close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY8400

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 8400
(13) C1
(19)
(46) 2006.08.30
(12)
7
(51) A 61K 31/14, 9/08,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ОФТАЛЬМИЧЕСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРОДУКТ И
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТАБИЛИЗИРОВАННОГО
ОФТАЛЬМИЧЕСКОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРОДУКТА
(21) Номер заявки: a 20001054
(22) 1999.04.27
(31) 09/069,552 (32) 1998.04.29 (33) US
(85) 2000.11.29
(86) PCT/EP99/02846, 1999.04.27
(87) WO 99/55304, 1999.11.04
(43) 2001.06.30
(71) Заявитель: НОВАРТИС АГ (CH)
(72) Авторы: ЦАО, Фу-Пао; МИННОР,
Георг, Эдвард (US)
BY 8400 C1 2006.08.30
A 61P 27/02
(73) Патентообладатель: НОВАРТИС АГ
(CH)
(56) US 5009892, 1991.
Arzneimittel-Kompendium der Schweiz.
Documed, 1991, s. 21.
Patient Drug Facts. Facts and Comparisons, St. Louis, A Wolters Kluwer Company, 1989, p. 697-698.
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч. 1. - С. 238240.
RU 2100020 C1, 1997.
RU 2056821 C1, 1996.
(57)
1. Офтальмический фармацевтический продукт, включающий контейнер, который
включает первую камеру, содержащую водный раствор разбавителя, состоящий из воды и
солей, и вторую камеру, содержащую ацетилхолин в качестве фармацевтически активного
агента, отличающийся тем, что содержащийся в первой камере водный раствор включает, по меньшей мере, один буфер в количестве, достаточном для того, чтобы после смешения раствора из первой камеры с содержимым второй камеры значение рН полученного
раствора соответствовало офтальмически приемлемому уровню, причем осмолярность
полученного раствора составляет 275-330.
BY 8400 C1 2006.08.30
2. Продукт по п. 1, отличающийся тем, что значение рН полученного раствора составляет примерно более 5,0.
3. Продукт по п. 1, отличающийся тем, что содержит буфер, выбранный из группы,
включающей ацетаты, бораты, фосфаты, карбонаты, цитраты и их смеси.
4. Продукт по п. 3, отличающийся тем, что буфер включает, по меньшей мере, один
ацетат.
5. Продукт по п. 4, отличающийся тем, что буфер включает ацетат натрия.
6. Продукт по п. 5, отличающийся тем, что ацетат натрия присутствует в концентрации 0,05-0,50 мас. %, где концентрация представляет собой выраженное в процентах отношение массы компонента к общей массе конечного продукта, являющегося смесью содержимого первой и второй камеры.
7. Продукт по п. 1, отличающийся тем, что первая камера содержит хлорид калия,
гексагидрат хлорида магния, дегидрат хлорида кальция, ацетат натрия и стерильную воду
для инъекций.
8. Продукт по п. 7, отличающийся тем, что первая камера содержит 1-5 мл раствора,
включающего 0,005-0,1 мас. % хлорида калия, 0,005-0,1 мас. % гексагидрата хлорида магния, 0,005-0,1 мас. % дегидрата хлорида кальция, 0,1-0,2 мас. % ацетата натрия и стерильную воду для инъекций, где концентрации представляют собой выраженные в процентах
отношения масс компонентов к общей массе конечного продукта, являющегося смесью
содержимого первой и второй камеры.
9. Продукт по п. 1, отличающийся тем, что вторая камера содержит лиофилизированный ацетилхолин и агент для регулирования тоничности.
10. Продукт по п. 9, отличающийся тем, что агент для регулирования тоничности
включает маннит.
11. Продукт по п. 10, отличающийся тем, что вторая камера содержит 0,5-5,0 мас. %
лиофилизированного ацетилхолина и 1,0-10,0 мас. % маннита, где концентрации представляют собой выраженные в процентах отношения масс компонентов к общей массе конечного продукта, являющегося смесью содержимого первой и второй камеры.
12. Офтальмический фармацевтический продукт по п. 1, предназначенный для лечения глаза после хирургической операции по поводу катаракты, проникающей кератопластики, иридэктомии или другой хирургической операции на переднем сегменте.
13. Офтальмический фармацевтический продукт, включающий контейнер, который
состоит из первой камеры, содержащей водный раствор разбавителя, включающий
0,005-0,1 мас. % хлорида калия, 0,005-0,1 мас. % гексагидрата хлорида магния,
0,005-0,1 мас. % дегидрата хлорида кальция, 0,1-0,2 мас. % ацетата натрия и стерильную
воду для инъекций, и второй камеры, содержащей в качестве фармацевтически активного агента 0,5-5,0 мас. % лиофилизированного ацетилхолина и маннит в количестве
1,0-10,0 мас. %, где концентрации представляют собой выраженные в процентах отношения масс компонентов к общей массе конечного продукта, являющегося смесью содержимого первой и второй камеры, причем буфер присутствует в количестве, достаточном для
того, чтобы после смешения раствора из первой камеры с содержимым второй камеры
значение рН полученного раствора составляло более 5,0, а осмолярность полученного
раствора составляет 275-330.
14. Способ получения стабилизированного офтальмического фармацевтического продукта, включающего ацетилхолин, предусматривающий стадии внесения раствора разбавителя, содержащего соли, по меньшей мере, один буфер и стерильную воду для инъекций, в первый контейнер и внесения во второй контейнер в качестве фармацевтически
активного агента ацетилхолина, свободного от буфера, причем содержащийся в первой
камере буфер присутствует в количестве, достаточном для того, чтобы после смешения
раствора из первой камеры с содержимым второй камеры значение рН полученного раствора соответствовало офтальмически приемлемому уровню, а осмолярность полученного
раствора составляет 275-330.
2
BY 8400 C1 2006.08.30
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что получают продукт, в котором первый
контейнер присоединен ко второму контейнеру.
16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что значение рН полученного раствора превышает примерно 5,0.
17. Способ по п. 14, отличающийся тем, что используют буфер, представляющий собой ацетат.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что буфер представляет собой ацетат натрия
и содержится в количестве 0,05-0,50 мас. %.
Настоящее изобретение в целом относится к фармацевтическим продуктам, содержащим ацетилхолин. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к
офтальмическим продуктам, содержащим ацетилхолин.
В настоящее время хирургическая операция на переднем сегменте глаза стала сравнительно стандартной. Такие хирургические вмешательства включают хирургию по поводу
катаракты, проникающую кератопластику и иридэктомию.
Методы пост-хирургического лечения также являются стандартными. Обычное лечение, которое следует за хирургической операцией на переднем сегменте, включает немедленное применение фармацевтического агента, который увеличивает скорость миозиса
(т.е. сокращения радужной оболочки). Предпочтительным индуцирующим миозис фармацевтическим средством является ацетилхолин, при этом предпочтительной солью является хлорид. Ацетилхолин также называют 2-(ацетокси)-N,N,N-триметилэтанаммонием;
хлоридом 2-(ацетокси)-N,N,N-триметилэтанаммония; ацеколином или артеколином.
Наиболее предпочтительный продукт для увеличения скорости миозиса поступает в
продажу под товарным знаком Miochol®-E, он представляет собой ацетилхолиновый
раствор для внутриглазного введения, поставляемый фирмой CIBA Vision Corporation,
Duluth, штат Джорджия. Поскольку растворы, содержащие ацетилхолин, являются нестабильными, то продукт Miochol®-E упаковывают в сосуд, имеющий два отделения или камеры, разделенные между собой резиновой пробкой. Нижняя камера содержит 20 мг хлорида ацетилхолина и 56 мг маннита. Верхняя камера содержит 2 мл разбавителя,
представляющего собой хлорид натрия, хлорид калия, гексагидрат хлорида магния, дигидрат хлорида кальция и стерильную воду для инъекций.
При применении специалист-офтальмолог поворачивает механизм, представляющий
собой плунжер, соединенный с пробкой, на четверть оборота и надавливает, вызывая
смещение резиновой пробки и позволяя разбавителю из верхней камеры проникнуть в
нижнюю камеру, в результате чего происходит смешение обоих растворов. Затем раствор
вводят путем инъекции во внешний сегмент (т.е. через несколько секунд после того, как в
результате хирургического вмешательства по поводу катаракты были вставлены линзы)
либо до, либо после наложения одного или нескольких швов.
Объектом изобретения является способ увеличения стабильности фармацевтического
продукта, содержащего ацетилхолин.
Объектом изобретения также является способ повышения постоянства значения рН
фармацевтического продукта, содержащего ацетилхолин, не вызывая при этом значительного разложения ацетилхолина.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения
продукта, содержащего ацетилхолин, обладающего практически постоянным конечным
значением рН, не вызывая при этом значительного разложения ацетилхолина. Способ
предусматривает хранение незабуференного ацетилхолина отдельно от забуференного
раствора разбавителя и их смешение перед применением.
Другим объектом изобретения является офтальмический продукт, предназначенный
для инъекций, содержащий ацетилхолин, обладающий улучшенными характеристиками.
3
BY 8400 C1 2006.08.30
Этот и другие объекты и преимущества реализуются с помощью стабилизированного
продукта по изобретению, представляющего собой офтальмический фармацевтический
продукт, включающий контейнер, который включает первую камеру, содержащую водный раствор разбавителя, состоящий из воды и солей, и вторую камеру, содержащую ацетилхолин в качестве фармацевтически активного агента, при этом содержащийся в первой
камере водный раствор включает, по меньшей мере, один буфер в количестве, достаточном для того, чтобы после смешения раствора из первой камеры с содержимым второй
камеры значение рН полученного раствора соответствовало офтальмически приемлемому
уровню, причем осмолярность полученного раствора составляет 275-330. Предпочтительно значение рН полученного раствора составляет примерно более 5,0.
В одном из вариантов продукт содержит буфер, выбранный из группы, включающей
ацетаты, бораты, фосфаты, карбонаты, цитраты и их смеси. Предпочтительно буфер
включает, по меньшей мере, один ацетат, поскольку при разложении ацетилхолина образуется уксусная кислота, еще более предпочтительно ацетат натрия, а наиболее широко
применяемой его формой является тригидрат.
Концентрация буфера зависит от выбранного буфера и от цели достижения офтальмически приемлемого значения рН конечного продукта. Если в качестве буфера выбирают
ацетат натрия, то ацетат натрия присутствует в концентрации 0,05-0,50 мас. %, предпочтительно приблизительно 0,10-0,30 мас. % и более предпочтительно приблизительно
0,13-0,17 мас. %, где концентрация представляет собой выраженное в процентах отношение массы компонента к общей массе конечного продукта, являющегося смесью содержимого первой и второй камеры.
В другом варианте первая камера содержит хлорид калия, гексагидрат хлорида магния, дегидрат хлорида кальция, ацетат натрия и стерильную воду для инъекций.
Предпочтительно первая камера содержит 1-5 мл раствора, более предпочтительно
приблизительно 2 мл, включающего 0,005-0,1 мас. % хлорида калия, 0,005-0,1 мас. % гексагидрата хлорида магния, 0,005-0,1 мас. % дегидрата хлорида кальция, 0,1-0,2 мас. %
ацетата натрия и стерильную воду для инъекций, наиболее предпочтительные концентрации составляют для хлорида калия приблизительно 0,04 мас. %, для гексагидрата хлорида
магния приблизительно 0,03 мас. % и для дигидрата хлорида кальция приблизительно
0,01 мас. %.
В еще одном варианте вторая или нижняя камера содержит ацетилхолин, но она может содержать и другие добавки. Например, предпочтительно вторая камера содержит
агент для регулирования тоничности. Предпочтительно агент для регулирования тоничности включает маннит. Однако предпочтительно избегать контакта буфера с ацетилхолином до момента действительного применения конечного смешанного продукта для того,
чтобы минимизировать скорость разложения ацетилхолина. Таким образом, предпочтительно нижняя камера практически или совсем не содержит добавленного буфера.
Обычно маннит смешивают с ацетилхолином перед процессом лиофилизации. Следовательно, нижняя камера предпочтительно содержит брикет из лиофилизированного ацетилхолина и маннита.
Предпочтительно вторая камера содержит 0,5-5,0 мас. % (от 5 до 50 мг) лиофилизированного ацетилхолина и 1,0-10,0 мас. % (от 10 до 100 мг) маннита. В предпочтительном
варианте осуществления нижняя камера содержит приблизительно 2 мас. % (20 мг) лиофилизированного ацетилхолина и приблизительно 5,6 мас. % (56 мг) маннита.
Офтальмический фармацевтический продукт по данному изобретению предназначен
для лечения глаза после хирургической операции по поводу катаракты, проникающей кератопластики, иридэктомии или другой хирургической операции на переднем сегменте.
Еще одним объектом изобретения является способ получения стабилизированного офтальмического фармацевтического продукта, включающего ацетилхолин, предусматривающий стадии внесения раствора разбавителя, содержащего соли, по меньшей мере,
4
BY 8400 C1 2006.08.30
один буфер и стерильную воду для инъекции, в первый контейнер и внесения во второй
контейнер в качестве фармацевтически активного агента ацетилхолина, свободного от
буфера. Содержимые контейнеров смешивают перед применением.
В одном из вариантов способ заключается в том, что получают продукт, в котором
первый контейнер присоединен ко второму контейнеру.
Хотя было установлено, что офтальмические продукты на основе ацетилхолина являются очень эффективными при пост-хирургических обработках с целью индуцирования
миозиса, чувствительность ацетилхолина к разложению или распаду приводит к значительным трудностям при изготовлении этих продуктов. Ацетилхолин похож на многие
другие сложные эфиры холина и родственные эфиры карбоновых кислот тем, что он может легко подвергаться гидролизу, катализируемому кислотой или щелочью. Поэтому в
современном промышленном методе приготовления ацетилхолина используется лиофилизация (сушка замораживанием) и хранение лиофилизированного ацетилхолина в изолированном отделении, что направлено на предотвращение разложения.
Однако ацетилхолин все еще остается в определенной степени чувствительным к разложению. Вследствие его гигроскопической природы небольшие количества воды могут
быть поглощены им в период времени после лиофилизации и до упаковки, и присутствие
этой воды может катализировать разложение. Хотя эта степень разложения недостаточна
для того, чтобы создать проблемы в отношении эффективности конечного продукта, любое разложение ацетилхолина приводит к образованию уксусной кислоты. Даже небольшая степень разложения вызывает значительный сдвиг значения рН конечного продукта,
иногда снижая его значение до рН меньше 5,0. Поскольку продукт предназначен для инъекции в глаз, то значение рН должно поддерживаться на офтальмически приемлемом
уровне. Следовательно, существует необходимость улучшения стабильности или постоянства рН водных продуктов, содержащих ацетилхолин, и настоящее изобретение направлено на решение этой проблемы.
Ацетилхолин становится чувствительным к разложению, если значение рН отклоняется от нейтрального значения либо в область кислых, либо в область щелочных значений
рН. Поэтому можно предположить, что забуферивание композиции, содержащей ацетилхолин, в камере, где она хранится, представляет собой метод ингибирования разложения
ацетилхолина и связанного с этим понижения значения рН вследствие образования производного уксусной кислоты. Однако при создании изобретения довольно неожиданно было
установлено, что в действительности добавление буфера в камеру, где находится ацетилхолин, вызывает увеличение скорости разложения. Хотя можно предположить, что большие количества буфера позволяют контролировать значение рН конечного продукта, но
буфер приводит к неприемлемым уровням разложения лекарства.
Для решения этой проблемы буфер добавляют в камеру, в которой хранится разбавитель. В этом случае в камере, в которой хранится ацетилхолин, разложение происходит
лишь в незначительной степени. Если происходит сдвиг значения рН в камере, где хранится ацетилхолин, то при смешении забуференного разбавителя с ацетилхолином мощность буфера оказывается достаточной для приведения значения рН до офтальмически
приемлемого уровня. Конечный раствор используют сразу после смешения с забуференным разбавителем, так что этого промежутка времени недостаточно для того, чтобы произошло существенное разложение ацетилхолина вследствие присутствия буфера.
На фигуре изображено продольное сечение состоящего из двух отделений контейнера
для хранения фармацевтической композиции на основе ацетилхолина.
На фигуре представлена конструкция продукта, состоящего из двух камер, представляющая собой пример конструкции пригодного продукта по настоящему изобретению.
Продукт 10 для офтальмического применения включает контейнер 12, состоящий из первой камеры 14 и второй камеры 16, которые расположены таким образом, что первая камера 14 находится непосредственно над второй камерой 16, когда контейнер 12 находится
5
BY 8400 C1 2006.08.30
в положении покоя. Камеры изолированы друг от друга при помощи разделительного приспособления 18, такого как резиновая пробка, помещенная в суживающейся части контейнера 12. Упругое закрывающее приспособление 20 позволяет закрывать первую камеру 14
с возможностью дальнейшего открытия. Первая камера 14 содержит забуференный раствор разбавителя. Вторая камера 16 содержит ацетилхолин.
При применении специалист-офтальмолог может повернуть и нажать закрывающее
приспособление 20, создавая давление, которое смещает разделительное приспособление
18 и позволяет раствору разбавителя из первой камеры 14 смешаться с ацетилхолином,
находящимся во второй камере 16.
Характеристики конечного продукта определяются, по крайней мере частично, требованиями офтальмической совместимости. Так, значение рН и осмолярность должны быть
офтальмически совместимыми. Предпочтительное значение рН находится в диапазоне
приблизительно от 5,0 до 8,2, при этом более предпочтительным является значение рН в
диапазоне приблизительно от 5,5 до 8,0. Предпочтительно осмолярность находится в диапазоне приблизительно от 275 до 330, более предпочтительно приблизительно от 290 до
310.
Изобретение подробно описано со ссылкой на некоторые предпочтительные варианты
осуществления для того, чтобы позволить читателю осуществить изобретение на практике
без излишнего экспериментирования. Однако специалисту в данной области должно быть
очевидно, что многие компоненты и параметры в определенной степени могут быть изменены или модифицированы без уклонения от объема и сущности изобретения. Кроме того,
названия, заголовки, определения и т.п. приведены с целью облегчения понимания читателем этого документа и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения. Таким образом, права на интеллектуальную собственность по данному
изобретению определяются только приведенной ниже формулой изобретения и соответствующими ее расширениями и эквивалентами.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
6
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
170 Кб
Теги
by8400, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа