close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY9213

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 9213
(13) C1
(19)
(46) 2007.04.30
(12)
7
(51) C 07D 401/06
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(ГЕТЕРОАРИЛМЕТИЛ)ГАЛОГЕН-1(2Н)ФТАЛАЗИНОНОВ
(54)
(21) Номер заявки: a 20020643
(22) 2000.12.20
(31) 199 63 607.9 (32) 1999.12.23 (33) DE
(85) 2002.07.23
(86) PCT/EP00/13027, 2000.12.20
(87) WO 01/47912, 2001.07.05
(43) 2003.03.30
(71) Заявитель: ШЕРИНГ АКЦИЕНГЕЗЕЛЛЬШАФТ (DE)
(72) Авторы: ПЕТРОВ, Орлин; ХАЙНЭР,
Тамас; НЕЙ, Харриберт; КРЮГЕР,
Мартин (DE)
(73) Патентообладатель: ШЕРИНГ АКЦИЕНГЕЗЕЛЛЬШАФТ (DE)
(56) EP 0634404 A1, 1995.
WO 98/27066 A1.
WO 99/32456 A1.
EP 0722936 A1, 1996.
WO 98/35958 A1.
SU 440838, 1974.
(57)
1. Способ получения 4-(гетероарилметил)галоген-1(2Н)-фталазинонов общей формулы I:
Ar
N
BY 9213 C1 2007.04.30
R1
,
(I)
NH
O
1
где R означает фтор, хлор, бром или водород,
Ar - пиридил, пиразинил или пиримидинил,
отличающийся тем, что замещенные соли фталидил-3-трифенилфосфония общей
формулы II:
+
PPh3Cl-
R1
O
,
(II)
O
1
где R означает фтор, хлор, бром или водород,
подвергают взаимодействию с альдегидами общей формулы III:
Ar-CHO,
где Ar означает пиридил, пиразинил или пиримидинил,
(III)
BY 9213 C1 2007.04.30
в присутствии основания, затем осуществляют взаимодействие с гидратом гидразина, при
необходимости, в кислой среде.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют амины
или гидроксиды щелочных либо щелочноземельных металлов.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие с гидратом
гидразина и последующую обработку реакционной смеси с использованием ангидрида
уксусной кислоты или уксусной кислоты.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют 1-1,1 эквивалента гидрата гидразина и осуществляют последующую обработку реакционной смеси с использованием
0,1-0,3 эквивалента ангидрида уксусной кислоты.
Настоящее изобретение относится к способу получения 4-(гетероарилметил)галоген1(2Н)-фталазинонов.
4-(гетероарилметил)галоген-1(2Н)-фталазиноны, прежде всего 4-(4-пиридилметил)1(2Н)-фталазинон, являются ценными, образующимися при получении производных фталазина промежуточными продуктами, которые обладают представляющими большой интерес для фармакологии свойствами, такими, например, как ингибирование ангиогенеза
(WO 98/35958), ингибирование цГМФ-фосфодиэстеразы (ЕР 0722936) и ингибирующее
воспаления и понижающее кровяное давление действие (DE OS 2021195), и которые тем
самым открывают новые возможности по терапии различных заболеваний, прежде всего
для лечения рака и болезней сердца.
Так, например, 4-(4-пиридилметил)-1(2Н)-фталазинон получают по известному на сегодняшний день методу, основанному на проведении реакции между ангидридом фталевой кислоты и 4-метилпиридином при приблизительно 200 °С и на последующем
взаимодействии полученного продукта конденсации (γ-пирофталона) с избытком гидразина при 130 °С (DE-AS 1061788). К недостаткам этого метода относятся низкий выход
(менее 50 %) и низкое качество продукта и прежде всего очень высокая температура, необходимая для проведения реакции конденсации, что крайне затрудняет проведение этого
метода в промышленном масштабе.
В другом варианте 4-(4-пиридилметил)-1(2Н)-фталазинон можно получать путем конденсации фталида с 4-пиридинальдегидом в присутствии метилата натрия и последующим
взаимодействием между полученным 2-(4(1Н)-пиридинилиден)-4,5,6,7-тетрагидроинден-1,3дионом и используемым в большом избытке (16 экв.) гидразином при 130 °С (WO 98/35958).
Выход продукта после проведения этих двух стадий составляет приблизительно 40 % от
теоретического. Серьезные проблемы при осуществлении этого метода связаны с необходимостью использовать большой избыток канцерогенного гидразина и проводить реакцию
при температуре, превышающей температуру его разложения (приблизительно 120 °С).
Одновременно при переработке и выделении продукта практически не удается соблюдать
очень низкие предельно допустимые нормы содержания гидразина в воздухе (ПДК, предельно допустимая концентрация, составляет 0,008 част./млн) или в сточных водах.
Из заявки WO 99/32456 известна реакция, которую, однако, проводят с приблизительно
100-кратным избытком гидразина и при температуре, близкой к температуре разложения
гидразина (приблизительно 120 °С). Поэтому проведение этого способа в промышленном
масштабе связано с большими проблемами. Кроме того, выход продукта при этом сравнительно низкий.
С учетом вышеизложенного в основу изобретения была положена задача разработать
простой в осуществлении способ получения 4-(гетероарилметил)галоген-1(2Н)-фталазинонов, прежде всего 4-(4-пиридилметил)-1(2Н)-фталазинона, который позволил бы избежать
технических и технологических проблем (реакция при 200 °С), а также проблем, связан-
2
BY 9213 C1 2007.04.30
ных с техникой безопасности (нагревание гидразина до 130 °С) и охраной окружающей
среды (большой избыток гидразина), присущих известным способам.
Предлагаемый в изобретении способ позволяет устранить известные недостатки.
Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим является способ получения
4-(гетероарилметил)галоген-1(2Н)-фталазинонов общей формулы I:
Ar
,
N
R1
(I)
NH
O
где R1 обозначает фтор, хлор, бром или водород, а Аr обозначает пиридин, пиразин или
пиримидин, отличающийся тем, что замещенные соли фталидил-3-трифенилфосфония
общей формулы II:
+
PPh3ClR1
,
O
(II)
O
где R1 обозначает фтор, хлор, бром или водород, подвергают взаимодействию с альдегидами общей формулы III:
Ar-CHO,
(III,)
где Ar обозначает пиридин, пиразин или пиримидин,
в присутствии основания и затем проводят реакцию с гидратом гидразина при необходимости в кислых условиях.
Остаток R1, при условии, что он представляет собой галоген, может находиться в любом положении фенильного кольца в пиназиноновой системе, т.е. в положении 1, 2, 3 или 4.
В качестве пригодных для этой цели остатков Аr можно назвать пиридин, пиримидин или
пиразин. Пригодными для указанной цели альдегидами являются, например, 2-, 3- или 4пиридинальдегид, 2-метил-4-пиридинальдегид, 3-метил-4-пиридинальдегид, 4-пиримидинальдегид, 5-пиримидинальдегид, 3-пиразинальдегид или 4-пиразинальдегид.
Таким образом, целевой продукт можно получать, например, взаимодействием соли
фталидил-3-трифенилфосфония с 4-пиридинальдегидом в присутствии основания (основное вспомогательное вещество), последующей реакцией с гидратом гидразина и кислотной обработкой реакционной смеси. Поставленная в изобретении задача решается, в
частности, с помощью способа, предусматривающего взаимодействие солей фталидил-3трифенилфосфония с 4-пиридинальдегидом, осуществляемое в соответствующем растворителе в присутствии основания (основное вспомогательное вещество), последующую
реакцию с 1-1,1 экв. гидрата гидразина и дальнейшую обработку реакционной смеси
0,1-0,3 экв. ангидрида уксусной кислоты.
O
N
+
PPh3Cl-
1.
N
R
1
N
R1
O
NH
2. NH2NH2 . H2O (1-1,1 экв.)
O
3. AC2O
O
3
.
BY 9213 C1 2007.04.30
Для выделения продукта реакционную смесь смешивают с водным раствором кислоты, отгоняют растворитель, отфильтровывают выпавший в осадок трифенилфосфин и
фильтрат подщелачивают. При этом происходит осаждение целевого продукта, который
после фильтрации и сушки получают с высокой степенью чистоты и высоким выходом
(95-98 % от теоретического).
В качестве растворителей, используемых при проведении реакции, пригодны органические растворители, такие, например, как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, метанол, этанол или диметилформамид. В качестве оснований применяют органические основания,
такие как амины, например триэтиламин, этилдиизопропиламин, или неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат магния либо их гидроксиды. Продолжительность реакции превращения солей фталидил-3-трифенилфосфония
составляет 1 ч при 40 °С, а реакции взаимодействия с гидразином - от 7 до 14 ч при температуре в интервале от 50 до 70 °С.
Применяемые в качестве эдуктов соли фталидил-3-трифенилфосфония (бромиды и
хлориды) можно легко получать по известным из литературы методам (J. Organometallic
Chem. 1972, 391; J. Org. Chem. 1973, 4164).
К преимуществам предлагаемого в изобретении способа в отличие от способов, известных из уровня техники, относятся более мягкие условия проведения реакции, существенно более высокий выход целевого продукта (более 90 %) и прежде всего применение
стехиометрических количеств гидразина. При этом реакции протекают до полного завершения и в замкнутой системе, в результате чего перед переработкой гидразин в реакционной смеси практически отсутствует (реакция, осуществляемая по так называемому методу
проведения реакций в одном реакционном аппарате). Тем самым исключается опасность
работы с этим канцерогенным веществом.
Примеры выполнения.
Пример 1.
Получение 4-(4-пиридилметил)-фталазинона
500 г хлорида фталидил-3-трифенилфосфония (1,160 моля) суспендируют в 2250 мл
тетрагидрофурана (ТГФ). Затем при 5 °С добавляют 110,7 мл 4-пиридинальдегида (124,2 г,
1,160 моля), после чего к белой суспензии порциями добавляют 161,7 мл триэтиламина
(117,4 г, 1,160 моля). По окончании процесса добавления триэтиламина реакционную
смесь в течение 1 ч перемешивают при 40 °С, после чего смешивают с 62,0 мл гидрата
гидразина (63,9 г, 1,276 моля) и перемешивают в течение 8 ч при 70 °С. После этого к смеси добавляют 32,7 мл ангидрида уксусной кислоты (35,5 г, 0,348 моля) и продолжают перемешивать в течение 2,5 ч при 20 °С. Затем реакционную смесь вначале смешивают с
1500 мл воды, а затем с 367 мл 4 М раствора серной кислоты. Далее из этой смеси под вакуумом отгоняют приблизительно 2500 мл смеси ТГФ/вода. Полученную суспензию
фильтруют через стеклянную фритту. Фильтрат смешивают с 50 %-ным раствором гидроксида натрия до достижения рН раствора 8,0 (приблизительно 185 мл). Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают 450 мл воды и сушат при 60 °С. Таким путем
получают 264,2 г (96 % от теории) твердого вещества со слегка желтоватой окраской.
tпл: 193-194 °С, МС(ЕI):(М+Н)+ 242.
Другие производные получают аналогичным образом.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
4
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
83 Кб
Теги
by9213, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа