close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY8581

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 8581
(13) C1
(19)
(46) 2006.10.30
(12)
7
(51) C 07D 215/54,
A 61K 31/47,
A 61P 35/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
МЕДИКАМЕНТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ,
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
(21) Номер заявки: a 20020326
(22) 2000.10.24
(31) 60/161.407, (32) 1999.10.25, (33) US,
60/212.816
2000.06.21
US
(85) 2002.05.25
(86) PCT/SE00/02055, 2000.10.24
(87) WO 01/30758, 2001.05.03
(43) 2003.03.30
(71) Заявитель: АКТИВЕ БИОТЕХ АВ
(SE)
(72) Авторы: ХЕДЛУНД, Гуннар; ЯНССОН,
Карл; ЕНССОН, Стиг; БЪЕРК, Андерс
(SE)
(73) Патентообладатель: АКТИВЕ БИОТЕХ
АВ (SE)
(56) EP 0059698 A1, 1982.
GB 2290786 A, 1996.
WO 95/24395 A1.
WO 92/18483 A1.
RU 95109098 A1, 1997.
(57)
1. Применение соединений общей формулы I:
R5
A
O
R'
R6
N
N
R"
R
(I)
O
CH3
где А представляет собой OR или NR42R43,
где R41 - водород, фармацевтически приемлемый неорганический катион, такой как
натрий, калий или кальций, фармацевтически приемлемый органический катион, такой,
как моноэтаноламин, диэтаноламин, диметиламиноэтанол или морфолин; или
R41 представляет собой CORA, где RA означает метил, этил, н-пропил, изопропил, третбутил, нео-пентил, фенил, бензил или фенетил;
R42 и R43 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или циклопропил; или
R42 представляет собой CORв, где Rв означает С1-С4-алкил; или 2-ацилоксиметилбензоильную группу формулы
41
BY 8581 C1 2006.10.30
,
O
Rc ,
O
O
c
в которой R - метил, этил, фенил или бензил;
BY 8581 C1 2006.10.30
R - водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или аллил,
при условии, что R не является водородом, когда А представляет собой группу OR41;
R' - водород, метил, метокси, фтор, хлор, бром, циано, трифторметил или OCHxFy, где
x = 0-2, y = 1-3, причем x + y = 3;
при условии, что R' не является водородом, когда R представляет собой метил, а AOR41;
R'' - водород, фтор или хлор,
при условии, что R" - фтор или хлор, только когда R' - фтор или хлор;
R5 - водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, метокси, этокси, фтор, хлор, бром,
трифторметил, диметиламино, OCHxFy или OCH2CHxFy, где x = 0-2, у = 1-3, причем
x + у = 3;
при условии, что R5 не является фтором, когда А представляет собой OR41, и что R5
представляет собой водород, только когда А означает NR42R43, а R' - трифторметил;
R6 представляет собой водород; или
R5 и R6 вместе образуют метилендиокси;
или любого их таутомера для изготовления медикамента для лечения рака молочной
железы и рака простаты.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой OR41.
3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой NR42R43.
4. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R5 представляет собой метил,
этил, метокси, хлор или бром, или R5 и R6 вместе образуют метилендиокси.
5. Применение по любому из пп. 1, 2 или 4, отличающееся тем, что R представляет
собой метил или этил.
6. Применение по любому из пп. 1, 2 или 5, отличающееся тем, что R представляет
собой этил, а R' - водород.
7. Применение по любому из пп. 1, 2 или 4, отличающееся тем, что R' означает параметил, -метокси, -хлор или -трифторметил.
8. Применение по любому из пп. 1,2 или 4, отличающееся тем, что R'' - мета- или пара-фтор при условии, что R' - орто-фтор.
9. Применение по п. 2, отличающееся тем, что R41 - водород или натрий.
10. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1,5-диметил-2-оксохинолин-3карбоксамид.
11. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксохинолин-3карбоксамид.
12. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
13. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3карбоксамид или его натриевую соль.
14. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-бром-1-метил-2-оксохинолин3-карбоксамид.
15. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
16. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-диметиламино-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
2
BY 8581 C1 2006.10.30
17. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-этил-N-(3-фторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
18. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(4-хлорфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
19. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(4-метилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
20. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2оксохинолин-3-карбоксамид.
21. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(2,5-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2оксохинолин-3-карбоксамид.
22. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-этил-N-(3-метоксифенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
23. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-этил-N-(4-хлорфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-1,5-диметил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
24. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2оксохинолин-3-карбоксамид.
25. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил2-оксохинолин-3-карбоксамид.
26. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(2,5-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил2-оксохинолин-3-карбоксамид.
27. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(4-трифторметилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
28. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
29. Применение по п. 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-5-диметиламино-4-гидрокси-1метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
30. Применение по п. 1 или 3, отличающееся тем, что R5 - метил, этил, метокси, этокси, хлор или бром, или R5 и R6 вместе образуют метилендиокси.
31. Применение по любому из пп. 1, 3 или 30, отличающееся тем, что R - метил, этил
или н-пропил.
32. Применение по любому из пп. 1, 3 или 30, отличающееся тем, что R - водород.
33. Применение по любому из пп. 1, 3 или 30, отличающееся тем, что R - метил, а R' водород.
34. Применение по любому из пп. 1, 3 или 30, отличающееся тем, что R42 и R43 представляют собой водород.
35. Применение по любому из пп. 1, 3 или 30, отличающееся тем, что R'- водород,
пара-метил, -метокси, -хлор или -трифторметил.
3
BY 8581 C1 2006.10.30
36. Применение по любому из пп. 1, 3 или 30, отличающееся тем, что R'' - мета- или
пара-фтор при условии, что R' представляет собой орто-фтор.
37. Применение по п. 3, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
38. Применение по п. 3, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-5-метокси-1-метил-2-оксохинолин3-карбоксамид.
39. Применение по п. 3, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-1,5-диметил-4-(N-метиламино)-2-оксохинолин3-карбоксамид.
40. Применение по п. 3, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-5-метокси-4-(N-метиламино)-1-метил-2оксохинолин-3-карбоксамид.
41. Применение по п. 3, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(4-трифторметилфенил)-4-амино-1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
42. Соединение общей формулы I'
R42 R43
R5
N
O
R'
R6
N
N
R''
R
,
(I')
O
CH3
где R42 и R43 одинаковы или различны и выбраны из группы, включающей водород,
метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и циклопропил; или
R42 представляет собой группу CORв, где Rв означает С1-С4-алкил; или 2-ацилоксиметилбензоильную группу формулы
O
Rc ,
O
O
в которой Rc - метил, этил, фенил или бензил;
R - водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или аллил;
R' - водород, метил, метокси, фтор, хлор, бром, циано, трифторметил или OCHxFy, где
x = 0-2, у = 1-3, причем x + у = 3;
R'' - водород, фтор или хлор,
при условии, что R'' - фтор или хлор, только когда R' - фтор или хлор;
R5 - водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, метокси, этокси, фтор, хлор, бром,
диметиламино, OCHxFy или OCH2CHxFy, где x = 0-2, y = 1-3, причем x + у = 3;
при условии, что R5 представляет собой водород только в том случае, когда R' представляет собой трифторметил;
R6 представляет собой водород; или
R5 и R6 вместе образуют метилендиокси;
или любой его таутомер.
4
BY 8581 C1 2006.10.30
43. Соединение по п. 42, отличающееся тем, что R5 представляет собой метил, этил,
метокси или этокси, или R5 и R6 вместе образуют метилендиокси.
44. Соединение по пп. 42 или 43, отличающееся тем, что R представляет собой метил,
этил или н-пропил.
45. Соединение по п. 42 или 43, отличающееся тем, что R представляет собой водород.
46. Соединение по п. 42 или 43, отличающееся тем, что R - метил, а R' - водород.
47. Соединение по п. 42 или 43, отличающееся тем, что R42 и R43 представляют собой
водород.
48. Соединение по п. 42 или 43, отличающееся тем, что R' представляет собой водород или трифторметил.
49. Соединение по п. 42, отличающееся тем, что представляет собой N-метил-Nфенил-4-амино-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
50. Соединение по п. 42, отличающееся тем, что представляет собой N-метил-Nфенил-4-амино-1,2-дигидро-5-метокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
51. Соединение по п. 42, отличающееся тем, что представляет собой N-метил-Nфенил-1,2-дигидро-1,5-диметил-4-(N-метиламино)-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
52. Соединение по п. 42, отличающееся тем, что представляет собой N-метил-Nфенил-1,2-дигидро-5-метокси-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
53. Соединение по п. 42, отличающееся тем, что представляет собой N-метил-N-(4трифторметилфенил)-4-амино-1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
54. Соединение общей формулы I
R5
A
O
R'
6
R
N
N
O
R"
R
,
(I)
CH3
41
где А представляет собой OR ,
где R41 представляет собой CORA, где RA представляет собой метил, этил, н-пропил,
изопропил, трет-бутил, нео-пентил, фенил, бензил или фенетил;
R - метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или аллил;
R' - водород, метил, метокси, фтор, хлор, бром, циано, трифторметил или OCHxFy, где
x = 0-2, у = 1-3, причем x + у = 3;
при условии, что R' не является водородом, когда R представляет собой метил;
R'' - водород, фтор или хлор;
при условии, что R'' фтор или хлор, только когда R' - фтор или хлор;
R5 - метил, этил, н-пропил, изопропил, метокси, этокси, хлор, бром, трифторметил,
диметиламино, OCHxFy или OCH2CHxFy, где x = 0-2, у = 1-3, причем x + у = 3;
R6 представляет собой водород; или
R5 и R6 вместе образуют метилендиокси.
55. Соединение общей формулы I''
R5
OR41 O
R'
N
N
R''
R
,
(I")
O
CH3
где R представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, втор-бутил или аллил;
5
BY 8581 C1 2006.10.30
R41 - водород, фармацевтически приемлемый неорганический катион, такой как натрий, калий или кальций, фармацевтически приемлемый органический катион, такой как
моноэтаноламин, диэтаноламин, диметиламиноэтанол, морфолин; или
R41 представляет собой CORA, где RA представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, нео-пентил, фенил, бензил или фенетил;
R' представляет собой водород, метил, метокси, фтор, хлор, бром, циано, трифторметил или ОСHХFУ, где х = 0-2, у = 1-3, причем х + у = 3;
при условии, что R' не является водородом, когда R представляет собой метил;
R'' - водород, фтор или хлор;
при условии, что R'' - фтор или хлор, только когда R' - фтор или хлор;
R5 представляет собой диметиламино;
или любой его таутомер.
56. Соединение по п. 55, отличающееся тем, что представляет собой N-этил-N-фенил1,2-дигидро-4-гидрокси-5-диметиламино-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
57. Соединение по п. 55, отличающееся тем, что представляет собой N-метил-N-(4метоксифенил)-1,2-дигидро-5-диметиламино-4-гидрокси-1-метил-2-оксохинолин-3карбоксамид.
58. Соединение по любому из пп. 54-57, применимое в качестве средства для лечения
солидного рака.
59. Фармацевтическая композиция для лечения солидного рака, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I' по п. 42, общей формулы I по
п. 54 или общей формулы I'' по п. 55 и фармацевтически приемлемый носитель.
60. Фармацевтическая композиция по п. 59, отличающаяся тем, что дополнительно
содержит другое терапевтически активное вещество.
61. Фармацевтическая композиция по п. 59, отличающаяся тем, что выполнена в дозированной форме, которая обеспечивает суточную дозу активного вещества приблизительно от 0,002 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,02 до 10 мг/кг веса тела.
62. Способ получения соединения по любому из пп. 42-53 путем взаимодействия производного 4-хлор-1,2-дигидро-2-оксохинолин-3-карбоксамида формулы II
R5
X
O
R'
R6
N
N
O
R''
R
,
(II)
CH3
где X представляет собой хлор,
R, R', R'' R5 и R6 имеют значения, указанные в пп. 42-53;
с аминосоединением NHR42R43,
где R42 и R43 имеют значения, указанные в пп. 42-53;
в подходящем растворителе.
63. Способ получения соединений по любому из пп. 54-57 путем взаимодействия
сложного эфира хинолинкарбоновой кислоты формулы III
R5
OR41 O
O
,
N
O
CH3
6
(III)
BY 8581 C1 2006.10.30
где R5 и R41 имеют значения, указанные в пп. 54-57;
с производным анилина формулы IV
H
R'
N
R''
,
(IV)
R
где R, R' и R'' имеют значения, указанные в пп. 54-57;
в подходящем растворителе.
Приоритет установлен:
по пп. 1-53, 59-62 25.10.1999,
21.06.2000,
24.10.2000,
по пп. 54-58, 63
24.10.2000.
Данное изобретение относится к использованию производных хинолина для изготовления медикамента для клинического лечения различных злокачественных опухолей,
главным образом, в твердом состоянии. Кроме того, данное изобретение относится к производным хинолина с новой структурой, способам их получения и содержащим их композициям. Типы злокачественных опухолей, особенно хорошо ингибируемых производными
хинолина, предлагаемыми в данном изобретении, включают, например, рак молочной железы, рак толстой кишки, саркому Капоши, рак легких, овариальный рак, рак простаты и
рак кожи. Более конкретно, данное изобретение относится к производным хинолина, пригодным для лечения и предотвращения развития рака простаты и предотвращения и лечения метастазов рака простаты.
Твердые опухоли, первичные или метастазы, состоят из нескольких типов клеток, причем
клетки опухолей являются клетками осевого типа и движущей силы. Когда микроопухоли
достигают определенного размера, требование питания не может быть удовлетворено с
помощью простой диффузии. Новые сосуды пронизывают опухоль, создавая микросреду,
обеспечивающую опухоль оптимальным питанием для дальнейшей пролиферации и роста.
Это развитие кровеносных сосудов, вызванное опухолью и вызывающее пролиферацию,
миграцию и дифференциацию нормальных эндотелиальных клеток из соседних малых
кровеносных сосудов, является необходимым условием роста твердых опухолей. Соответственно подавление развития кровеносных сосудов имеет результатом эффективное подавление роста твердых опухолей.
Твердые опухоли распространяются с помощью пенетрации краев ткани и дают начало колониям дочерних клеток или метастазам. Одиночные клетки опухоли или группы
малых клеток распространяются кровеносной или лимфатической системой по удаленным
участкам. В этом процессе опухолевые клетки весьма уязвимы и могут быть уничтожены
клетками - природными киллерами (ПК), различного типа цитотоксичными лимфоцитами.
Повышенная активность или увеличенное количество клеток ПК подавляют процесс образования метастазов при твердых опухолях.
Рак простаты представляет из себя поражение злокачественной опухолью, которая
распространяется по удаленным участкам в виде метастазов и в значительной степени зависит от образования новых сосудов.
Рак простаты является давнишней болезнью людей и становится все более распространенным и опасным по мере старения населения. Это - аденокарцинома, которая является второй по смертности после рака легких. Рак простаты в настоящее время является
причиной около 35000 ежегодных смертей только в США. Вместе с тем, нет эффективных
способов профилактики или лечения рака простаты. На ранней гормонально-зависимой
7
BY 8581 C1 2006.10.30
стадии рак простаты обычно лечат с помощью орхиэктомии или химической кастрации.
На более поздней стадии болезнь становится гормонально независимой и широко метастазирует, обычно прежде всего в скелет. Лечение запущенной болезни первоначально включает в себя гормональные воздействия и паллиативную радиотерапию или лечение с
помощью цитостатических средств. Доказано, что такая стратегия приносит пользу в
смысле симптоматического успокоения, но нет эффективных способов, которые могли бы
на этой стадии привести к ремиссии рака простаты. Применение цитотоксических средств
при лечении гормонально-устойчивого запущенного рака простаты остается плохо определенным. Немногие одиночные средства стали "стандартной терапией", хотя демонстрация их эффективности по современным стандартам недостаточна. Таким образом, рак
простаты не только относительно широко распространен, но и не поддается лечению, когда болезнь переходит в гормонально-независимую стадию.
В патентах US 4547511 и EP 59698 некоторые производные N-арил-1,2-дигидро-4амино-1-алкил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамида и N-арил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-алкил-2оксо-хинолин-3-карбоксиамида заявляются как усилители клеточно-опосредствованного
иммунитета. Сообщается, что рохинимекс (Merck Index 12th Ed., № 8418; Linomide®, Nметил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид) оказывает противоопухолевое воздействие на рак простаты крыс Dunning R-3327 [1].
Некоторые 5-замещенные N-арил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-алкил-2-оксо-хинолин-3карбоксиамиды, эффективные при лечении болезней, возникающих в результате аутоиммунной реакции и патологического воспаления, известны из WO 99/55678,
PCT/SE99/01270 и PCT/SE99/01271.
Рохинимекс, соединение с установленным противодействием развитию кровеносных
сосудов, способствующее ПК-лимфоцитной активности, также способствует развитию
побочных воспалительных эффектов, которые усиливаются при лечении пациентов с почечно-клеточным раком [2]. Рохинимекс в этом исследовании плохо переносился, причем
40 % пациентов отменяли или уменьшали дозу вследствие вредного воздействия, главным
образом, гриппозно-подобных симптомов миалгии, артралгии и утомления. В некоторых
случаях наблюдались также перикардит и невропатия.
Предшествующие воспалению эффекты, вызываемые рохинимексом, успешно контролировались у собаки породы "бигль". Рохинимекс вызывает болевой синдром "бигль",
характеризующийся лихорадочным состоянием, миалгией, артралгией, а также артериитом [3, 4].
Основной целью данного изобретения является использование производных хинолина
для изготовления медикамента для лечения различных злокачественных опухолей, главным образом, в твердом состоянии. Другой целью является обеспечение производных хинолина с новой структурой, имеющих фармакологический профиль, который отличается
высокой активностью в экспериментальных моделях и низким уровнем побочных эффектов. Типы рака, которые особенно хорошо подавляются этими производными хинолина,
включают в себя рак молочной железы, рак толстой кишки, саркому Капоши, рак легких,
овариальный рак, рак простаты и рак кожи. Более конкретно, данное изобретение относится
к производным хинолина, пригодным для предотвращения развития злокачественных
опухолей, в частности рака простаты, и предотвращения и лечения метастазов злокачественных опухолей, особенно рака простаты. Для повышения степени излечиваемости метастатических злокачественных опухолей, в частности рака простаты, необходима эффективная терапия клеток злокачественных опухолей, в частности андрогено-независимых
клеток рака простаты. Подходом, который мы выбрали, является подавление образующего
опухоль развития кровеносных сосудов и стимулирование иммунной системы хозяина,
чтобы вызвать/усилить противоопухолевую реакцию. В данном изобретении исследовалась способность соединений хинолина вызывать противоопухолевый эффект при андрогено-независимом раке простаты крыс AT-1 Dunning R-3327.
8
BY 8581 C1 2006.10.30
При этом было обнаружено, что соединения с общей формулой (I)
R5
A
O
R'
R6
N
R''
,
(I)
R
N
O
CH3
в которой A выбирается из OR41 и NR42R43,
где R41 выбирается из водорода и приемлемых в фармакологии неорганических катионов,
таких как натрий, калий и кальций, и органических катионов, таких как моноэтаноламин,
диэтаноламин, диметиламинэтанол, морфолин и т.п.; и CORA, где RA выбирается из алкильных и арильных групп, таких как метил, этил, n-пропил, iso-пропил, tert.-бутил, neoпентил, фенил, бензил, фенетил и т.п.;
R42 и R43 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, метила,
этила, n-пропила, iso-пропила, n-бутила, циклопропила, циклопентила и циклогексила;
или
R42 выбирается из бензила и фенетила, необязательно моно- или замещенного группой, выбранной из метила, iso-пропила, метокси, фтора, хлора, брома, диметиламина,
трифторметила и нитро, a R43 является водородом; или R42 и R43 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-звенное кольцо; или
R42 является CORB, в котором RB выбирается из алкильных и арильных групп, таких
как С1-С4-алкил, фенил бензил и т п.; или из CH2N(CH3)2 и -CH2CH2COOH;
или
CORB является 2-ацилоксиметилбензоильной группой
O
RC ,
O
O
в которой RC выбирается из метила, этила, фенила, бензила и т.п.; или
R42 является COORD, где
RD выбирается из С1-С4-алкила, фенила и бензила; или
R42 является -CH2OCO-tert.-бутилом; или
R42 является CONRFRG, где
RF и RG являются одинаковыми или различными и являются С1-С4-алкилом; или
R42 является CXNHRE, где
X выбирается из О или S, a RE выбирается из С1-С4-алкила, С2-С4-алкила, функционально связанного с третичной аминогруппой, и фенила, необязательно функционально
связанного с р-хлоргруппой; или
R42 является CH2NRHRI, где
RH и RI являются одинаковыми или различными и являются С1-С4-алкилом или RH и
RI вместе с азотом, с которым они связаны, образуют морфолиновое кольцо; и
R43 выбирается из водорода, метила, этила и циклопропила;
R выбирается из водорода, метила, этила, n-пропила, iso-пропила, n-бутила, isoбутила, sec.-бутила и алкила; с условием, что R не является водородом, когда А является
OR41;
R' выбирается из водорода, метила, метокси, фенила, фтора, хлора, брома, циана, нитро, азидо, трифторметила и OCHxFy,
9
BY 8581 C1 2006.10.30
где x = 0-2
y = 1-3 при условии, что x + y = 3;
и при условии, что R' не является водородом, когда R является метилом, а A является
OR41;
R'' выбирается из водорода, фтора и хлора при условии, что R'' выбирается из фтора и
хлора только в том случае, когда R' выбирается из фтора и хлора;
R5 выбирается из водорода, метила, этила, n-пропила, iso-пропила, метокси, этокси,
тиометила, тиоэтила, тио-n-пропила, тио-iso-пропила, фтора, хлора, брома, трифторметила, нитро, амино, диметиламино и OCHxFy и OCH2CHxFy, где x = 0-2,
у = 1-3 при условии, что х + у = 3 и
с дополнительными условиями, что R5 не является фтором или амино, когда А является OR41, и что R5 является водородом только в том случае, когда А является NR42R43, a R'
является трифторметилом;
R6 является водородом; или
R5 и R6 вместе являются метилендиокси;
являются эффективными и специфическими средствами лечения людей, страдающих
запущенным раком.
Соединения с общей формулой (I) могут существовать в различных таутомерных формах и все такие формы, где бы они не существовали, включаются сюда. Сюда также
включаются оптические изомеры и рацематы соединений с общей формулой (I), где бы
они не существовали.
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения R5 выбирается из
метила, этила, метокси, этокси, тиометила, тиоэтила, хлора и брома или R5 и R6 вместе
представляют метилендиокси, А выбирается из OR41 и NR42R43, где R41 выбирается из водорода и натрия и где R42 и R43 являются одинаковыми или разными и выбираются из водорода, метила и этила, R выбирается из водорода, метила, этила и n-пропила, главным
образом из метила и этила, a R' выбирается из водорода, para-метила, -фенила, -метокси, хлора, -трифторметила и -азидо, главным образом из метокси, хлора и трифторметила, когда R" является водородом, a R" выбирается из meta'- и para-фтора в том случае, если R'
является ortho-фтором.
В данном изобретении также описываются новые соединения с общей формулой (I')
R42
R5
R43
N
O
R'
R6
N
R''
,
(I')
R
N
O
CH3
в которой R42 и R43 являются одинаковыми или разными и выбираются из водорода, метила, этила, n-пропила, iso-пропила, n-бутила, циклопропила, циклопентила и циклогексила;
или
R42 выбирается из бензила и фенетила, необязательно моно- или дизамещенного группой, выбранной из метила, iso-пропила, метокси, фтора, хлора, брома, диметиламино,
трифторметила и нитро, a R43 является водородом; или
R42 и R43 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-звенное кольцо;
или
R42 является CORB, в котором
RB выбирается из алкильных и арильных групп, таких как С1-С4-алкил, фенил, бензил
и т.п.; или из -CH2N(CH3)2 и -CH2CH2COOH; или CORB является 2-ацилоксиметилбензоильной группой
10
BY 8581 C1 2006.10.30
O
RC ,
O
в которой RC выбирается из метила, этила, фенила и бензила и т.п.; или
R42 является COORD,
где RD выбирается из С1-С4-алкила, фенила и бензила; или
R42 является -CH2OCO-tert.-бутилом; или
R42 является CONRFRG,
где RF и RG являются одинаковыми или разными и являются С1-С4-алкилом; или
R42 является CXNHRE,
где X выбирается из О или S, a RE выбирается из С1-С4-алкила, С2-С4-алкила, функционально связанного с третичной аминогруппой, и фенила, необязательно функционально
связанного с p-хлоргруппой; или
R42 является CH2NRHRI,
где RH и RI являются одинаковыми или разными и являются С1-С4-алкилом или RH и RI
вместе с азотом, с которым они связаны, образуют морфолиновое кольцо; а
R43 выбирается из водорода, метила, этила и циклопропила;
R выбирается из водорода, метила, этила, n-пропила, iso-пропила, n-бутила, isoбутила, sec.-бутила и аллила;
R' выбирается из водорода, метила, метокси, фтора, хрома, брома, циано, нитро, азидо,
трифторметила и OCFxFy,
где x = 0-2,
у = 1-3 при условии, что x + у = 3;
R'' выбирается из водорода, фтора и хлора при условии, что R'' выбирается из фтора и
хлора только в том случае, когда R' выбирается из фтора и хлора;
R5 выбирается из водорода, метила, этила, n-пропила, iso-пропила, метокси, этокси,
тиометила, тиоэтила, тио-n-пропила, тио-iso-пропила, фтора, хлора, брома, трифторметила, нитро, амино, диметиламино и OCHxFy и OCH2CHxFy,
где x = 0-2,
у = 1-3 при условии, что x + у = 3 и
при условии, что R5 является водородом только в том случае, когда R' является трифторметилом;
R6 является водородом; или
R5 и R6 вместе являются метилендиокси;
или их любой таутомер, оптический изомер или рацемат;
а также новые соединения с общей формулой (I'')
R5
OR41
O
R'
N
R''
,
(I'')
R
N
O
CH3
в которой R выбирается из метила, этила, n-пропила, iso-пропила, sec.-бутила и аллила;
R41 выбирается из водорода и приемлемых в фармакологии неорганических катионов,
таких как натрий, калий и кальций, и органических катионов, таких как моноэтаноламин,
диэтаноламин, диметиламинэтанол, морфолин и т.п.; и CORA,
11
BY 8581 C1 2006.10.30
где RA выбирается из алкильных и арильных групп, таких как метил, этил, n-пропил, isoпропил, tert.-бутил, neo-пентил, фенил, бензил, фенетил и т.п.;
R' выбирается из водорода и фенила,
R'' является водородом;
R5 является метилом, этилом, n-пропилом, iso-пропилом, метокси, этокси, тиометилом, тиоэтилом, тао-n-пропилом, тио- iso-пропилом, хлором, бромом, трифторметилом,
диметиламино и OCHxFy, и OCH2CHxFy,
где x = 0-2,
у = 1-3 при условии, что x + у = 3 и
с дополнительным условием, что R' является водородом только в том случае, когда R5
является диметиламино, a R отличается от метила; или любой их таутомер, оптический
изомер или рацемат.
Наиболее предпочтительными соединениями являются: N-этил-N-фенил-1,2-дигидро4-гидрокси-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид или его натриевая соль,
N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-бром-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид,
N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3карбоксиамид, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-диметиламино-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксиамид, N-этил-N-(3-фтор-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-(4-хлор-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси5-хлор-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-(4-метил-фенил)-1,2-дигидро4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-(4-фенил-фенил)1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-(2,4дифтор-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид,
N-метил-(2,5-дифтор-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксо-хинолин-3карбоксиамид, N-этил-N-(3-метокси-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-(2,4-дифтор-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-(2,5-дифтор-фенил)-1,2-дигидро-4гидрокси-5-метокси-1-метил-2-око-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-(4-трифторметилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метилN-(2,4-дифтор-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3карбоксиамид, N-метил-N-(4-хлор-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-1,5-диметил-2-оксохинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-(2,4-дифтор-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-n-пропил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-(4-хлор-фенил)-1,2-дигидро4-гидрокси-5-тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-(4-трифторметил-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид,
N-метил-N-(2,4-дифтор-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин3-карбоксиамид, N-метил-N-(2,5-дифтор-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-тиометил-1метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-(4-метокси-фенил)-1,2-дигидро-5-диметиламино-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-фенил-4-амино1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-фенил-4-амино-1,2дигидро-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-кабоксиамид, N-метил-N-фенил-5-хлор-1,2дигидро-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-фенил-1,2дигидро-1,5-диметил-4-(N-метиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-фенил1,2-дигидро-1,5-диметил-4-(N-метиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-Nфенил-1,2-дигидро-5-метокси-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, Nметил-N-(4-трифторметил-фенил)-4-амино-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид.
12
BY 8581 C1 2006.10.30
Высокая энергия кристаллической решетки твердых соединений имеет результатом их
низкую растворимость, например, в воде. Следовательно, попытка уменьшения этой энергии улучшит растворимость в воде. Пролекарство само по себе является инертным веществом. Основное, что требуется от пролекарства - это способность его превращения в
исходное лекарственное вещество in vivo. Преобразование пролекарство - лекарство может иметь место до, во время или после абсорбции. Необходимое превращение пролекарств в молекулы исходного лекарственного вещества в организме может происходить
путем разнообразных реакций. Наиболее распространенными пролекарствами являются
пролекарства, требующие расщепления через посредство ферментативного гидролиза. В
других случаях молекулы лекарств регенерируют из своих пролекарств с помощью биохимических восстановительных или окислительных процессов.
Сложные эфиры лекарств, содержащие гидроксильную функцию, рассматривались
как типы пролекарств, исходя, прежде всего, из факта, что организм богат энзимами, способными гидролизовать эфиры. Соединения, предлагаемые в данном изобретении, содержат енолизированную карбонильную группу в качестве известной функциональной
группы. При надлежащих условиях енольная форма может быть выделена путем ацилирования енольной группы. Пространственный и электронный эффекты в пределах ацильной
группы оказывают существенное влияние как при водном, так и при энзиматическом
режиме гидролиза. Кроме того, физико-химические свойства исходного соединения, например растворимость в воде, олеофильность и скорость растворения, могут быть модифицированы.
Соединения, предлагаемые в данном изобретении, содержат 4-аминную функцию. Nацилирование аминов с целью получения активированных амидов может быть многообещающим способом получения пролекарственных форм. 2-гидроксиметилбензамиды подвергают циклизации (лактонизации) в водном растворе с целью получения фталида и
свободного амида. Замещение двух метилен-водородных атомов 2-гидроксиметилбензамида, например, метильной и фенильной группами оказывает сильное влияние на скорость
лактонизации. Также блокирование лактонизации ацилированием 2-гидроксиметилбензамидов с целью получения 2-ацилоксиметилбензамидов оказывает влияние на лактонизацию, которой должен предшествовать гидролиз эфирной группировки. Кроме того,
ацилирование позволяет регулировать олеофильность/гидрофильность пролекарства путем соответствующего выбора ацильной группы. Использование различных производных
карбаматов, а также N-оснований Манниха, тоже можно рассматривать в качестве способа
образования пролекарств.
Соединения с общей формулой (I) подвергали испытанию на способность подавления
роста опухоли AT-1 Dunning R-3327, рака простаты крыс. В качестве средства позитивного
лечебного контроля применяли рохинимекс и получали 30 % ингибирование при 4 мг/кг.
Соединения с общей формулой (I), в которых А является NR42R43, получают следующим способом:
Способ А.
R42
R5
X
O
R5
R'
R6
N
R43
N
O
R'
R6
N
R''
R
N
R
O
N
CH3
CH3
II
I'
13
O
R''
BY 8581 C1 2006.10.30
Соединение с формулой (I') можно получить известными способами, например путем
реакции производной 4-хлор-1,2-дигидро-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамида (X = С1; II),
известной из патента US 4547511, с аминосоединением в соответствующем растворителе,
таком как спирт, например этанол. Все соединения имели удовлетворительные 1Н-ЯМР и
масс-спектры, хотя спектры ЯМР усложнялись вследствие наличия изомеров E и Z амида.
Только главный изомер охарактеризован ниже с помощью сдвига ЯМР.
Способ В.
R5
OR41 O
R5
O
O
N
CH3
III
+ H
OR41 O
R'
N
O
N
CH3
R''
R
IV
R'
N
R
R''
I''
Соединения с общей формулой (I'') можно получить способами, известными из патента US 6077851, и, например, как показано выше, путем реакции производной эфира хинолинкарбоновой кислоты с анилином в соответствующем растворителе, таком как толуол,
ксилол и т.п. Основные способы получения производных эфира хинолинкарбоновой кислоты с формулой (III) известны из патента US 4547511. N-алкилированные анилины с
формулой (IV) имеются в продаже или известны из литературы (например, Johnstone и
др., J.Chem. Soc. 1969, 2223-2224). Соединения, подпадающие под формулу (IV), можно
получить способами, аналогичными описанным в упомянутом источнике.
Объем изобретения определяется его формулой, которая при сем прилагается.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения без ограничения
его объема.
Пример 1.
N-метил-N-фенил-4-хлор-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид.
N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид
(3,5 г) нагревали в трихлорокиси фосфора (7 мл) при 100 °C в течение 2 ч. Смесь концентрировали, растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органическую фазу высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Остаток растирали в порошок с этилацетатом и
фильтровали, получая соединение, указанное в заглавии (2,3 г).
ЯМР 1H (CDCl3): δ 7,50-7,00 (8Н, ароматические протоны), 3,60(N-Me,s), 3,48(N-Me,s),
2,80(PhMe,s).
Масс-спектр (ESI, m/z) [M + H]+:341.
По существу, тем же самым способом из соответствующих исходных веществ получали следующие соединения:
N-метил-N-фенил-4,5-дихлор-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид
ЯМР 1H (CDCl3 + TFA): δ 7,55-7,15 (8Н, ароматические протоны), 3,60(N-Me,s),
3,47(N-Me,s).
Масс-спектр: (ESI, m/z) [M + H]+: 361.
N-метил-N-(4-трифторметил-фенил)-4-хлор-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид.
ЯМР 1H (CDCl3): δ 8,10-7,22 (8Н, ароматические протоны), 3,60(N-Me,s), 3,47(N-Me,s).
Масс-спектр (ESI, m/z) [M + H]+: 395.
Пример 2.
N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3карбоксиамид.
14
BY 8581 C1 2006.10.30
N-метил-N-фенил-4-хлор-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид
(0,52 г) в смеси диметиламина и этанола нагревали в толстостенном стеклянном сосуде,
закупоренном винтовой крышкой. Реакцию контролировали с помощью тонкослойной
хроматографии (в качестве элюентов применяли смеси дихлорметан/метанол). После 8 ч
нагрева сосуд охлаждали, открывали и добавляли воды. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме, получая соединение, указанное в заглавии (0,39 г).
ЯМР 1H (CDCl3 + TFA): δ 7,50-6,70 (8H, ароматические протоны), 3,70(N-Me,s),
3,58(N-Me,s), 3,50(N-Me,s), 3,43(N-Me,s).
Масс-спектр (ESI, m/z) [M + H]+: обнаружено 350, ожидалось 350.
По существу, тем же самым способом из соответствующих исходных веществ получали следующие соединения:
N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-1,5-диметил-4-(N-метиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид.
ЯМР 1H (CDCl3 + TFA): δ 7,80-6,80 (8Н, ароматические протоны), 3,82 (N-Me,s),
3,10(N-Me,s), 1,85(PhMe,S).
Масс-спектр (ESI, m/z) [M + H]+: 336.
N-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид.
ЯМР 1H (CDCl3 + TFA): δ 7,80-6,40 (8Н, ароматические протоны), 3,80(N-Me,s),
3,57(N-Me,s), 2,28(PhMe,s).
Масс-спектр (ESI), m/z) [M + H]+: 322.
N-метил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин3-карбоксиамид.
ЯМР 1H (CDCl3 + TFA): δ 7,70-7,00 (8Н, ароматические протоны), 3,68(N-Me,s),
3,50(N-Me,s), 3,18(N-Me2,s).
Масс-спектр ESI, m/z) [M + H]+: 370.
N-метил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид.
ЯМР 1H (CDCl3 + TFA): δ 7,60-7,00 (8Н, ароматические протоны), 3,73(N-Me,s),
3,57(N-Me,s), 3,15(N-Me,s).
Масс-спектр ESI, m/z) [M + H]+: 356.
N-метил-N-фенил-4-амино-5-хлор-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид.
ЯМР 1H (CDCl3 + TFA): δ 7,62-7,23 (8H, ароматические протоны), 3,63(N-Me,s),
3,50(N-Me,s).
Масс-спектр (ESI, m/z) [M + H]+: 342.
N-метил-N-фенил-5-бром-1,2-дигидро-4-(N-этиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид,
N-этил-N-фенил-5-хлор-4-(N-циклопентиламино)-1,2-дагидро-1-метил-2-оксо-хинолин3-карбоксиамид,
N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хлнолин-3карбоксиамид,
N-этил-N-фенил-1,2-днгидро-5-этил-4-(N-этиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид,
N-этил-фенил-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин3-карбоксиамид,
N-этил-N-фенил-4-(N,N-диэтиламино)-1,2-дигидро-1-метил-5-трифторметил-2-оксохинолин-3-карбоксиамид,
N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-5-фтор-1-метил-4-(1-пирролидинил)-2-оксо-хинолин-3карбоксиамид,
N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-5-этил-l-метил-4-(l-пиперидинил)-2-оксо-хинолин-3карбоксиамид,
15
BY 8581 C1 2006.10.30
N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-1-5-диметил-4-(N-этиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид,
N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид,
N-метил-N-фенил-4-(N-бензиламино)-1,2-дигидро-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин3-карбоксиамид,
N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-5-метокси-1-метил-4-(N-метиламино)-2-оксо-хинолин3-карбоксиамид,
N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-1-метил-5-трифторметил-2-оксохинолин-3-карбоксиамид,
N-метил-N-фенил-4-[(4-хлорфенил)амино]-1,2-дигидро-1-метил-5-трифторметил-2-оксохинолин-3-карбоксиамид,
N-(n-пропил)-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин3-карбоксиамид,
N-iso-пропил-N-фенил-1,2-дигидро-5-этил-4-(N-этиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин3-карбоксиамид.
Следующие две 4-амино-производные были получены с помощью небольшой модификации способа, описанного выше. После охлаждения реакционную смесь концентрировали и растворяли в дихлорметане. Органическую фазу экстрагировали водой, высушивали и концентрировали, чтобы получить готовый продукт.
N-метил-N-(4-трифторметил-фенил)-1,2-дигидро-1-метил-4-(N-метиламино)-2-оксохинолин-3-карбоксиамид.
ЯМР 1H (CDCl3 + TFA): δ 7,82-7,24 (8Н, ароматические протоны), 3,85(N-Me,s),
3,52(N-Me,s), 3,18(N-Me,s).
Масс-спектр (ESI, m/z) [M + H]+: 390.
N-метил-N-(4-трифторметил-фенил)-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксиамид.
ЯМР 1H (CDCl3 + TFA): δ 7,80-6,87 (8Н, ароматические протоны), 3,78 (N-Me,s),
3,58(N-Me,s), 3,25(N-Me2,s).
Масс-спектр (ESI, m/z) [M + H]+: 404.
Пример 3.
Этиловый эфир 1,2-дигидро-гидрокси-5-диметиламино-1-метил-2-оксо-хинолин-3карбоновой кислоты.
Раствор 2,6-дифторбензонитрила (35,7 г, 0,26 моля) и диметиламина (17,5 г, 0,39 моля)
в 100 мл безводного изопропанола нагревали при 100 °C в течение 18 ч в автоклаве. После
охлаждения растворитель выпаривали, а остаток смешивали с водой и диэтиловым эфиром, получая желтоватое маслянистое вещество, 2-диэтиламин-6-фторбензонитрил (41 г),
загрязненный 2-4 процентами 2,6-ди(диметиламино)бензонитрила. Эту смесь растворяли в
40 % водного метиламина (130 мл, 1,5 моля) и этанола (100 мл) и нагревали при 110 °C в
течение 18 ч в автоклаве. Продукт обрабатывали как указано выше, получая 44 г диметиламино-6-метиламинобензонитрила (с чистотой > 95 %). Продукт гидролизовали в концентрированной серной кислоте (170 мл) и воде (34 мл) при 120 °C в течение 3 ч. Коричневый
раствор охлаждали и нейтрализовали 5M NaOH. Полученную мутную смесь фильтровали
через броунмиллерит и промывали 30 мл диэтилового эфира. Водный раствор экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл), экстракты промывали водой и выпаривали, получая 6диметиламино-N-метил-антраниловую кислоту. Атраниловую кислоту (21,5 г, 0,11 моля)
растворяли в 250 мл 1,4-диоксана. При охлаждении в ледяной ванне медленно добавляли
фосген (25 мл, 0,45 моля). Смесь нагревали при 40 °C в течение 1 ч, охлаждали до 15 °C и
собирали продукт с помощью фильтрации. Продукт обрабатывали водным бикарбонатом
натрия и дихлорметаном, органическую фазу тщательно просушивали и выпаривали, по-
16
BY 8581 C1 2006.10.30
лучая чистый 5-диметиламино-N-метил-изатиновый ангидрид. Ангидрид (22 г, 0,10 моля)
растворяли в безводном метаноле (150 мл) и добавляли метилат натрия (5,4 г, 0,10 моля).
После перемешивания при 50 °C в течение 3 ч растворитель удаляли, а остаток смешивали
с водой и эфиром, получая желтое масло (15 г). Масло, метиловый эфир 6-диметиламиноN-метил-антраниловой кислоты (10,4 г, 0,05 моля), растворяли в дихлорметане (100 мл) и
охлаждали в ледяной ванне. Добавляли этилмалонилхлорид (10 г, 0,07 моля). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре мутную смесь промывали водным
бикарбонатом натрия. Органическую фазу тщательно просушивали и концентрировали
под вакуумом. Остаток растворяли в сухом этаноле (100 мл) и добавляли метилат натрия
(9 г, 0,16 моля). Смесь перемешивали в течение 1 ч и нейтрализовали соляной кислотой.
Растворитель удаляли, а остаток обрабатывали водой и дихлорметаном. Органическую
фазу просушивали, а растворитель удаляли, получая соединение, указанное в заглавии, в
виде чистых сероватых кристаллов (11 г).
ЯМР 1H (CDCl3) δ 1,36(3H,t), 2,78(6H,s), 3,59(3H,s), 4,39(2H,q), 7,17(1H,d), 7,21(1H,d),
7,54(1H,t), 17,1(1H,s).
Пример 4.
N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-5-диметиламино-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3карбоксиамид (Способ В).
N-этиланилин (4,4 г, 0,036 моля) растворяли в 80 мл толуола. Для получения сухого
раствора отгоняли около 30 мл растворителя. К кипящему раствору добавляли этиловый
эфир 1,2-дигидро-4-гидрокси-5-диметиламино-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты (3,5 г, 0,012 моля). Этанол, образовавшийся во время реакции, отгоняли вместе с
некоторым количеством толуола в течение 10 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок собирали, промывали холодным толуолом и гексаном и высушивали, получая соединение, указанное в заглавии (3,1 г), выход 71 %.
ЯМР 1H (CDCl3) δ 1,25(3H,t), 2,63(3H,s), 2,78(3H,s), 3,51(3H,s), 3,87-4,07(2H,m), 7,077,19(5H,m), 7,39-7,48(3H,m).
ЯМР 13C (CDCl3) δ 13,2(СН3), 29,4(СН3), 43,7(CH2), 45,2(CH3), 46,5(CH3), 109,6(C),
110,4(C), 113,0(CH), 114,0(CH), 127,3(CH), 127,5 + 127,5(CH), 128,3 + 128,3(CH),
130,8(CH), 140,7(C), 142,3(C), 150,6(C), 159,7(C), 160,6(C = 0), 165,0(C = 0).
Масс-спектр (ESI m/z) [M + H]+366, фрагмент 245.
Пример 5.
N-метил-4-аминодифенил.
К охлажденному раствору 4-броманилина (3,4 г, 0,02 моля) и триэтиламина (5,5 мл,
0,04 моля) в дихлорметане (50 мл) медленно добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (3,4 мл, 0,024 моля). После перемешивания в течение 1 часа смесь обрабатывали водным раствором соляной кислоты (0,5 M) и водным бикарбонатом натрия. Органическую
фазу просушивали и выпаривали до полной сухости. Образовавшиеся кристаллы (5,2 г)
растворяли в сухом тетрагидрофуране (40 мл), охлаждали и обрабатывали tret.-бутилатом
калия (3,4 г, 0,03 моля). После перемешивания в течение 1 ч добавляли йодистый метил
(3,8 мл, 0,06 моля) и смесь оставляли на ночь. Смесь обрабатывали обычным способом с
помощью водного раствора соляной кислоты (0,5 M), водного бикарбоната натрия, просушивали и выпаривали до полной сухости, получая 4,6 г промежуточного N-(4-бромфенил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамида. В перекрестном сочетании Сузуки это вещество
(4,6 г, 0,016 моля) загружали в тщательно продутый азотом реакционный сосуд вместе с
толуолом (40 мл), бикарбонатом натрия (5,4 г. 0,064 моля), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,6 г, 0,048 моля) и водой (15 мл). В сосуд добавляли бензолбороновую
кислоту (2,2 г, 0,017 моля), растворенную в этаноле (8 мл) и черную смесь нагревали с обратным холодильником при интенсивном перемешивании в течение 10 ч. Смесь охлажда-
17
BY 8581 C1 2006.10.30
ли, фильтровали через броунмиллерит и органическую фазу высушивали до полной сухости. Остаток перекристаллизовывали из этанола, получая бежевые кристаллы (2,4 г, выход
54 %). Кристаллы гидроризовали в 50 мл смеси метанол/аммоний (1:1) при коротком нагреве (1 ч). Растворители выпаривали, а остаток растворяли в дихлорметане (25 мл), высушивали и выпаривали до полной сухости, получая соединение, указанное в заглавии, в
виде 1,3 г сиропа.
ЯМР 1H (CDCl3) δ 2,88(3H,s) 6,70(2H,d), 7,27(1H,t), 7,41(2H,t), 7,48(2Н,d). 7,57(2H,d).
Пример 6.
N-(4-фенил-фенил)-N-метил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин3-карбоксиамид.
К охлажденному льдом раствору 5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,6 г, 6,5 ммоля), триэтиламина (3 мл, 22,7 ммоля), Nметил-4-амино-дифенила (1,3 г, 7 ммоля) в хлористом метилене (25 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин раствор хлористого тионила (1,0 г, 8,4 ммоля) в хлористом метилене
(10 мл). Перемешивание продолжали при 4 °C в течение 4 ч. Раствор разбавляли хлористым метиленом (10 мл), промывали холодной 1M серной кислотой и затем экстрагировали 1M едким натром. Величину рН водной фазы регулировали до 8-8,5, осветляли путем
фильтрации, а затем дополнительно подкисляли раствором соляной кислоты до рН 4. После
выстаивания образовался кристаллический осадок, который отфильтровывали, промывали
водой и высушивали, чтобы получить соединение, указанное в заглавии (1,9 г).
ЯМР 1H (CDCl3) δ 3,33(3H,s), 3,52(3H,s), 7,13(1H,d), 7,20-7,35(4Н,m), 7,36-7,56(7H,m).
Все варианты осуществления изобретения, описанные в формуле, настоящим включаются в описание.
Фармакологические способы.
Предварительные сведения.
Рак простаты R-3327 AT-1 человека является твердой опухолью ангиогенного (angiogenic) типа. Dunning R-3327 AT-1 является раком простаты крысы и удовлетворяет требованиям в качестве экспериментальной модели животного типа для этого заболевания.
Опухоль AT-1 периодически трансплантируют подкожно сингенным крысам копенгагенской породы. Небольшие части опухоли подкожно трансплантируют реципиентным крысам и лечение зараженных крыс начинают, когда опухоли становятся легко заметными,
примерно на 10-й день после трасплантации. Дозы препаратов вводятся либо орально, либо парентерально, 5 дней в неделю в течение четырех недель. В ходе эксперимента контролируют рост опухоли и увеличение веса тела.
Испытания с целью оценки интенсивности предварительного воспаления.
Болевой синдром "бигль".
Болевой синдром "бигль" (БСБ) обнаруживается путем клинических и лабораторных
проявлений, например лихорадочного состояния, повышенной реакции оседания эритроцитов
(РОЭ), щелочного фосфата (ЩФ), индукции белков острой фазы и васкулита объясняющих БСБ как модель гриппоподобного синдрома, вызываемого у человека рохинимексом.
БСБ является заболеванием острого воспалительного характера. Происходят некоторые
изменения в гематологии и клинической биохимии. Препараты вводили внутривенно собакам породы "бигль". Дозировка производилась в течение пяти последующих дней. Собакам давали оценку по предварительной воспалительной реакции, то есть, повышенно
РОЭ и ЩФ. Определяли процентное изменение лабораторных величин между днем 8 и
базовым моментом времени.
Нейтрофильное воспаление.
Нейтрофильное воспаление (HB) вызывают интрадермальной инъекцией каррагенина
или зимосана. Накопление нейтрофилов оценивают с помощью измерения активности
миелопероксидазы нейтрофильного энзима из подвергшейся воздействию препарата кожи.
18
BY 8581 C1 2006.10.30
Образование отека.
Образование отека вызывают интрадермальной инъекцией каррагинина. Величину
отека оценивают измерением выхождения плазмы внутривенно инъекцированного красителя Эванса в подвергшейся воздействию коже.
Аллергическая реакция замедленного типа.
Аллергические реакции замедленного типа являются Т-клеточными опосредствованными и антигенно-специфическими воспалительными реакциями, пригодными для изучения иммунологических и воспалительных явлений. Мышей сенсибилизировали с
помощью кожного введения оксозалона. Введение выполняли локально на ушах, а воспалительную реакцию оценивали по изменению толщины ушей.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения без ограничения
его объема.
Предпочтительными соединениями являются N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси5-хлор-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-(4-хлор-фенил)-1,2-дигидро4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, N-метил-N-(2,4-дифтор-фенил)1,2-дигидро-4-гидрокси-5-тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид и N-метил-Nфенил-4-амино-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксиамид, называемые ниже
соединениями А, В, С и D соответственно. Рохинимекс применяют в качестве контрольного препарата, ниже называемого соединением E. Кроме того, в качестве контрольных
препаратов сюда включены противоопухолевые агенты винбластин (Merck Index 12th Ed.
№ 10119) и доксорубицин (Merck Index 12th Ed. № 3495).
Подавление роста опухолей.
Соединение
Доза, мг/кг
Уменьшение веса опухоли, %
А (изобретение)
2 (подкожно)
37
В (изобретение)
2 (перорально)
28
С (изобретение)
2 (перорально)
39
D (изобретение)
2 (подкожно)
38
E (контрольное)
4 (подкожно)
30
винбластин (контрол.)
1 (внутривенно)а)
0
а)
винбластин (контрол.)
4 (внутривенно)
токсично
доксорубицин (контр.)
4 (внутрибрюшинно)а)
0
а)
доксорубицин (контр.)
8 (внутрибрюшинно)
31b)
а)
лечение начинали на 11-й день
b)
8 мг/кг доксорубицина вызывали потерю веса тела.
Болевой синдром "бигль" - процентное изменение (базовый момент - 8-й день)
Доза, мг/кг (перорально) Соединение А (изобретение)
Соединение E (контрольное)
РОЭ
ЩФ
РОЭ
ЩФ
1
177
25
700
103
10
515
109
Применение соединений с формулой (I) для практического исполнения данных способов терапии осуществляется путем введения эффективного количества выбранного соединения пациенту при необходимости такого лечения или профилактики. Эффективное
количество отдельного соединения определяется врачом и зависит от таких факторов, как
точный диагноз заболевания, подлежащего лечению, серьезность заболевания и другие
болезни или условия, о которых страдает пациент, а также иные факторы по оценке врача.
Надо отметить, что соединения являются активными при низких уровнях дозирования,
позволяя тем самым эффективное лечение или профилактику с малой вероятностью побочных эффектов или перекрестных воздействий других способов лечения или лекарственных веществ. Суточная доза при лечении предположительно может изменяться между
19
BY 8581 C1 2006.10.30
0,002 мг/кг и 100 мг/кг веса тела, в частности между 0,02 мг/кг и 10 мг/кг веса тела в зависимости от конкретных условий, например рака простаты, подлежащего лечению, возраста и веса пациента и реагирования пациента на лекарственный препарат. Точное
индивидуальное дозирование, а также суточная доза, будут определяться в соответствии с
обычными медицинскими принципами по предписанию врача.
Эффективные количества соединений с формулой (I) предпочтительно вводятся пациенту при необходимости такого лечения в соответствии с обычными способами введения
и формируются в обычные фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество активного ингредиента и соответствующий приемлемый в фармакологии носитель.
Под понятием "приемлемый в фармакологии" подразумевается носитель, разбавитель или
наполнитель, который должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не
причинять вреда реципиенту. Такие композиции могут существовать во множестве различных форм, например растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, капсул и порошков,
предназначенных для орального введения, стерильных растворов для парентерального
введения, суппозиториев для ректального введения или соответствующих локальных
формирований. При изготовлении композиции по данному изобретению активный ингредиент активный ингредиент обычно смешивается с носителем, растворяется в носителе
или заключается в носитель, который может иметь форму капсулы, саше или пакета, либо
иного вместилища. Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое играет роль носителя, наполнителя или среды
для активного ингредиента. Предполагаются различные добавки для повышения стабильности или легкости введения лекарственного вещества. Таким образом, композиции могут
иметь форму таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, облаток, эликсиров, взвесей,
эмульсионных растворов, сиропов, аэрозолей (твердых или в жидкой среде), мягких или
твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъецируемых растворов, стерильных порошков в упаковке и т.п. Обычные процедуры выбора и приготовления соответствующих фармацевтических формаций описаны, например, в "Pharmaceuticals - The
Science of Dosage Form Design", M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Фармацевтическая композиция может также содержать дополнительные терапевтически полезные вещества, иные чем соединения с формулой (I).
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
20
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
211 Кб
Теги
by8581, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа