close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY8965

код для вставкиСкачать
BY (11) 8965
(13) C1
(46) 2007.02.28
(19)
(12)
7
(51) C 07D 403/12, 417/12,
401/12, A 61K 31/495,
31/47, 31/44,
A 61P 29/00, 3/00
IV
(54)
(21)
: a 20020809
(22) 2001.04.26
(31) 0010188.1 (32) 2000.04.26 (33) GB
(85) 2002.11.26
(86) PCT/GB01/01875, 2001.04.26
(87) WO 01/81337, 2001.11.01
(43) 2003.06.30
(57)
1.
(71)
(72)
:
(NL)
:
;
(GB)
(73)
:
(56) WO 98/19998 A2.
US 6011155 A, 2000.
US 5462928 A, 1995.
(NL)
1:
X2
Het
NH
X1
(CH2)n
,
N
BY 8965 C1 2007.02.28
H2N
R1
O
R1
X1 X2 Het
,
,
,
(1)
;
,
,
;
,
;
,
,
,
,
,
,
,
,
1
,
6
-,
n
-(
1
4
,
6
-,
,
6
-,
,
1
6
-,
;
,
1-5;
,
2.
,
. 1,
6
-,
1
-,
.
1
,
-,
-,
, 36
1
6
R
.
3.
. 1,
,
,
-
2:
X2
Het
NH
X1
(CH2)n
.
N
H2N
O
CN
(2)
BY 8965 C1 2007.02.28
4.
.1
,
2,
,
S-
,
,
3:
2
X
Het
NH
X1
(CH2)n
.
N
H2N
R1
O
5.
(3)
. 4,
R1
,
,
4:
2
X
Het
NH
X1
(CH2)n
N
.
(4)
H2N
CN
O
6.
. 1-5,
7.
8.
.
. 1-6,
. 1-7,
X1
,
,
n
3
4.
,
:
(2S)-1-[Nω-(
-2)-Lω
(2S)-1-[N -(
-2)-L(2S)-1-[(2'S)-2'-4'-(
-2'',
(4R)-3-[Nω-(
-2)-L1-[Nω-(
-2)-L3-[Nω-(2-3)-Lω
1-[N -(2-3)-Lω
(2S)-1-[N -(2-3)-L3-[Nω-(
-2)-L3-[Nω-(5-2)-Lω
(2S)-1-[N -(5-2)-L(2S)-1-[Nω-(5-2)-Lω
3-[N -(2)-Lω
3-[N -(2)-Lω
3-[N -(2)-L3-[Nω-(2)-L(2S)-1-[Nω-(2)-Lω
3-[N -(6-2)-L3-[Nω-(
-3)-L3-[Nω-(6)-L9.
IV,
,
.
2
,
-2-2-
,
,
-2-
-4-
-
,
,
,
,
-2-
,
,
,
-2-
,
-2-
,
,
,
,
,
-2-
,
,
.
,
. 1-8
BY 8965 C1 2007.02.28
10.
. 1-8
. 9.
11.
. 1-8
,
,
,
,
,
2,
-
,
,
,
,
,
.
12.
,
,
2,
,
,
,
-
. 1-8.
,
IV,
-
,
,
.
IV,
-IV)
-IV
,
Ala (
-IV (
.3.4.14.5,
,
, ).
-
NH-Xaa-Pro (
Xaa
, a Pro
,
).
-IV
Ala
.
.
-IV
.
-IV
-
CD26.
,
-IV
,
,
.
,
,
CD26
-IV
,
.
-IV
.
,
-IV
(GHRH =
GLP-2 =
,
-1
-2).
,
-1
)
-1,
,
,
-2 (GLP-1
-
-IV
II
.
,
-IV
.
-IV.
(
-IV,
5543396, WO95/15309 (
US 6011155), WO99/46272
),
.
,
, US 5462928, US
0731789), WO98/19998 (
,
US 5939560
WO99/61431.
,
,
, ,
.
,
,
3
,
,
,
BY 8965 C1 2007.02.28
.
-IV
-
II.
-
.
-IV
.
,
,
,
.
1:
X2
Het
NH
X1
(CH2)n
N
.
H2N
R1
O
1 R1
2,
X
CN, X1
,
2
(1)
,
S, , SO2
1-5 Het
.
,
,n
2
-
-IV
.
1:
2
X
Het
NH
X1
(CH2)n
.
N
H2N
(1)
R1
O
R1
,
(-C≡N). X1
,
(-CH2-).
(-
(-SO2-)
(>C=O),
2
2-),
1
,
,
.
5. Het
,
-
n
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
-
,
,
,
,
,
,
,
-
,
.
.
,
,
,
,
,
o,
,
,
,
,
,
.
,
,
,
.
"
"
,
,
,
, 3,3-
,
,
,
1
,
,
[3,1,0]
,
,
,
,
.
, 2-(
,
.
4
,
),
,
BY 8965 C1 2007.02.28
,
,
.
,
,
.
1,
Het
,
-
,
.
,
.
1
,
,
.
.
,
,
-
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
-
,
,
-
.
1
.
,
,
,
,
.
.
,
,
,
.
-
,
,
.
,
.
R1
.
,
,
2:
X2
Het
NH
X1
(CH2)n
N
.
(2)
H2N
CN
O
SX1
,
,
R-
,
X1
,
.
,
,
S-
,
3:
X2
Het
NH
X1
(CH2)n
N
,
H2N
(3)
R1
O
,
,
R1
,
,
4:
5
-
BY 8965 C1 2007.02.28
X
2
Het
NH
X1
(CH2)n
N
.
(4)
H2N
CN
O
X1
.
n
(2S)-1-[Nω-(
-2)-L(2S)-1-[Nω-(
-2)-L(2S)-1-[(2'S)-2'-4'-(
-2'',
(4R)-3-[Nω-(
-2)-L1-[Nω-(
-2)-L3-[Nω-(2-3)-Lω
1-[N -(2-3)-L(2S)-1-[Nω-(2-3)-Lω
3-[N -(
-2)-L3-[Nω-(5-2)-L(2S)-1-[Nω-(5-2)-Lω
(2S)-1-[N -(5-2)-L3-[Nω-(2)-L3-[Nω-(2)-L3-[Nω-(2)-L3-[Nω-(2)-Lω
(2S)-1-[N -(2)-L3-[Nω-(6-2)-Lω
3-[N -(
-3)-L3-[Nω-(6)-L-
3
:
-2-2-
4.
,
,
-2-
-4-
-
,
,
,
,
-2-
,
,
,
-2-
,
-2-
,
,
,
,
,
-2-
,
,
.
.
,
,
,
,
.
.
-
,
,
-
.
.
,
,
,
,
(
).
,
,
.
.
,
,
.
6
-
BY 8965 C1 2007.02.28
,
,
,
.
,
-
,
.
,
.
,
,
,
-
,
,
,
.
,
,
)
)
(
,
(
.
,
,
,
,
.
1
250
,
,
-
0,1
.
1 .
,
,
,
,
,
,
,
,
-
.
,
,
,
,
,
.
,
("
-
"),
.
.
-
,
,
,
.
,
-
.
,
,
,
.
.
,
,
-IV
.
)
CD26
(
-
.
.
,
,
,
-
,
,
,
,
2.
2 ,
-
,
,
.
,
,
,
(
.
)
,
,
,
.
2
,
,
,
,
.
7
,
-
BY 8965 C1 2007.02.28
,
1
250
0,1
)
1 (
,
.
.
,
.
α,ω
-
5:
PG1
NH
(CH2)n
OH
2
PG
.
(5)
N
H
O
PG1
PG2
"
"
-
.
,
-
.
5
,
n
1
5
R,
S
.
-
,
,
.
,
,
PG
1
-
2
PG .
5,
-
ω
.
,
,
-
.
PG1
PG1
NH
NH
X1
X1
(CH2)n
(CH2)n
+ HN
PG2
OH
2
PG
N
N
N
H
1
R
O
6
5
R1
O
7
5
6
7.
.
,
,
,
.
,
,
R1
,
1
1
.
1
R
X
,
,
.
8
-
BY 8965 C1 2007.02.28
1
PG1
PG
NH
X
NH
X1
1
X1
(CH2)n
5 + HN
(CH2)n
PG2
PG2
N
N
H
N
H
CONH2
O
CONH2
N
7B
6B
8B
PG1
PG1
NH
O
NH
O
S
S
S
(CH2)n
5 + HN
(CH2)n
PG2
PG2
N
N
H
1
O
6C
7C
R
CN
O
N
N
H
R1
R1
O
9C
R1
,
.
1
X
,
.
D
O
NH2
Het
O
(CH2)n
+
Y
2
PG
NH
Het
(CH2)n
Cl
Y
PG2
N
H
N
H
O
O
5D
ω
10
11
5D
.Y
D
5
,
-
.
11,
X2
,
.
,
.
D
Het
Het
.
,
-
.
9
BY 8965 C1 2007.02.28
X2
,
5
-
D
.
,
,
-
.
.
Het
CHO
NH
(CH2)n-1
+
Het
NH2
NaBH3CN
(CH2)n
Y
PG2
Y
PG2
N
H
N
H
O
O
14
13
12
X2
,
.
,
F.
F
CHO
(CH2)n-1
+ Het
NH2
Y
2
PG
N
H
O
15
12
Het
NH
(CH2)n
NaBH3CN
Y
PG2
N
H
NH2
O
(CH2)n
Y
PG2
16
+ Het
CHO
N
H
O
17
18
,
-
,
.
.
10
BY 8965 C1 2007.02.28
:
N,N)
)
,
®
-1-
60-80 °
)
PyBroP®
.
1
(2S)-1-[Nω-(
-2-
N
)-L-
-2-
-
O
N
H
N
N
CN
H2N
O
A. N-(2L(25 , 217
(120 ).
(60 )
.
(4 × 200
N-(2. N-(2N-(2(9:1, 500 ).
(4 × 200
)-L)
2
NaOH (110 , 220
)
2(42 , 222
2 NaOH (110 , 220
).
2
(500
)
pH
pH 3
2 HCl
(3 × 500
).
)
(1 × 200 ),
(Na2SO4)
,
)-L(58,1 , 217
, 100 %).
)-L)-L-
N(51,8 , 260
(57,9 , 216
)
CH2Cl2
(37,3 , 324
)
18
(1000 ).
(1 × 200 ),
(Na2SO4)
,
N-(2(78,9 , 216
, 100 %).
).
)
)-L-
. N-(2N-(2(500
)-L)-L).
(78,5 , 215
(35 %, 100
(700
(200
),
P2O5
,
N-(2-
)-L11
-
-
)
).
2
,
)
-
(49,6 , 185
, 86 %).
).
-
BY 8965 C1 2007.02.28
D. (2S)-N-(2N-(2(300 ).
-2(49 , 183
)-L-
pH
9
(500
(Na2SO4)
(36,7 , 367
(77 , 367
-2-
: 80 %
.
(38,9 , 150
.
(2S)-N-(2-
,
(2S)-
, 20 %
(2S)-N-(2-
)
-
-2-2).
4
(38,5 , 149
HCl/
(150
).
,
,
(18,9 , 142,5
(2S))-Nω-(
)-Nω-(
).
-2-
)-L-
-2-
)-L-
(1,2 , 9,1
.
)
.
9
KHSO4 (2 × 50
(1 × 50 ),
0,3
),
-
(2,5 , 7,4
0° ,
®
18
.
. NaHCO3 (2 × 50
(Na2SO4)
(2,98 , 7,16
(2S)-1-[Nω-(
G.
(2S)-1-[Nω-(
-21
40
(2,8 , 6,7
3
)-L] = 317,3.
(200
(2 × 50
),
(
)
)-Nω-(
, 97 %).
)-Nω-(
)
(Vydac C18, 5-50 %, 0,1 %
).
,
,
-2-
: 80 %
-
)-L-
-2-
-2-
)-L(5
.
0,12
,
(2S)-1-[Nω-(
(1,5 , 3,48
, 52 %).
+
2
(2S)-1-[Nω-(
-2-
12
).
)
,
)-L-
-2-
-2-
)
(2S)(4,3 ,
0°
.
, 20 %
-2-
, 96 %).
F. (2S)-1-[Nω-(
-2ω
N -(
CH2Cl2 (50
-28,23
) pH
2-
)
,
-
2
(1000
)
(2S)-1-[Nω-(
2-
-
, 82 %).
(200
(500
).
,
(
).
)
.
30
(1 × 200 )
),
,
600
)
0° ,
)-L-
-2-
).
-
BY 8965 C1 2007.02.28
O
HN
N
N
N
CN
H2N
. (Nα-(
(N α-(
10,7
L-
)-Nω-(9-
)
.
(2 × 50
(1 × 50
O
),
),
(
)-L-
)-N ω-(9CH2Cl2 (100 ).
(1,78 , 11,7
)
18
0°
®
(6,7 , 12,8
)
. (2S)-1-(Nα-(
-2(Nα-(
(3,95 , 7,02
0° ,
)-L-
)-L0° ,
(5 ,
pH
9
(200
).
(2 × 50
)
.
)
. NaHCO3 (2 × 50
),
(Na2SO4)
: 2%
, 98 %
(Nα-(
)-L(4,05 , 7,2
)-L-
0,3
KHSO4
,
-
)-Nω-(9, 67 %).
)-Nω-(9-
)-L-
)-Nω-(9-
)-L-
)
(1,4 , 14
(2,97 , 14,1
-
(100
)-L-
).
)
).
.
30
(1 × 50 )
pH
(1 × 50
9
(100 ),
(Na2SO4)
),
-
.
: 60 %
L-
.
, 40 %
(2S)-1-(Nα-(
-2-
. (2S)-1-(Nα-(
(2S)-1-(Nα-(
-2(20
).
)
,
)-Nω-(9(3,3 , 6,11
, 87 %).
)-L)-N -(9(3,1 , 5,7
)
)-
-2-
ω
)-L(80
).
2
(
)
, 7%
, 3%
(2S)-1-(Nα-(
(1,63 , 5,03
, 89 %).
,
-2-
)-LD. (2S)-1-(Nα-(
-2(2S)-1-(Nα-(
0,31
)
10,38
), 20,65
).
18
: 90 %
)-Nω-(
CH2Cl2
(84
-2-
)-L(9:1, 20 ).
, 0,62
),
(43 , 0,35
0°
13
)-L-
).
-
-
-2-
(100
,
0°
)
(76
(65
,
,
BY 8965 C1 2007.02.28
(2 × 20
(1 × 20
. NaHCO3 (2 × 20
(Na2SO4)
),
),
(70 ).
(2 × 20
),
(
: 2%
,
ω
N -(
93 %).
-2-
)-L(2S)-1-[Nω-(
.
(2S)-1-(Nα-(
-21
(110
40
3
-2]+= 331,1.
3
0,3
)
, 98 %
(2S)-1-(Nα-(
-2(124
-2-
-2-
),
-2-
-
, 0,29
)-L-
).
(5
.
0,1 %
(Vydac 18, 5-50 % 0,1 %
).
,
,
)-L-2-
(4R)-3-[Nω-(
.
)
)-L-
)-Nω-(
)
, 0,26
KHSO4
,
(2S)-1-[N ω
(66
-2-
).
)-L-
-4-
-
O
HN
N
S
N
N
CN
H2N
A. (4R)-3-(
(4R)-3-(
CH2 Cl2
165
).
1
(500 ).
(2 × 100 )
2%
-4-4(9:1, 150
(14,6 , 108
0°
0,3
, 98 %
)
(35 %, 50
KHSO4 (2 × 100
(1 × 100
.
),
),
).
(13,0 ,
0°
18
. NaHCO3 (2 × 100
(Na2SO4)
),
(
-4-
,
(8,9 , 38,4
-4-
(8,6 , 37,1
:
, 71 %).
-4(50
).
1
,
(4R)-
)
0°
)
(4R)HCl/
(12,5 , 54,1
).
(4R)-3-(
.
(4S)-3-(
4
O
-4-
(6,2 , 36,8
14
, 99 %).
)
-
BY 8965 C1 2007.02.28
. (4R)-3-[Nα-(
-4α
N -(
10,7
)
(4R)) pH
0,3
)-Nω-(9)-Nω-(9CH2Cl2 (100
).
-49
.
KHSO4 (2 × 50
(1 × 50
.
)
),
),
(1,78 , 11,7
18
)-Nω-(9)-L(100
(1,0 , 10
(2,0 , 9,5
.
30
(1 × 50 )
.
)
)-Nω-(9(2,14 , 3,81
, 82 %).
(1,9 , 3,4
F. (4R)-3-[Nα-(
-4(4R)-3-[Nα-(
0,29
)
KHSO (2 × 20
(1 × 20
),
),
(
).
]-
, 2,5
)-L-
-
(863
-4®
)
0°
(170
, 0,33
0°
(70
(2 × 20
]-
.
, 3%
(4R)-3-[Nα, 75 %).
, 7%
-2-
. NaHCO3 (2 × 20 ),
(Na2SO4)
:2%
, 98 %
α
(4R)-3-[N -(
-4(112
15
-
: 60 %
)-L(40
)-Nω-(
9
pH
-4-
: 90 %
,
-4-
)-LCH2Cl2 (20
).
(43
, 0,35
.
18
).
]-
),
)-L-
2
)-L-
-
,
)-L)-N -(9)
)
)-L-
)
).
(1 × 50
(
ω
(
,
)-L-
)-Nω-(9(2,7 , 4,7
)
9
(100 ),
(Na2SO4)
.
, 40 %
(4R)-3-[Nα-(
-4-
0,3
),
)-L-
0° ,
. (4R)-3-(Nα-(
(4R)-3-[Nα-(
-4(10
).
(6,7 , 12,8
(200 ).
(2 × 50 )
:2%
, 98 %
(4R)-3-[Nα-(
-4-
(
)-N -(9, 44 %).
(5 ,
®
)
0 °C
,
D. (4R)-3-[Nα-(
-4(4R)-3-[Nα-(
-4-
-
)-L0° ,
. NaHCO3 (2 × 50
(Na2SO4)
ω
(2,81 , 4,8
)-L-
).
)
(100 ,
2- ) pH
-
.
)
, 0,25
)-Nω-(
, 86 %).
-2-
BY 8965 C1 2007.02.28
(4R)-3-[Nω-(
G.
(4R)-3-[Nα-(
-41
(110
3
)-L+
] = 349,1.
4
)-L-
)-Nω-(
)
, 0,26
-4-
-2-
-
)-L-
).
(5
.
40
-2-
-2-
(Vydac C18, 5-50 %, 0,1 %
).
,
,
-4-
1-[Nω-(
-2-
0,1 %
,
-
ω
(4R)-3-(N -(
(57
).
)-LO
N
N
N
H
N
H2N
. 1-[Nω-(
N -(
CH2Cl2
ω
α
)-Nα-(
B. 1-[Nα-(
1-[Nω-(
(2,15 , 5,13
Pd/C (400 ).
)-L0°
(200
, 20
(5,49 , 15
α
),
).
(3,46 , 13
18
0°
)-L-
)-N -(
)-L-
)
(80
).
10 %
(50
).
2
C. 1-[Nα-(
1-[Nα-(
CH2Cl2 (20
1-[Nα-(
)-L-
).
-2-
)-L(100 , 0,35
)
®
(195 , 0,4
(100 , 1,0
).
0°
(50
, 0,4
)
0°
),
-
, 94 %).
)-Nω-(
)-L-
2NaHCO3 (2 × 20
(Na2SO4)
, 97 %
)
1-
0,3
KHSO4 (2 × 50 ),
. NaHCO3 (2 × 50 ),
(1 × 50 ),
(Na2SO4)
(
: 90 %
, 10 %
,
1-[Nω-(
)-L(5,15 , 12,3
, 82 %).
,
(1,35 , 4,74
18
)-L-
)-N -(
(9:1, 100 ).
(3,37 , 22
),
(1,28 , 18
)
(200
).
(2 × 50 )
.
)
)-Nα-(
.
O
(70
).
(2 × 20 )
.
)
0,3
16
),
-
KHSO4 (2 × 20
),
.
(1 × 20 ),
(
:3%
,
-
BY 8965 C1 2007.02.28
l-(Nα-(
(90 , 0,25
)-Nω-(
)-L-
-
, 66 %).
1-[Nω-(
D.
1-[Nα-(
(90 , 0,23
-2-
-2)-N -(
4 HCl/
)-L-2(15
ω
)
)-L).
45
.
(Vydac C18, 5-50 %, 0,1 %
3
).
,
,
(51 ).
+
] = 292,1.
5
0,1 %
,
3-[Nω-(
40
1-[Nω-(
-2-
-2-
)-L-
-
)-LO
N
N
N
H
S
N
H2N
α
. 3-[N -(
)-N -(9-
Nα-(
6
)-L-
)-Nω-(9CH2Cl2
(9:1, 100
(1,53 , 10
(1,28 , 18
)
)
1),
7
O
ω
]-
)-L).
),
(2,73 ,
0°
(80
, 20
).
(1,34 ,
18
0°
(100
(2 × 25
),
).
)
0,3
.
25 %
.
)
α
[N -(
(2,55 , 4,85
)-Nω-(9, 81 %).
B. 3-[Nα-(
3-[Nα-(
(1,15 , 2,13
(5 ).
90
)-L)-Nω-(9(20
(
,
(530
)-L-
218
)-L-
)
)
C. 3-[Nα-(
3-[Nα-(
CH2Cl2 (20
KHSO4 (2 × 25 ),
. NaHCO3 (2 × 25
(1 × 25 ),
(Na2SO4)
(
: 75 %
,
,
3)-L-
: 90 %
)-Nω-(
)-L).
(37
, 0,3
-20°
)
0°
).
,7%
3-[Nα-(
, 78 %).
, 1,67
-
)-L(80 , 0,27
®
(146
(90 , 0,9
,3%
-
)
, 0,3
),
).
-
17
BY 8965 C1 2007.02.28
(2 × 20
(70 ).
(2 × 20 )
.
),
97 %
3-[Nα-(
(45 , 0,11
KHSO4 (2 × 20
(1 × 20 ),
(
,
)-L-
0,3
)
)-Nω-(
-2-
-2)-N -(
4 HCl/
)-L-2(10
),
. NaHCO3
(Na2SO4)
: 3%
,
, 41 %).
3-[Nα-(
D.
3-[Nα-(
(45 , 0,11
ω
)
)-L).
45
.
(Vydac C18, 5-50 % 0,1 %
3
).
,
,
(14 ).
+
] = 310,0.
6
0,1 %
,
40
3-[Nω-(
(2S)-1-[Nω-(2-
-2-
-3-
)-L-
-
)-L-
-2-
O
N
Cl
N
H
N
CN
H2N
A. (2S)-1-[Nα-(
(2S)-1-[Nα-(
,
B. (2S)-1-[Nα-(
-2(2S)-1-[Nα-(
0,26
)
(55
(70
(2 × 20
)-L-
)-Nω-(2-
2
, 0,32
)-Ll2 (20 ).
) pH
)-Nω-(2, 0,14
, 53 %).
(2S)-1-[Nα-(
-2(5
).
1
)-L-
]-
-2-
-3-
)-Nω-(2, 0,14
)
(80
2.
9
(2S)-1-[Nω-(2-
(60
-3-
KHSO4 (2 × 20 ),
(1 × 20 ),
(
,
-3)-L-
0,3
C.
-22.
.
(60
-2-
)-L-
).
)
)
O
18
. NaHCO3 (2 × 20 ),
(Na2SO4)
: 95 %
, 5%
(2S)-1-[Nα-(
-2)-L-3-
-
.
-2-
)-L-
].
18
,
-3-
BY 8965 C1 2007.02.28
(Vydac C18, 5-50 %, 0,1 %
3
).
,
,
)-L-
40
(2S)-1-[Nω-(2]+ = 350,1.
7
-3-
1-[Nω-(2-
-3-
0,1 %
-
,
-2-
(52
).
)-L-
O
N
N
H
Cl
N
H2N
. 1-[Nα-(
)-N ω-(2-
1-[Nα-(
(14
O
-3-
)-L-
CH2Cl2 (5
, 0,076
)
).
pH
)-L-
(20
2.
9
, 0,069
-3-
1
KHSO4 (2 × 20 ),
. NaHCO3 (2 × 20
),
(1 × 20 ),
(Na2SO4)
(
: 10 %
, 90 %
,
1-[Nα-(
-3)-L(19 , 0,045
0,3
Nω-(2.
1-[Nα-(
(19
1-[Nω-(2, 0,045
-3)-N -(24
)-L-3-
ω
)
HCl/
(10
1-[Nω-(2-
,
(15
).
)+ = 325,1.
8
3-[Nω-(2-
-3-
)-L-
O
N
N
H
S
Cl
N
H2N
19
O
])
-
(70
).
(2 × 20 )
.
)
), 63 %).
)-L).
45
-3-
)-L-
BY 8965 C1 2007.02.28
. 3-[Nα-(
)-Nω-(2-
3-[Nα-(
, 0,5
l2 (10 ).
) pH
2-
3-[Nω-(2-
.
3-(Nα-(
(30
(136
9
0,3 M KHSO4 (2 × 20
(1 × 20
(
,
-3)-L-
(2-
)-L-
)-L2
(88
-3-
, 0,068
.
-3)-Nω-(24
)
, 0,45
-3-
)-L-3HCl/
(25
-
(10
70
(2 × 20
).
)
.
)
)-N ω
, 15 %).
)-L).
3-[Nω-(2-
,
)
1
. NaHCO3 (2 × 20 ),
(Na2SO4)
: 1,5 %
, 98,5 %
3-[Nα-(
(30 , 0,068
),
),
-
45
-3-
)-L-
).
]+ = 342,1.
9
3-[Nω-(5-
-2-
)-LH
N
NC
N
S
N
H2N
O
. 3-(Nα-(
3-(Nα-(
,
5.
. 3-(Nα-(
3-(Nα-(
(10 ).
(45,8 , 0,3
)-Nω-(5-
-2-
)-L(52 , 0,165
(22,8 , 0,165
)
70 °
(
,
)-L(30
6).
.
, 3%
)
)-Nω-(5-
-2-
)
18
: 97 %
α
3-(N , 0,067
,
43 %).
.
3-(Nα-(
0,067
)
3-[Nω-(54
-2)-Nω-(5HCl/
ω
3-[N -(50,067
)-L-2(20 ).
)-L1
(30
,
-2-
, 100 %).
]+ = 348,2.
20
)-L-
(24
,
,
BY 8965 C1 2007.02.28
10
(2S)-1-[Nω-(5-
-2-
)-L-
-2-
H
N
NC
N
N
CN
H2N
A. (2S)-1-[Nα-(
O
)-Nω-(5-
-2-
)-L-
-
2-
(2S)-1-(N α-(
0,46
)
0,51
)
70 °
-2(10
).
(130 , 0,94
.
: 97 %
, 3%
α
(2S)-1-[N -(
-2(71 , 0,17
,
)-L-
(2S)-1-[Nω-(5-
B.
-2-
(2S)-1-[Nα-(
2-
6-
, 0,17
)
(62
)-Nω-(5, 37 %).
-
)-L-
(20
(2S)-1-[Nω-(5, 100 %).
, 0,17
-2-
-2-
-2HCl/
4
,
-2-
)
)-L-
)-Nω-(5(71
,
,
).
18
(
(150
(70
).
1
-2-
)-L-
]+ = 327,1.
11
(2S)-1-[Nω-(5-
-2-
)-L-
-2-
CF3
N
HN
N
H2N
A. (2S)-1-[Nα-(
-2α
(2S)-1-[N -(
0,45
)
0,49
)
70 °
18
(
CN
O
)-Nω-(5-
-2-2-
(10
(130
).
, 0,92
2).
-5-(
.
: 97 %
,3%
21
)
)-L(140
(90
,
,
,
BY 8965 C1 2007.02.28
(2S)-1-[Nα-(
-2-
)-L-
(2S)-1-[Nω-(5—
.
2-
(58
(2S)-1-[Nα-(
-2-
(58
-2)-Nω-(5)
, 13
,
12
-2-
(51
3-[Nω-(2-
-2-
)-L-
-
-2HCl/
4
1
)-L]+ = 356,2.
, 0,13
)-Nω-(5, 28 %).
)-L-
(20
).
(2S)-1-[Nω-(5, 0,13
, 100 %).
-2-
)-LH
N
N
S
N
H2N
α
. 3-[N -(
3-(Nα-(
(10
)-N -(2).
2(138
, 0,65
18
: 93 %
(
,
Nω-(2-
)-L-
(38
3-[Nω-(2-
.
3-[Nα-(
0,083
)
4
)-L(100 , 0,32
(61 , 0,39
).
α
3-[N -(
, 0,083
)-N -(2HCl/
(20
3-[Nω-(2-
, 7%
)
.
)-
, 26 %).
(38
,
)-L-
(31
)-L-
N
1
)-L1
).
, 94 %).
]+ = 358,2.
13
)
).
)-L-
ω
3-[Nω-(20,078
O
ω
N
H
S
N
H2N
22
O
,
,
BY 8965 C1 2007.02.28
. 3-[Nα-(
3-(Nα-(
(10
)-Nω-(2).
2(119
, 0,56
18
: 93 %
(
,
ω
N -(2-
)-L-
)
)-N -(2HCl/
)
.
)-
, 36 %).
)-L(20
).
1
ω
3-[N -(2(38
1
)-L-
ω
4
)
).
, 7%
α
3- [N -(
, 0,10
(45
3-[Nω-(2-
.
3-[Nα-(
(45 , 0,1
)-L(98 , 0,33
(52 , 0,33
).
,
-
)-L-
,
-
)-L-
, 0,098
, 98 %).
+
] = 345,2.
14
3-[Nω-(2-
)-LO
H
N
N
S
N
N
H2N
. 3-[Nα-(
3-[Nα-(
CH2Cl2 (10
).
(45,8 , 0,3
).
18
(
: 99,5 %
(140
)-Nω-(22-
)-L(128 , 0,4
, 0,44
)
(85
, 0,5 %
3-[Nα-(
, 0,296
, 74 %).
)-L)-N -(2l/
(20
)
ω
4
)-Nω-(2-
)-L).
(140
1
,
ω
3-[N -(20,296
)
.
3-[Nω-(2-
.
3-(Nα-(
0,296
)
O
)-L-
(128
,
,
, 100 %).
+
] = 374,2.
,
,
.
23
,
-
BY 8965 C1 2007.02.28
1
15-36
H
N
Het
X1
O
N
H2N
O
CN
X1
Het
X1
Het
N
N
15
26
2
2
S
N
16
S
27
N
2
O
N
17
28
2
2
Cl
N
CF3
Cl
N
18
29
2
2
N
Cl
19
N
NC
CF3
30
2
N
N
2
N
N
20
31
2
2
N
CF3
N
N
21
32
2
2
N
Br
N
Cl
22
N
2
33
2
34
2
Cl
23
N
24
N
2
BY 8965 C1 2007.02.28
.1
X1
Het
CF3
X1
Het
N
24
35
2
2
N
N
25
36
2
2
Cl
N
2
37-58
O
Het
NH
1
X
N
H2N
O
CN
X1
Het
X1
Het
N
N
37
48
2
2
S
N
38
S
49
N
2
O
N
39
50
2
2
Cl
N
CF3
Cl
N
40
51
2
2
N
Cl
41
N
N
NC
CF3
52
2
25
N
2
BY 8965 C1 2007.02.28
.2
X1
Het
Het
X1
N
N
42
53
2
2
N
CF3
N
N
43
54
2
2
N
Br
N
Cl
N
44
2
55
2
56
2
57
2
Cl
45
N
CF3
N
2
N
46
2
N
N
47
56
2
2
Cl
N
3
59-91
H
N
Het
X1
O
N
H2N
26
O
BY 8965 C1 2007.02.28
.3
X1
Het
X1
Het
N
N
59
S
76
S
S
N
60
CH2
77
S
N
O
N
61
S
78
S
Cl
N
CF3
Cl
N
62
S
79
S
N
Cl
63
N
NC
CF3
S
N
N
80
S
N
N
64
S
81
S
N
CF3
N
CF3
65
S
N
82
S
Br
N
N
Cl
66
S
83
S
Cl
Cl
67
N
S
N
84
S
N
N
68
HO
S
85
S
S
86
S
N
Cl
69
HO
N
N
27
BY 8965 C1 2007.02.28
.3
X1
Het
X1
Het
Cl
70
S
Cl
87
S
N
N
71
S
Cl
N
88
Cl
N
72
S
CF3
S
89
S
N
N
CO2H
Cl
73
S
MeO
N
90
Cl
O Me
74
CH2
Cl
N
CH2
N
91
CH2
Cl
N
Cl
Cl
75
S
O
N
4
92-115
O
Het
NH
1
X
N
H2N
O
28
BY 8965 C1 2007.02.28
.4
1
Het
X
1
Het
N
X
N
92
S
104
S
S
N
93
105
2
S
N
O
N
94
S
106
S
Cl
N
CF3
Cl
N
95
S
107
S
N
Cl
96
N
NC
CF3
S
N
N
108
S
N
N
97
S
109
S
N
CF3
N
CF3
98
S
N
110
S
Br
N
N
Cl
99
S
111
S
Cl
Cl
100
N
N
101
N
S
112
S
S
113
S
CO2H
N
Cl
102
S
HO
114
N
29
N
S
BY 8965 C1 2007.02.28
.4
Cl
103
S
Cl
115
S
N
N
5
116-120
H
N
Het
X1
N
H2N
O
X1
Het
X1
Het
CN
CN
116
S
119
S
N
N
N
117
S
120
S
N
N
EtO 2C
CF3
118
S
N
NC
121
in vitro.
-IV
,
-IV
,
WO95/15309.
-
,
Ki
300
.
122
in vivo.
,
,
-
.
.
.
,
30
-
BY 8965 C1 2007.02.28
.
-
,
0,1
100
-IV.
123
.
,
100
,
1
-
:
1
250
,
200,0
71,0
18,0
13,0
3,0
195,0
500,0 .
2000
1.
100
,
-IV in vitro
in
vivo.
,
,
,
,
.
.
220034, .
,
.
, 20.
31
II
-
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
229 Кб
Теги
by8965, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа