close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY9291

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 9291
(13) C1
(19)
(46) 2007.06.30
(12)
7
(51) A 61K 31/185, 31/52,
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
38/08, A 61P 31/00
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ
У БОЛЬНОГО АБДОМИНАЛЬНЫМ СЕПСИСОМ
(21) Номер заявки: a 20040270
(22) 2004.03.30
(43) 2005.09.30
(71) Заявитель: Учреждение образования
"Белорусский государственный медицинский университет" (BY)
(72) Авторы: Гаин Юрий Михайлович;
Алексеев Сергей Алексеевич; Шахрай Сергей Владимирович; Богдан
Василий Генрихович; Соколов Юрий
Анатольевич (BY)
(73) Патентообладатель: Учреждение образования "Белорусский государственный медицинский университет" (BY)
(56) BY a 20020517, 2003.
RU 2115428 C1, 1998.
Булава Г.В. и др. Хирургия. - 1996. № 2. - С. 104-107.
BY 9291 C1 2007.06.30
(57)
Способ коррекции иммунных нарушений у больного абдоминальным сепсисом, включающий курс интенсивной терапии и иммунокоррекции, отличающийся тем, что иммунокоррекцию осуществляют путем ежедневного в течение 6 суток внутривенного
введения 5 мл 2 % раствора пентоксифиллина, 3 мл 2,5 % раствора диклофенака натрия и
1 мл 0,005 % раствора имунофана.
Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и может использоваться
для комплексного лечения иммунных расстройств у больных с различными формами абдоминального сепсиса на почве острых хирургических заболеваний и травм органов
брюшной полости.
Известен способ иммунокоррекции путем введения гексапептида 4-го поколения
(имунофана) [1] или применения ингибиторов медиаторных реакций (в стадию SIRS) [2].
При этом установлено, что препарат тимуса 4-го поколения - имунофан - является не
только сильнейшим иммуномодулятором, но и (по механизмам быстрого действия) служит блокатором синтеза ряда воспалительных медиаторов, а также активатором компонентов антиоксидантной защиты [1]. В качестве ингибитора активности медиаторных
реакций в стадию SIRS в комплекс лечения септических больных предлагается использование диклофенака натрия, подавляющего синтез простагландинов за счет блокирования
индуцируемой циклооксигеназы II-го типа [2].
Недостатком способа является то, что изолированное использование имунофана или
диклофенака натрия в отдельные периоды сепсиса (для имунофана - в медиаторную, для
диклофенака - в катаболическую фазу патологического процесса) не позволяет патогенетически влиять на состояние иммунитета, а в ряде случаев может привести к негативным
последствиям.
Наиболее близким, принятым за прототип, является способ коррекции иммунных нарушений у больных сепсисом путем введения ронколейкина в дозе 500000 ME, при этом
дополнительно за 24 ч и за 2 ч до введения ронколейкина больному внутривенно вводят
BY 9291 C1 2007.06.30
по 2 мл 6 % раствора витамина В1, а за 1 час до введения ронколейкина - последовательно
2 мл 5 % раствора витамина В6 и 2 мл 0,01 % раствора витамина В12 [3].
Недостатками способа являются: а) производство ронколейкина за пределами Республики Беларусь; б) высокая стоимость ронколейкина и невозможность его обеспечения
всех ЛПУ; в) вызывает сомнение эффективность и целесообразность применения ронколейкина в медиаторную фазу сепсиса (при высокой активности про- и противовоспалительных медиаторов назначение средства, усиливающего активность данного процесса,
может привести к неконтролируемым реакциям со стороны организма); г) использование
способа без учета развития фаз генерализованного инфекционного процесса.
Задачей настоящего изобретения является создание более эффективного способа коррекции происходящих иммунных нарушений у пациентов с абдоминальным сепсисом во
все периоды болезни.
Поставленная задача решается тем, что в способе коррекции иммунных нарушений у
больных абдоминальным сепсисом, включающем курс интенсивной терапии и иммунокоррекции, иммунокоррекцию осуществляют путем ежедневного в течение 6 суток внутривенного введения 5 мл 2 % раствора пентоксифиллина, 3 мл 2,5 % раствора
диклофенака натрия и 1 мл 0,005 % раствора имунофана.
При этом разработанная комбинация позволяет оказывать терапевтическое воздействие, физиологически влияя на патогенетические (этапные) изменения в организме в зависимости от фаз патологического процесса (от состояния чрезмерной активации
иммунитета [медиаторная фаза или стадия SIRS] вплоть до развития вторичного иммунодефицита или иммунопаралича [катаболическая фаза или стадия CARS]).
Способ использован в комплексном лечении абдоминального сепсиса на почве острой
хирургической патологии органов брюшной полости у 18 больных (основная группа)
[табл. 1] тяжесть состояния которых при поступлении была приблизительно одинаковой
(по шкале SAPS).
Таблица 1
Распределение больных, у которых применен способ поэтапной иммунокоррекции,
в зависимости от нозологической причины перитонита (n = 18)
Нозологическая причина абдоминального сепсиса
Число больных
Деструктивный холецистит, холангит, абсцессы печени
10(55,5 %) от общего числа
Деструктивный инфицированный панкреатит
3(16,7 %)
Перфоративная гастродуоденальная язва
3(16,7 %)
Деструктивный аппендицит с перитонитом
2(11 %)
Всего:
18(100 %)
Контрольную группу составили 12 пациентов с абдоминальным сепсисом, нозологическая патология, характер оперативных вмешательств и основная проводимая послеоперационная терапия которых существенно не отличались от лечения основной группы.
Средний возраст пациентов составил 49 ± 9 лет.
При оценке показателей центральной гемодинамики и кислотно-основного состояния
(КОС) у больных абдоминальным сепсисом, в комплексное лечение которых включен данный способ (основная группа, n = 7) (табл. 2) и без него (контрольная группа, n = 9) при поступлении отмечены: достоверное повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС),
систолического артериального давления (САД), общего периферического сопротивления
(ОПСС) по отношению к норме (р < 0,05) при одновременном снижении центрального венозного давления (ЦВД), ударного и минутного объема сердца, что свидетельствовало об
явлениях гиповолемии и угнетении насосной функции миокарда в обеих лечебных группах.
При этом показатели основной и контрольной группы существенно не отличались друг от
друга (р > 0,05).Стабилизация САД достигалась за счет существенного повышения ОПСС (в
1,47 и 1,48 раз соответственно р < 0,05). Данные нарушения коррелировали с выраженно2
BY 9291 C1 2007.06.30
На 7-е сутки
послеоперационного
периода
При поступлении
На 7-е сутки
послеоперационного
периода
При поступлении
Показатель, единицы
Нормальные
показатели
(n = 8)
стью тахиноэ, снижением pH, и уменьшением BE, что указывало на развитие острой дыхательной недостаточности и прогрессирование метаболического ацидоза.
У пациентов основной группы на седьмые сутки послеоперационного периода
(рис. 1 а) отмечена тенденция по стабилизации основных показателей гемодинамики, при
котором ЧСС, САД практически не отличались от показателей нормы (р > 0,05). Показатели ЦВД указывали на не полностью восстановленные гиполемические нарушения, что
подтверждалось также сниженными (по отношению к норме) показателями ударного и
минутного объема сердца (в 1,09 и 1,02 раз соответственно) на фоне несколько сниженного ОПСС. На 7-е сутки после операции у пациентов основной группы отмечены: нормализация частоты дыхания; относительная стабилизация pH.
Таблица 2
Изменение показателей системной гемодинамики и КОС у больных перитонитом
при различных способах лечения (М ± м)
Основная группа (n = 7) Контрольная группа (n = 9)
1
2
3
4
5
6
ЧСС, уд/мин
73,8±3,25 110,1±4,17
80,3±7,2
111,3±5,42
88,7±4,7
САД, мм. рт. ст.
89,25±2,34 91,8±3,88
90,1±2,71
92,1±4,3
85,7±4,1
ЦВД, см. водн. ст.
7,19±0,51
5,6±1,13
6,95±0,7
5,8±0,97
4,29±1,02
УО, мл
83,2±3,24
69,3±4,02
76,3±3,52
68,2±3,76
71,2±2,95
МОС, л/мин
6,17±0,64
5,81±0,48
6,02±0,43
5,8±0,37
5,91±0,23
-1
-5 2 2093,1±85,2 3094,1±122,5 2012,4±92,4 3098,7±110,2 2764,3±127,5
ОПСС, дин×с см /м
pH
7,4±0,06
7,32±0,03
7,39±0,07
7,33±0,07
7,3±0,02
BE, ммоль/л
±2,5
-2,14±0,07
-2,10±0,05
-2,13±0,08
-2,31±0,07
УД, в 1 мин
16,2±1,43
24,7±2,01
17,3±1,5
24,9±1,53
21,3±1,12
Примечание: * - различия достоверны между группами при поступлении и на седьмые
сутки достоверны при р < 0,05;
** - различия достоверны между группами и нормой при р < 0,05;
#/## - то же при р < 0,01.
Фиг.1. Изменения показателей системной гемодинамики и КОС
у больных абдоминальным сепсисом в зависимости от способов лечения.
а - больные основной группы (n=7); б - больные контрольной группы (n=9).
▬ ▬ ▬ - исходный уровень;
▬▬▬▬ - показатели после лечения на 7-е сутки.
У больных контрольной группы на седьмые сутки после операции (рис. 1б) сохранялись: гиповолемия; снижение ЦВД (в 1,67 раза по отношению к норме (р < 0,05), УО и
3
BY 9291 C1 2007.06.30
МОС (в 1,17 и 1,04 раза по отношению к норме соответственно (Р < 0,05)), которые компенсировались лишь за счет умеренно выраженной тахикардии. Стабилизация САД достигалась за счет повышенного в 1,32 раза, по отношению к норме, ОПСС (р < 0,05).
Расстройства системной гемодинамики соответствовали: умеренное тахипноэ, метаболический ацидоз, снижение уровней pH и BE.
При оценке показателей эндогенной интоксикации и воспалительного синдрома
(табл. 3) у больных как в основной (n = 12), так и в контрольной группах (n = 8) отмечался
изначально высокий уровень эндогенной интоксикации, проявившийся увеличением
уровней молекул средней массы (МСМ) [в 2,12 раза по отношению к норме; р < 0,01] и
рост лейкоцитарного индекса Ябучинского (ЛИЯ) [более чем в 3,05 раза к норме,
р < 0,001].
Под влиянием использованного способа у пациентов основной группы к седьмым суткам послеоперационного периода выявлено: достоверное снижение МСМ (в 1,96 раза к
исходному уровню, р < 0,05) и уровня ЛИЯ (в 2,49 раза к исходному уровню, р < 0,01).
При этом оба этих показателя были ниже данных контрольной группы на 29,7 % и 26,7 %
соответственно, хотя и превышали норму на 8,3 % и 22,9 % соответственно.
Таблица 3
Динамика уровня эндогенной интоксикации (МСМ, усл. ед.) и воспалительного
синдрома (ЛИЯ, усл. ед.) у больных абдоминальных сепсисом при различных способах
лечения на седьмые сутки послеоперационного периода (М±м)
МСМ (усл. ед.)
ЛИЯ (усл. ед.)
Группы сравнения
До лечения После лечения
До лечения После лечения
Основная (n = 12)
0,51±0,09
0,26±0,03*
6,02±0,68
2,41±0,55*
Контрольная (n = 8)
0,5±0,06
0,37±0,07
5,98±0,23
3,29±0,4*
Норма: (доноры) n = 10:
0,24±0,04
1,96±0,14
Примечание: * - различия достоверны по сравнению с нормой при р < 0,05;
** - различия достоверны в сравниваемых группах при р < 0,05;
*** - различия достоверны в сравниваемых группах (до лечения) при р < 0,05;
# / ## / ### - то же при р < 0,01.
При анализе основных иммунологических показателей в сравниваемых группах больных до лечения было отмечено: существенное снижение (по отношению к группе доноров) процентного и абсолютного содержания уровня лимфоцитов и их субпопуляций (на
46,1 % и 15,9 % соответственно); CD3 + лимфоцитов - на 35,4 % и 45,2 % соответственно;
CD4 + лимфоцитов - на 20,9 % и 34,7 % соответственно, абсолютного содержания CD8 +
лимфоцитов - на 11,5 % (по отношению к норме), при одновременном росте их процентного содержания на 5,9 % (по отношению к норме).
В основной группе пациентов после проведенного лечения на фоне снижения лейкоцитоза, отмечены: рост содержания относительного и абсолютного количества лимфоцитов (на 35,3 % и 21,8 % соответственно по отношению к исходному уровню);
CD3 +лимфоцитов (на 14,3 % и 32,2 % соответственно к исходному содержанию); CD4 + лимфоцитов (на 9,1 % и 28,8 % соответственно к уровню до лечения); CD20 - лимфоцитов
(на 4,2 % и 23,1 % соответственно). Процентное содержание Т-супрессоров/ЦТЛ (CD8 +)
после лечения оказалось сниженным на 12,9 % (к исходному уровню) при одновременном
росте их абсолютного количества на 14,8 %.
В этой группе отмечены: увеличение иммунорегуляторного индекса (ПРИ) и лейкоцитарного интегрального показателя (ЛИП) [на 14,8 % и 7,8 % соответственно], что свидетельствовало об активации иммунного ответа посредством повышения лимфоцитарной
активности иммуноцитов (клеточного звена иммуногенеза).
4
BY 9291 C1 2007.06.30
Фиг. 2. Динамика содержания абсолютного количества CD 3 + лимфоцитов
и их основных субпопуляций (CD 4 + и CD 8 +) у больных перитонитом
при различных способах лечения.
У пациентов контрольной группы после проведенного лечения (рис. 2) к седьмым суткам послеоперационного периода выявлены: недостоверное снижение лейкоцитоза
(р > 0,05); недостоверное повышение абсолютного содержания лимфоцитов (р > 0,05 к исходному уровню); CD4 + Т-лимфоцитов (р > 0,05) при одновременном недостоверном
снижении относительного и абсолютного количества CD3 + лимфоцитов (р > 0,05) и CD20
лимфоцитов (р > 0,05 к исходному уровню).
В этой же группе после лечения отмечен рост количества CD8 + лимфоцитов (на
12,2 % соответственно к уровню до лечения), при снижении ИРИ и ЛИП (на 14,8 % и
3,2 % соответственно к исходным показателям), что свидетельствовало об угнетении (неэффективности) клеточного звена иммунного ответа за счет, в первую очередь, дезинтеграционных механизмов нарушения содержания основных субпопуляций лимфоцитов.
Таким образом, применение способа коррекции иммунных нарушений в комплексном
лечении больных с абдоминальным сепсисом позволило к седьмым суткам послеоперационного периода стабилизировать гиповолемические нарушения, нормализовать показатели сократительной функции миокарда и общего периферического сопротивления при
одновременной нормализации показателей кислотно-щелочного состояния организма. У
пациентов при применении способа также отмечены: достоверное снижение показателей
эндогенной интоксикации и воспалительного синдрома; тенденция к нормализации Тклеточного звена иммуногенеза за счет повышения его лимфоцитарной активности. При
этом положительными особенностями и преимуществами предлагаемого способа коррекции иммунных нарушений у больных абдоминальным сепсисом являются:
1. Универсальность и высокая эффективность (положительный эффект иммунокоррекции отмечается как в стадии медиаторного напряжения - SIRS, так в катаболическую
фазу патологического процесса - CARS).
2. Простота реализации способа.
3. Метод выполняется преимущественно препаратами отечественного производства,
которые реально приобрести любому лечебно профилактическому учреждению ввиду их
распространенности и невысокой стоимости).
4. Разнонаправленность и физиологичность лечебных эффектов предлагаемых комбинаций.
5. Взаимодополняемость ингредиентов лечебных компонентов с эффектом потенцирования их лекарственного действия.
Способ подтверждается примерами конкретного выполнения:
1. Больной У., 53 лет, № истории болезни 11039/1025, госпитализирован в хирургическое отделение 16.09.2000 г. через 48 ч от момента заболевания с клиникой распространен5
BY 9291 C1 2007.06.30
ного перитонита, тяжелого абдоминального сепсиса (катаболическая фаза), септического
шока I-II степени. Объективно у больного отмечается спутанность сознания с периодами
возбуждения (при оценке по шкале Glasgow Coma Scale 6 баллов). АД 95/60 мм рт. ст.
ЧСС 126 в мин, ЧД 30 в мин. ЦВД 2 мм водного ст. УО 64 мл, МОС 5,6 л/мин, ОПСС
3114 дин×с-1см-5/м2, pH 7,3, BE - 2,12. МСМ 0,550 усл. ед., ЛИЯ 6,12, в крови - выраженный воспалительный синдром со сдвигом нейтрофилом до миелоцитов, анемия (Нb 94 г/л).
При оценке состояния тяжести по шкале "АС-1" индекс тяжести составил 49,4 (прогнозируемая летальность - 43,5 %). После проведения предоперационной подготовки и стабилизации гемодинамики выполнена операция - ушивание перфоративной язвы желудка,
санация и дренирование брюшной полости, назогастроинтестинальная интубация. Проведено лечение с включением антибактериальной терапии (цефепим + метроджил), иммунокоррекции (5 мл 2 %-ного раствора пентоксифилина, 3 мл 2,5 %-ного раствора
диклофенака натрия, 1 мл 0,005 %-ного раствора имунофана - 6 суток), детоксикации
("форсированный диурез", УФО крови), гипералиментации (в том числе, раннего зондового питания), лечения синдрома энтеральной недостаточности (интестинальный диализ,
энтеросорбция полифепаном). Данное лечение уже к 4-м суткам послеоперационного периода позволило стабилизировать состояние, ликвидировать явления эндогенной интоксикации, а к 6-м суткам полностью (клинически и лабораторно) ликвидировать явления
полиорганной недостаточности. Выписан на 12-е сутки послеоперационного периода в
удовлетворительном состоянии с практически полной нормализацией показателей иммунного статуса (включая количественных параметров клеточного и гуморального иммунитета).
Данный пример свидетельствует о высокой эффективности предлагаемой схемы иммунокоррекции в катаболической фазе абдоминального сепсиса.
2. Больной С., 44 лет, № истории болезни 27269 оперирован 6.12.2001 г. по поводу
хронического индуративного панкреатита со сдавлением дистального отдела общего
желчного протока и прогрессирующей механической желтухи. Произведены биопсия головки поджелудочной железы, формирование холецистоеюноанастомоза с межкишечным
соустьем по Брауну, дренирование брюшной полости. Послеоперационный период протекал тяжело. К 5-м суткам после вмешательства у больного клинически отмечались выраженные признаки ССВО с начинающимися проявлениями полиорганной дисфункции. На
6-е сутки диагностирован послеоперационный перитонит, выполнена релапаротомия. Установлено, что источником внутрибрюшной катастрофы послужило место эксцизионной
биопсии поджелудочной железы, где образовалось сообщение протоковой системы поджелудочной железы и брюшной полостью. Произведена санация брюшной полости, отграничение зоны свища 5 марлевыми тампонами и трубками. В соответствии с
клиниколабораторными данными, выставлен диагноз: Индуративный панкреатит со сдавлением терминального отдела общего желчного протока и развитием механической желтухи (состояние после наложение холецистоеюноанастомоза с соустьем по Брауну).
Послеоперационный разлитой перитонит. Тяжелый абдоминальный сепсис (медиаторная
фаза, SIRS). При измерении состояния тяжести у данного пациента индекс тяжести составил 28,9, а прогнозируемая летальность - 13,29 %. Проводимое интенсивное лечение с
включением иммунокорригирующей комбинации (5 мл 2 %-ного раствора пентоксифилина, 3 мл 2,5 %-ного раствора диклофенака натрия, 1 мл 0,005 %-ного раствора имунофана 5 суток) позволило добиться выздоровления больного с самостоятельным закрытием свища через 27 дней после повторного вмешательства. К 7-м суткам послеоперационного периода отмечена ликвидация явлений эндогенной интоксикации и полиорганной
дисфункции. Восстановление клеточных и гуморальных показателей иммунитета отмечено к 16-му дню послеоперационного периода.
Данный пример свидетельствует о высокой эффективности аналогичной схемы иммунокоррекции в медиаторной фазе абдоминального сепсиса.
6
BY 9291 C1 2007.06.30
Источники информации:
1. Лебедев В.В. Имунофан - синтетический пептидный препарат нового поколения:
иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения // Иммунология. - 1999. - № 1. - С. 25-30.
2. Effects of intraperitoneal cyclooxygenase inhibition on inflammatory mediator in dyalysate and peritoneal membrane characteristics during peritonitis in continuous ambulatory peritoneal dialysis / D. Zemel, D.C. Struijk, C. Dinkla et al. // Lab. Clin. Med. - 1995. - Vol. 126. № 2. - P. 204-215.
3. Патент РБ на изобретение 7129, заявка а20020517, 2005 (прототип).
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
7
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
282 Кб
Теги
by9291, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа