора.
Мягкая капсула с инкапсулированной в ней жидкостью, твердая капсула с инкапсулированной в ней жидкостью и т.п., согласно настоящему изобретению, могут быть получе5
BY 8376 C1 2006.08.30
ны путем растворения соответствующего количества производного бензамида или его
фармацевтически приемлемой соли,
(i) в жидкости, содержащей одно или несколько веществ из группы, состоящей из органических растворителей, полиэтиленгликолей и поверхностно-активных веществ (ПАВ);
(ii) в жидкости, содержащей воду и одно или несколько веществ из группы, состоящей
из органических растворителей, полиэтиленгликолей и ПАВ;
(iii) в жидкости, содержащей один или несколько подкислителей, воду и одно или несколько веществ из группы, состоящей из органических растворителей, полиэтиленгликолей и ПАВ; или
(iv) в жидкости, содержащей один или несколько подкислителей и воду,
и изготовления мягкой капсулы, содержащей внутри жидкость, твердой капсулы, содержащей внутри жидкость, или чего-либо подобного с помощью обычных применяемых
для этой цели методов, хорошо известных специалистам в данной области.
Органический растворитель, который используют при изготовлении мягких капсул,
твердых капсул и т.п., включает метанол, этанол, пропиленгликоль, глицерин, диметилформамид и пропиленкарбонат; полиэтиленгликоль, который используется при изготовлении мягких капсул, твердых капсул и т.п., включает полиэтиленгликоли с
молекулярным весом от 200 до 600, ПАВ, которое используется для изготовления мягких
капсул, твердых капсул и т.п., включает полисорбат-80; а подкислитель, который используется при изготовлении мягких капсул, твердых капсул и т.п., включает неорганические
кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, винная кислота,
янтарная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая
кислота, dℓ-яблочная кислота, стеариновая кислота и адипиновая кислота; сульфокислоты,
такие как аминоэтилсульфокислота; кислые полисахариды, такие как альгиновая кислота;
кислые аминокислоты, такие как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота; и соли
аминокислоты с неорганической кислотой, например, глицингидрохлорид, аспартат гидрохлорид и глутамат-гидрохлорид.
Согласно изобретению, твердые составы, например порошок, гранулы, таблетки, пилюли и капсулы, могут приготовлены путем добавления к активному ингредиенту одного
или нескольких веществ, выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активных
веществ, таких как лаурилсульфата натрия и жирнокислотного эфира сахарозы; полиэтиленгликоля, например, полиэтиленгликоля 4000 и полиэтиленгликоля 6000; подкислителей, включающих неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота и
фосфорная кислота; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, молочная кислота,
фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, dℓ-яблочная кислота, стеариновая кислота
и адипиновая кислота; сульфокислоты, такие как аминоэтилсульфокислота; кислые полисахариды, такие как альгиновая кислота; кислые аминокислоты, такие как глутаминовая
кислота и аспарагиновая кислота; и соли аминокислоты с неорганической кислотой, например, глицингидрохлорид, аспартат-гидрохлорид и глутамат-гидрохлорид с последующим
использованием в процессе изготовления инертного наполнителя, связующего, дезинтегратора, любриканта, средства для создания покрытия и т.п. в соответствии с обычными
методами, известными специалистам.
Инертные наполнители, которые используются в настоящем изобретении, включают
D - маннитол, лактозу, сахарозу, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу и т.п.
Связующие вещества, которые используются в настоящем изобретении, включают гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, желатин, глицерин, воду и т. п.
Дезинтеграторы, которые используются в настоящем изобретении, включают кармеллозу, кальций - кармеллозу, натрий - карбоксиметил-крахмал, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, частично предварительно превращенный в гель крахмал и т.п.
6
BY 8376 C1 2006.08.30
Любриканты (смачиватели), которые используются в настоящем изобретении, включают стеарат магния, стеарат кальция и т.п.
Средства для создания покрытия, используемые в настоящем изобретении, включают
гидроксипропилметилцеллюлозу, сополимеры метакриловой кислоты, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и т.п.
Таблетки могут представлять собой таблетки с основным покрытием, если необходимо, например, таблетки с покрытием из сахара, инкапсулированные в желатин таблетки,
таблетки, покрытые пленкой, устойчивой в среде кишечника, или таблетки с пленочным
покрытием. Кроме того, таблетки могут состоять как бы из двух слоев или из нескольких
слоев, когда в них имеются отдельные слои из активного ингредиента, из подкислителя,
из ПАВ и т.д.
Инъекционный раствор, согласно настоящему изобретению, может быть получен путем растворения соответствующего количества производного бензамида или его фармацевтически приемлемой соли,
(i) в жидкости, содержащей одно или несколько веществ из группы, состоящей из органических растворителей, полиэтиленгликолей и поверхностно-активных веществ (ПАВ);
(ii) в жидкости, содержащей воду и одно или несколько веществ из группы, состоящей
из органических растворителей, полиэтиленгликолей и ПАВ;
(iii) в жидкости, содержащей один или несколько подкислителей, воду и одно или несколько веществ из группы, состоящей из органических растворителей, полиэтиленгликолей и ПАВ; или
(iv) в жидкости, содержащей один или несколько подкислителей и воду,
и изготовления инъекционных форм с помощью обычных применяемых для этой цели
методов, хорошо известных специалистам в данной области.
Органический растворитель, который используют при изготовлении инъекционных
форм, включает метанол, этанол, пропиленгликоль, глицерин, диметилформамид и пропиленкарбонат; полиэтиленгликоль, который используется при изготовлении инъекционных форм, включает полиэтиленгликоли с молекулярным весом от 200 до 600; ПАВ,
которое используется для изготовления инъекционных форм, включает полисорбат 80; а
подкислитель, который используется при изготовлении инъекционных форм, включает
неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота;
карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота,
винная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, dℓ-яблочная кислота, стеариновая кислота и адипиновая кислота; сульфокислоты, такие как аминоэтилсульфокислота; кислые полисахариды, такие
как альгиновая кислота; кислые аминокислоты, такие как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота; и соли аминокислоты с неорганической кислотой, например, глицингидрохлорид, аспартат - гидрохлорид и глутамат-гидрохлорид.
Или же, после растворения в воде одного или нескольких веществ, выбранных из
группы, включающей эти подкисляющие вещества, соответствующее количество производного бензамида или его фармацевтически приемлемой соли может быть растворено с
помощью известного специалистам метода.
В этом случае ПАВ, например, лаурилсульфат натрия и/или жирнокислотный эфир
сахарозы и/или полиэтиленгликоль, например, полиэтиленгликоль 4000 и/или полиэтиленгликоль 6000 могут быть использованы вместе для того, чтобы улучшить растворимость производного бензамида.
Относительно способа введения фармацевтической композиции данного изобретения
особенных ограничений нет, и эта композиция может быть введена способом, подходящим к данной лекарственной форме, возрасту, полу и степени тяжести состояния и др. обстоятельствам. Например, таблетки, пилюли, жидкие лекарственные средства, сиропы,
суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводятся орально, тогда как инъекции назначаются внутривенно или сами по себе, или в смеси с обычной жидкой формой, содержащей
7
BY 8376 C1 2006.08.30
глюкозу, аминокислоту или т.п. ; при необходимости их вводят внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно.
Дозы этих фармацевтических композиций, согласно изобретению, могут соответственно быть выбраны, исходя из способа введения, возраста, пола и степени тяжести состояния пациента и других факторов; однако доза самых активных ингредиентов может
быть около от 0,0001 до 100 мг на килограмм массы тела. Количество активного ингредиента на единичную дозировочную форму предпочтительно находится в диапазоне от около 0,001 до 1000 мг.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение далее будет разъяснено детально с помощью примеров и сравнительного примера. Следует заметить, тем не менее, что не следует никоим образом ограничивать данное изобретение приведенными примерами.
Пример 1
После тщательного взбалтывания 100 мг соединения 1 с 10 мл каждого из: 0,05 Н раствора соляной кислоты, метанола, этанола, пропиленкарбоната, полисорбата 80, полиэтиленгликоля 400, полиэтиленгликоля 300, глицерина, диметилацетамида или пропиленгликоля при комнатной температуре, отделяли супернатант, полученный центрифугированием каждой смеси, и использовали его как раствор фармацевтического назначения.
Контрольные образцы для сравнения также были приготовлены путем тщательного растворения 100 мг соединения 1 с 10 мл каждого компонента из: очищенной воды, натрийацетатного буферного раствора с pH 4,0 или натрий-фосфатного буферного раствора с pH
6,8 при комнатной температуре, и отделения супернатанта, полученного в результате центрифугирования. В таблице 2 показан результат измерения концентрации соединения 1 в
каждом образце с помощью ВЭЖХ.
Все образцы настоящего изобретения содержали растворенное соединение 1 в концентрации 5 мг/мл или больше, что является достаточной концентрацией для инъекции. С
другой стороны, все сравнительные контрольные образцы содержали растворенное соединение 1 только в концентрации 0,2 мг/мл или менее и, следовательно, концентрация, необходимая для инъекций, не могла быть гарантирована.
Таблица 2
Сравнение растворимости соединения 1 в растворителе
Растворитель
1
Сравнительные контрольные примеры
Образцы по данному
изобретению
2
вода
натрий-ацетатный буфер, рН 4,0
фосфатный буфер, рН 6,8
0,05 н раствор соляной кислоты
метанол
этанол
пропиленкарбонат
полисорбат 80
полиэтиленгликоль 400
полиэтиленгликоль 300
глицерин
диметилацетамид
пропиленгликоль
8
Соединение 1, концентрация
(мг/мл)
3
0,04
0,2
0,04
14,0
9,9
5,4
17,5
29,9
77,7
69,1
10,0
>100
54,6
BY 8376 C1 2006.08.30
Пример 2
10, 13 г ПЭГ 400 и 1,08 г полисорбата 80 и 200 мг соединения 1 смешивали вместе,
смесь полностью растворяли с помощью обработки ультразвуком в течение 30 минут с
периодическим перемешиванием. Для приготовления фармацевтического средства раствором заполнили твердые желатиновые капсулы так, что доза могла быть 1,5 мг/кг в расчете на вес тела собаки.
Пример 3
Взвешивали 200 мг соединения 1, 700 мг полиэтиленгликоля 4000, 800 мг полиэтиленгликоля 6000, 600 мг лаурилсульфата натрия и 1200 мг жирнокислотного эфира сахарозы и перемешивали в агатовой ступке и измельчали пестиком. Для приготовления
фармацевтического средства хорошо измельченным порошком заполняли твердые желатиновые капсулы так, чтобы перед введением дозировка была 1,5 мг/кг в расчете на вес
тела собаки.
Пример 4
Взвешивали 200 мг соединения 1, 1350 мг гидрохлорида глутаминовой кислоты и 1950
мг D-маннитола, смесь размешивали в агатовой ступке и измельчали пестиком. Для приготовления фармацевтического средства полученным порошком заполняли твердые желатиновые капсулы так, чтобы доза могла быть 1,5 мг/кг в расчете на вес тела собаки.
Сравнительный пример 1
Взвешивали 200 мг соединения 1 и 1000 мг D-маннитола и размешивали смесь в агатовой ступке, смесь измельчали пестиком. Для приготовления фармацевтического средства полученной порошкообразной смесью заполняли твердые желатиновые капсулы так,
чтобы доза могла быть 1,5 мг/кг в расчете на вес тела собаки.
Пример 5
Опыт по оценке растворимости в воде
Содержание каждой фармацевтической композиции, полученной в примерах 2-4 и
сравнительном примере 1, перемешивали с водой и оценивали растворимость путем измерения концентрации соединения 1 с помощью ВЭЖХ или наблюдения за незамутненностью цвета в супернатанте. В таблице 3 показаны результаты определения растворимости,
основанные на измерении концентрации Соединения 1 с помощью ВЭЖХ или наблюдении за незамутненностью цвета в каждом супернатанте, после этого содержимое каждого
из составов, полученных в примерах 2-4 и сравнительном примере 1 (количество соединения 1 составляет 20 мг), смешивали с 1-1000 мл очищенной воды. Согласно результату по
примеру 2, не было обнаружено никакого осаждения соединения 1 в смеси с водой в любых соотношениях. Относительно примеров 3 и 4 было обнаружено, что растворимость
была примерно в 4 раза больше и в 100 раз больше, чем в сравнительном примере 1.
Таблица 3
Растворимость каждой фармацевтической композиции в воде
Пример 2
Пример 3
Пример 4
Сравн. пример 1
1 мл
0
x
x
x
Количество воды
10 мл
250 мл
0
0
x
0
0
0
x
x
1000 мл
0
0
0
0
В таблице символ x означает отсутствие растворения соединения 1, а символ 0 означает полное растворение соединения 1.
Опыт по определению поглощаемости во рту (всасываемости при оральном применении)
9
BY 8376 C1 2006.08.30
Фармацевтические композиции, полученные в примерах 2-4 и сравнительном примере 1,
вводились орально некормленым самцам собак породы гончая в 20 мл воды.
Внутривенно отбирали около 2,5 мл крови в гепаринизированный контейнер через
15,30 и 45 мин и 1,2,4,6 и 9 часов после введения, кровь отцентрифугировали и собрали
плазму. Активный ингредиент выделили из плазмы жидкофазной экстракцией и определили его концентрацию с помощью ВЭЖХ. Результат показан на фиг. 1. В примерах 2-4
поглощаемость была выше, чем в сравнительном примере 1.
В таблице 4 показаны фармакокинетические характеристики при оральном введении
фармацевтических композиций, полученных в примерах 2-4 и сравнительном примере 1, в
20 мл воды некормленым животным (самцы собак породы "гончая"). В примерах 2-4 AUC
и Cmax были выше, чем в сравнительном примере 1, а поглощаемость при оральном введении лучше.
Таблица 4
Фармакокинетические характеристики для каждой фармацевтической композиции
Состав
пример 2
пример 3
пример 4
Сравнит. пример 1
AUCO 0-∞ (µг час/мл)
0,82
0,93
0,92
0,31
Cmax (µг/мл)
0,85
0,52
0,70
0,25
Tmax (час)
0,67
1,08
0,75
0,42
Значения, показанные в таблице, являются средними значениями, при n = 3.
Промышленная применимость
Фармацевтические растворы готовят растворением производного бензамида или его
фармацевтически приемлемой соли в органических растворителях и/или подкисляющих
жидкостях, а фармацевтические композиции готовят путем добавления поверхностноактивных веществ, подкислителей и/или полиэтиленгликолей к производным бензамида
или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечивая тем самым фармацевтические
композиции с высокой степенью поглощаемости (всасываемости) при оральном или инъекционном введении, которые содержат в качестве активных ингредиентов производные
бензамида или их фармацевтически приемлемые соли в высоких концентрациях, которые
могут использоваться как ингибиторы гистон-деацетилазы.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
10
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
148 Кб
Теги
патент, by8376
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа