close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY9073

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 9073
(13) C1
(19)
(46) 2007.04.30
(12)
7
(51) A 61K 31/197, 9/08,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ РЕГУЛЯЦИИ
МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ, СВЯЗАННЫХ С ДЕФИЦИТОМ
КАЛИЯ И МАГНИЯ В ОРГАНИЗМЕ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
(21) Номер заявки: a 20030819
(22) 2003.08.19
(43) 2005.03.30
(71) Заявитель: Закрытое акционерное
общество "Биоамид" (RU)
(72) Авторы: Синолицкий Максим Константинович; Воронин Сергей Петрович; Дебабов Владимир Георгиевич; Довгалевский Павел Яковлевич;
Петров Владимир Иванович; Спасов Александр Алексеевич; Яненко
Александр Степанович (RU)
BY 9073 C1 2007.04.30
A 61P 3/00
(73) Патентообладатель: Закрытое акционерное общество "Биоамид" (RU)
(56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч. II. - М.: Медицина, 1993. - С. 145.
SU 1635328 А1, 1995.
Петров П.Т. и др. Аминокислоты и их
производные в биологии и медицине. Гродно, 2001. - С. 88.
Трухачева Т.В. и др. Международная
научная конференция. Новые лекарственные средства: синтез, технология,
фармакология, клиника. Тез. докл. - Мн.,
2001. - С. 153.
(57)
1. Лекарственное средство для парэнтерального введения, регулирующее метаболические процессы, связанные с дефицитом калия и магния в организме, отличающееся тем,
что содержит магния ди-(L-аспарагинат), калия L-аспарагинат, сорбит или ксилит и апирогенную воду, при этом pH составляет от 6,2 до 7,4.
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что содержит магния ди-(L-аспарагината) от 7
до 50 мг/мл, калия L-аспарагината от 11 до 50 мг/мл, сорбита или ксилита от 20 до 50 мг/мл
и апирогенную воду.
3. Средство по п. 1 или 2, отличающееся тем, что представляет собой раствор для
инъекций.
4. Средство по п. 1 или 2, отличающееся тем, что представляет собой раствор для
инфузии.
5. Способ получения лекарственного средства для парэнтерального введения, регулирующего метаболические процессы, связанные с дефицитом калия и магния в организме,
отличающийся тем, что растворяют в воде для инъекций при нагревании до 70 °С Lаспарагиновую кислоту, окись магния, гидроокись калия и сорбит или ксилит, полученный раствор с pH от 6,0 до 6,5 охлаждают, подвергают стерилизующей фильтрации, дозированию и стерилизации в автоклаве.
Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и
касается лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с
дефицитом калия и магния в организме.
Калий и магний являются основными внутриклеточными ионами. Эти ионы играют
существенную роль в регулировании функций организма. Калий участвует в регуляции
BY 9073 C1 2007.04.30
проведения импульсов по нервным волокнам, мышечного сокращения, работы сердечной
мышцы и многое другое. Магний активирует около 300 ферментов в организме, в том
числе ферментные системы с участием АТФ. Магний является физиологическим антагонистом кальция и позволяет сдерживать спонтанные сокращения изолированной гладкой
и поперечной мускулатуры. Оба иона, калий и магний, поддерживают поляризацию клеточных мембран.
Возникновение дефицита указанных ионов связано с повышенным их выведением изза заболеваний почек и ЖКТ, применения диуретических средств, злоупотребления алкоголем и др. А также вследствие снижения потребления калия и магния с пищей.
Следствием дефицита ионов калия и магния в организме являются, в первую очередь,
нарушения работы сердечно-сосудистой системы.
Для регуляции указанных процессов применяют различные препараты калия и магния.
Наиболее близкими по составу и терапевтическому действию к предлагаемому препарату являются известные препараты "Панангин" фирмы Гедеон Рихтер, Венгрия (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 1997. - С. 431), "Аспаркам" фирмы Фармак, Украина
(патент UA 14462) в виде растворов для инъекций. Данные препараты содержат в 1 мл
0,04 г магния DL-аспарагината и 0,045 г калия DL-аспарагината, сорбит и апирогенную
воду. А также "Калия магния аспарагинат" (Берлин-Хеми, Германия), представляющий
собой раствор для инфузий, содержащий магния DL-аспарагинат, калия DL-аспарагинат,
ксилит и апирогенную воду (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 1997. - С. 240).
Недостатками известных препаратов являются недостаточная эффективность и побочное действие на почечную систему, возможное нарушение проводимости миокарда. В основном указанные недостатки вызваны использованием рацемической смеси энантиомеров аспарагиновой кислоты. Известно, что аспарагинат является переносчиком ионов
калия и магния и способствует их проникновению во внутриклеточное пространство. Поступая в клетки, сам аспарагинат включается в процессы метаболизма. Эндогенными для
организма являются L-энантиомеры аминокислот, которые имеют системы транспорта во
внутриклеточное пространство, эффективно включаются в клеточный метаболизм. Dэнантиомеры аминокислот неактивны для большей части ферментных систем организма и
практически не усваиваются им.
Известные способы получения антиаритмических средств на основе аспарагинатов калия и магния включают стадии растворения в горячей воде D, L-аспарагиновой кислоты,
окиси магния, гидроокиси калия, сорбита, выдерживания при температуре около 100 °С,
охлаждения, фильтрации, фасовки и стерилизации (а.с. СССР 1635328 А1, 1995; RU
2178296 С1, 2002).
Задача изобретения - увеличение биодоступности ионов калия и магния, а также повышение усваиваемости компонентов препарата, снижение нагрузки на выделительную
систему организма и обеспечение стабильности растворов.
Указанная задача решается предлагаемым средством "Аспаркам-L", полученным на
основе L-аспарагиновой кислоты, в форме раствора для парэнтерального введения, который содержит магния ди-(L-аспарагинат), калия L-аспарагинат, сорбит или ксилит и апирогенную воду, при этом pH составляет от 6,2 до 7,4.
Предпочтительно раствор содержит магния ди-(L-аспарагинат) от 7 до 50 мг/мл, калия
L-аспарагинат от 11 до 50 мг/мл, сорбита или ксилита от 20 до 50 мг/мл.
Для получения средства предпочтительно использование L-аспарагиновой кислоты,
полученной биотрансформацией из фумарата аммония с помощью биокатализатора, содержащего фермент аспартат-аммиак-лиазу.
Предложенные, согласно изобретению, парэнтеральные формы обеспечивают высокую усваиваемость ионов калия и магния и их быстрый транспорт в клетки. При этом значительно снижается нагрузка на почки, кишечник, что важно, поскольку, как уже отмечалось, дефицит калия и магния может возникать при заболеваниях указанных органов.
Указанные преимущества имеют особое значение в случае инфузионного пути введения,
2
BY 9073 C1 2007.04.30
поскольку инфузионные растворы вводят длительное время в высоких концентрациях, то
есть их введение сопровождается увеличенной нагрузкой на выделительную систему.
Способ получения средства заключается в том, что в воде для инъекций при нагревании до 70 °С растворяют L-аспарагиновую кислоту, окись магния, гидроокись калия, сорбит или ксилит, полученный раствор с pH от 6,0 до 6,5, охлаждают, подвергают стерилизующей фильтрации, дозированию и стерилизации в автоклаве. После автоклавирования
конечный продукт имеет pH от 6,2 до 7,4. Раствор может вводиться как в виде инъекций,
так и инфузионно.
Известно, что на стабильность препаратов оказывают влияние различные факторы:
физическое состояние вещества, способ приготовления, включая подбор вспомогательных
веществ, температура, свет, упаковка.
В случае инъекционных растворов большое значение имеют стабильность при стерилизации, температурные режимы. В настоящее время известны два метода стабилизации физический и химический.
В предлагаемом способе получения введена стадия стерилизующей фильтрации. Полученный раствор является апирогенным и длительное время сохраняет стабильность.
Полученный раствор имеет оптимальное значение pH, близкое к pH плазмы крови, которое обеспечивает лучшую переносимость при введении. Кроме того, установлено, что величина pH влияет и на полноту всасывания ионов калия и магния.
Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована нижеприведенными примерами.
Пример 1.
Магния L-аспарагината безводного 40,00 г/ л
Калия L-аспарагината безводного
45,20 г/ л
Сорбит- 50,00 г/ л или ксилит
41,7 г/л
Вода для инъекции
остальное.
Пример 2.
Магния L-аспарагината безводного 7,87 г/ л
Калия L-аспарагината безводного
11,59 г/ л
Сорбит- 20,00 г/ л или ксилит
16,7 г/л
Вода для инъекций
остальное.
Пример 3.
Получение раствора для инъекций.
В аппарат, снабженный мешалкой, помещают 90 л воды для инъекций, нагревают до
температуры 70 °С. Загружают 0,559 кг оксида магния, перемешивают его в течение 20
мин. При Т = 70 °С в аппарат загружают 7,400 кг L-аспарагиновой кислоты. Перемешивают в течение 30 мин. Загружают 1,482 кг гидроокиси калия. Перемешивают раствор до
полного растворения всех компонентов в течение 30 мин. Затем охлаждают. При охлаждении раствора до 60 °С в аппарат загружают 5,000 кг сорбита. Перемешивают до полного
его растворения в течение 20 мин. После этого раствор охлаждают до 30 °С. Доводят объем полученного раствора до 100 л, pH раствора от 6,0 до 6,5. Стерилизующая фильтрация
проводится через фильтрующий материал с диаметром пор 0,22 мкм. Отфильтрованный
раствор разливают в ампулы и стерилизуют в автоклаве.
Пример 4.
Получение раствора для инфузии.
В аппарат, снабженный мешалкой, помещают 90 л воды для инъекций. Нагревают до
температуры 70 °С. Загружают 0,11 кг оксида магния. Перемешивают его в течение 20
мин. При Т = 70 °С в аппарат загружают 1,500 кг L-аспарагиновой кислоты. Перемешивают в течение 30 мин. Загружают 0,380 кг гидроксида калия. Перемешивают раствор до
полного растворения всех компонентов в течение 30 мин. Раствор охлаждают до 60 °С и в
аппарат загружают 2,000 кг сорбита. Перемешивают до полного его растворения в течение
20 мин. После этого раствор охлаждают до 30 °С. Доводят объем полученного раствора до
3
BY 9073 C1 2007.04.30
100 л, pH раствора от 6,0 до 6,5. Стерилизующая фильтрация проводится через фильтрующий материал с диаметром пор 0,22 мкм. Отфильтрованный раствор разливают в бутылки, укупоривают пробками и стерилизуют в автоклаве.
Эксперименты на крысах показали, что соли калия и магния L-аспарагиновой кислоты
в сравнении с солями рацемата (DL-аспарагиновой кислоты) и тем более с солями Dаспарагиновой кислоты имеют более высокую биодоступность ионов калия и магния, а
также полноту усвоения аспарагината.
Ниже представлены данные экспериментов, подтверждающие сделанные выводы.
Пример 5.
Было изучено влияние инъекционной формы препарата "Аспаркам-L" (препарат для
инъекций, полученный по примеру 1) в сравнении с аналогично приготовленными препаратами, содержащими D- и DL-изомеры аспарагиновой кислоты на скорость восполнения
уровня калия и магния в эритроцитах и миокарде на фоне гипомагниемии и гипокалиемии, искусственно вызванными лекарственной (дигиталисной и фуросемидной) интоксикацией.
В табл. 1 и 2 представлено влияние Аспаркама-L, Аспаркама-D и Аспаркама-DL на
изменение содержания магния в эритроцитах крыс на фоне гипомагниемии и гипокалиемии, искусственно вызванными двухнедельным введением внутрибрюшинно крысам дигоксина и фуросемида соответственно.
В табл. 3 и 4 представлено влияние Аспаркама-L, Аспаркама-D и Аспаркама-DL на
скорость восполнения уровня калия, соответственно в эритроцитах и миокарде крыс на
фоне гипомагниемии и гипокалиемии, искусственно вызванными двухнедельным введением внутрибрюшинно крысам дигоксина.
Пример 6.
В другой серии экспериментов была изучена динамика экскреции аминного азота с
мочой на фоне однократного внутривенного введения Аспаркама-L, Аспаркама-D и Аспаркама-DL. На фигуре представлены эти данные. Полученная зависимость указывает на
более высокий уровень элиминации аминного азота с мочой при введении Аспаркама-D и
Аспаркама-DL (что связано с элиминацией D-аспарагината), чем в случае введения Аспаркама-L и, следовательно, более высокое усвоение L-аспарагината.
Таким образом, нами получен новый более эффективный состав антиаритмического и
нормализующего метаболизм средства, который может быть рекомендован для широкого
введения в практику.
4
BY 9073 C1 2007.04.30
Таблица 1
Влияния Аспаркама-L, Аспаркама-D и Аспаркама-DL на скорость восполнения уровня магния (ммоль/л) в эритроцитах
на модели дигиталисной гипомагнезиемии
Периодичность измерения
Исход
1 неделя введения дигоксина
2 недели введения дигоксина
2 недели введения дигоксина + однократное в/в введение
аспаркама (определение ч/з
3 ч)
2 недели введения дигоксина + однократное в/в введение
аспаркама (определение ч/з
6 ч)
2 недели введения дигоксина + однократное в/в введение
аспаркама (определение ч/з
24 ч)
3 недели введения дигоксина + 1 неделя в/б введения
аспаркама (определение ч/з
24 ч)
Контроль (1)
Содержание Mg в эритроцитах (ммоль/л)
Контроль (2)
Дигоксин +
Дигоксин +
дигоксин
Аспаркам-L
Аспаркам-D
n
М±m
n
М±m
n
М±m
Дигоксин +
Аспаркам-DL
n
М±m
n
М±m
5
1,99±0,068
5
1,83±0,037
5
1,89±0,081
5
1,91±0,068
5
1,93±0,080
10
10
1,86±0,028
2,06±0,046
10
10
1,48±0,040
1,36±0,046
9
10
1,45±0,044
1,33±0,068
10
10
1,40±0,027
1,26±0,060
10
10
1,55±0,037
1,27±0,051
5
1,95±0,071
5
1,35±0,032
5
1,67±0,020
5
1,21±0,024
5
1,45±0,032
5
1,95±0,071
5
1,41±0,024
5
1,57±0,132
5
1,31±0,087
5
1,45±0,089
5
2,03±0,058
5
1,37±0,037
5
1,59±0,103
5
1,47±0,058
5
1,51±0,081
5
2,02±0,067
5
1,39±0,051
5
2,09±0,068
5
1,93±0,086
5
1,95±0,055
5
BY 9073 C1 2007.04.30
Таблица 2
Влияния Аспаркама-L, Аспаркама-D и Аспаркама-DL на скорость восполнения уровня магния (ммоль/л) в эритроцитах
на модели фуросемидной гипомагнезиемии
Периодичность измерения
Контроль(1)
Содержание Mg в эритроцитах (ммоль/л)
Контроль (2)
Фуросемид +
Фуросемид +
Фуросемид
Аспаркам-L
Аспаркам-D
n
М±m
n
М±m
n
М±m
Фуросемид +
Аспаркам-DL
n
М±m
n
М±m
Исход
5
1,85±0,045
5
1,89±0,060
5
1,91±0,051
5
1,85±0,045
5
1,83±0,037
1 неделя введения фуросемида
2 недели введения фуросемида
2 недели введения фуросемида + однократное в/в введение
аспаркама (определение ч/з
3 ч)
2 недели введения фуросемида + однократное в/в введение
аспаркама (определение ч/з
6 ч)
2 недели введения фуросемида + однократное в/в введение
аспаркама (определение ч/з
24 ч)
3 недели введения фуросемида + 1 неделя в/б введения аспаркама (определение ч/з
24 ч)
10
10
2,07±0,039
2,06±0,035
10
10
1,38±0,045
1,28±0,033
10
10
1,44±0,046
1,14±0,041
10
10
1,49±0,058
1,21±0,064
10
10
1,51±0,058
1,25±0,063
5
2,03±0,05
5
1,35±0,045
5
1,47±0,086
5
1,33±0,058
5
1,35±0,084
5
2,05±0,045
5
1,41±0,051
5
2,01±0,060
5
1,65±0,084
5
1,63±0,058
5
2,07±0,058
5
1,35±0,032
5
2,01±0,040
5
1,71±0,068
4
1,61±0,080
5
1,97±0,073
3
1,05±0,100*
4
2,23±0,025
2
1,95±0,000
3
1,98±0,120
6
BY 9073 C1 2007.04.30
Таблица 3
Влияния Аспаркама-L, Аспаркама-D и Аспаркама-DL на скорость восполнения уровня калия (ммоль/л) в эритроцитах
на модели дигиталисной гипомагнезиемии
Периодичность измерения
2 недели введения дигоксина + однократное в/в введение
аспаркама (определение ч/з
24 ч)
Контроль(1)
n
М±m
5
63,30±3,726
Содержание К в эритроцитах (ммоль/л)
Контроль (2)
Дигоксин +
Дигоксин +
дигоксин
Аспаркам-L
Аспаркам-D
n
М±m
n
М±m
n
М±m
Дигоксин +
Аспаркам-DL
n
М±m
5
4
26,86±6,405
5
71,28±1,732
4
65,53±6,661
67,23±3,752
Таблица 4
Влияния Аспаркама-L, Аспаркама-D и Аспаркама-DL на скорость восполнения уровня калия (мг/кг мокрого веса)
в миокарде на фоне дигитализной интоксикации
Периодичность измерения
2 недели введения дигоксина + однократное в/в введение
аспаркама (определение ч/з
24 ч)
3 недели введения дигоксина + 1 неделя в/б введения
аспаркама (определение ч/з
24 ч)
Контроль(1)
Содержание К в сердце (мг/кг мокрого веса)
Контроль (2)
Дигоксин +
Дигоксин +
дигоксин
Аспаркам-L
Аспаркам-D
n
M±m
n
М±m
n
М±m
Дигоксин +
Аспаркам-DL
n
М±m
n
M±m
5
1751,60±48,747
5
1198,20±109,024
5
1598,20±137,354
5
934,40±72,178
5
1092,60±118,14
1
5
1823,04±80,180
4
1115,20±50,263
5
2332,48±161,711
4
1583,50±69,216
5
2011,44±59,407
7
BY 9073 C1 2007.04.30
Эксперименты были проведены на 110 белых беспородных крысах-самцах, массой
170-190 г. Аспаркам-L и Аспаркам-D и Аспаркам-DL вводились животным в хвостовую
вену в дозе 1,17 мл/кг [100 мг/кг], что соответствовало 46,95 мг аспарагината магния
[Mg = 3,96 мг] и 53,05 мг аспарагината калия [К = 12,12 мг] на кг веса животного. Предварительно, перед введением, растворы стереоизомеров аспаркама растворялись в изотоническом растворе глюкозы в соотношении 1 : 2. Контрольным животным вводили изотонический раствор глюкозы. На фоне однократного введения аспаркамов для определения
содержания магния и аминного азота в моче забор образцов у животных проводили через
4, 8, 12, 16, 20 и 24 ч после инъекции.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
193 Кб
Теги
by9073, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа