close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY9703

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2007.08.30
(12)
(51) МПК (2006)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
C 07D 401/00
C 07D 211/00
C 07D 213/00
ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДИН-1-ОКСИДА
И СПОСОБЫ ЕГО ПРЕОБРАЗОВАНИЯ
В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ЭФФЕКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
(21) Номер заявки: a 20020909
(22) 2001.04.17
(31) P 0001583 (32) 2000.04.18 (33) HU
(85) 2002.11.18
(86) PCT/HU01/00046, 2001.04.17
(87) WO 01/79174, 2001.10.25
(43) 2003.06.30
(71) Заявитель: БИОРЕКС КУТАТО ЕШ
ФЕЙЛЕСТЕ РТ. (HU)
BY 9703 C1 2007.08.30
BY (11) 9703
(13) C1
(19)
(72) Авторы: ИРЕГДИ, Ласло; ЙЕГЕШНЕ
ЧАКАИ, Зита; ГРУБЕР, Лайош; ЭТВЕШ, Ласло; ТОТ, Йожеф; ТЕМЕШКЕЗИ, Иштван; САКАЧНЕ ШМИДТ,
Анико; РЕИДЕР, Ференцне; ШНЕИДЕРНЕ БАРЛАИ, Мария (HU)
(73) Патентообладатель: БИОРЕКС КУТАТО ЕШ ФЕЙЛЕСТЕ РТ. (HU)
(56) US 5296606 A, 1994.
US 5147879 A, 1992.
WO 97/16439 A1.
RU 2093508 C1, 1997.
(57)
1. N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин или
его кислотно-аддитивные соли.
2. (R)-(-)-N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин
или его кислотно-аддитивные соли.
3. (S)-(+)-N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин
или его кислотно-аддитивные соли.
4. N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин или
его оптически активные энантиомеры в качестве промежуточного соединения для получения N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида
и его оптически активных энантиомеров.
5. Способ получения N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3карбоксимидоилхлорида или его кислотно-аддитивных солей, включающий диазотирование N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина путем
взаимодействия с нитритом щелочного металла в присутствии соляной кислоты и, при необходимости, преобразование полученного основания в кислотно-аддитивную соль.
Фиг. 1
BY 9703 C1 2007.08.30
6. Способ получения (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида или его кислотно-аддитивных солей, включающий
диазотирование (R)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина путем взаимодействия с нитритом щелочного металла в присутствии соляной
кислоты и, при необходимости, преобразование (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида в кислотно-аддитивную соль.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что используют (R)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин, полученный разделением
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина на оптически активные (R)-(-) и (S)-(+) энантиомеры.
8. Способ получения (S)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1оксид-3-карбоксимидоилхлорида или его кислотно-аддитивных солей, включающий
диазотирование (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина путем взаимодействия с нитритом щелочного металла в присутствии соляной кислоты и, при необходимости, преобразование (S)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида в кислотно-аддитивную соль.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что используют (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин, полученный разделением
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина на оптически активные (R)-(-) и (S)-(+) энантиомеры.
10. Способ получения (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1оксид-3-карбоксимидоилхлорида, (S)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида или их кислотно-аддитивных солей, включающий
диазотирование N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина путем взаимодействия с нитритом щелочного металла в присутствии соляной
кислоты и выделение требуемого (R)-(+) или (S)-(-) энантиомера разделением полученной
рацемической смеси N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида и, при необходимости, преобразование (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида или (S)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида в кислотноаддитивную соль.
Область техники
Изобретение касается нового производного пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина, которое
может быть использовано в качестве промежуточного соединения при получении активного ингредиента фармацевтических продуктов для лечения диабетических осложнений.
А именно, изобретение касается соединения, N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина, и его оптически активных энантиомеров, (R)-(-)-N[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина и (S)-(+)-N[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина. Кроме того,
изобретение касается получения N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1оксид-3-карбоксимидоилхлорида, который может быть использован как активный ингредиент лекарственных препаратов, и получения оптически активных энантиомеров указанного
соединения с использованием соединений по изобретению в качестве промежуточных
веществ.
Предпосылки изобретения
N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-3-карбоксимидоилхлорид, наряду с некоторыми родственными соединениями, известен из W0 97/16439 как эффективный
агент, подходящий для повышения экспрессии шаперона клетками. В указанной публикации соединение заявлено как новое соединение, а также заявлены N-оксидные производные
2
BY 9703 C1 2007.08.30
соединения, но отсутствует конкретное упоминание N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида, и способ его получения также не
описан.
N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид
описан и заявлен в качестве нового соединения в W0 00/50403, а также описан способ его
получения. Соединение получают окислением N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-3-карбоксимидоилхлорида. В ходе окисления надкислотами преимущественно образуются бис-N-оксидное производное, окисленное по N-атомам как пиперидинового цикла, так и пиридинового цикла, либо пиперидин-N-оксидное производное, и
поэтому окисление надкислотой следует осуществлять в присутствии сильной кислоты
для гарантии образования пиридин-N-оксидного производного в ходе процесса окисления.
Однако выход при данном способе не удовлетворительный. Оптически активные энантиомеры N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида также описаны в WO 00/50403. Их получают способом, аналогичным способу
получения рацемического соединения, используя подходящие оптически активные исходные вещества.
С учетом того, что N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3карбоксимидоилхлорид и его оптически активные энантиомеры могут использоваться не
только при лечении диабетических осложнений, в первую очередь ретинопатии, невропатии и нефропатии, но одновременно снижают хроническую резистентность к инсулину,
эти соединения являются важными активными ингредиентами фармацевтических продуктов. Однако для применения указанных соединений в фармацевтической промышленности требуется более легкий способ их получения.
Описание изобретения
Заявителями обнаружено, что N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1оксид-3-карбоксамидин формулы (I), являющийся новым соединением, может использоваться в качестве промежуточного соединения, позволяющего сделать максимально
простым получение N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида высокой степени чистоты и с высоким выходом.
Учитывая вышеуказанное, настоящее изобретение касается N-[2-гидрокси-3-(1пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина и его кислотных аддитивных
солей. Изобретение также касается оптически активных энантиомеров вышеуказанного
соединения, (R)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина и (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина, и кислотных аддитивных солей указанных соединений.
Здесь и далее, "оптически активный энантиомер" означает соединение с оптической
чистотой не менее 80 %, предпочтительно, не менее 90 %, наиболее желательно, не менее
96 %, то есть, соединение содержит, по меньшей мере, указанное массовое соотношение
конкретного оптически активного энантиомера. "Кислотные аддитивные соли" означают
соли, полученные из соединений с неорганическими или органическими кислотами известным способом.
Как указано выше, соединения по изобретению могут быть использованы в качестве
промежуточных соединений при получении N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида. Кроме того, изобретение касается использования N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина и его
оптически активных энантиомеров для получения N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида и его оптически активных энантиомеров.
Соединение, N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин, по изобретению, предпочтительно получают следующим способом.
В качестве исходного соединения используют 3-цианопиридин, и 3-цианопиридин-1оксид формулы (II), известный из литературы [J. Chem. Soc. 3680 (1959)], может быть
3
BY 9703 C1 2007.08.30
получен окислением. В качестве окислителя используют надкислоту, предпочтительно,
м-хлорнадбензойную кислоту. Полученный таким образом продукт может быть очищен
кристаллизацией, но сырой продукт также можно использовать на следующей стадии
синтеза.
Путем взаимодействия 3-цианопиридин-1-оксида формулы (II) с гидроксиламином
получают 3-пиридинамидоксим-1-оксид формулы (III). Реакцию осуществляют в подходящем водном растворителе при комнатной температуре путем взаимодействия 3-цианопиридин-1-оксида с гидроксиламином, добавленным в избытке и высвобождаемым в воде
in situ из его хлористоводородной соли с помощью бикарбоната натрия. Продукт выпадает
в осадок, после чего он легко может быть выделен и очищен путем кристаллизации.
N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин формулы (I) получают из 3-пиридинамидоксим-1-оксида формулы (III) взаимодействием соединения с реакционно-способным производным 3-(1-пиперидино)-2-гидроксипропана. В
качестве реагента может быть использовано 1-галоген- или 1,2-эпокси-производное, но
предпочтительно в качестве реагента следует использовать циклическое производное, галогенид 2-гидрокси-4-азониаспиро[3,5]нонана. Наиболее предпочтительным реагентом
является хлорид 2-гидрокси-4-азониаспиро [3,5]нонана формулы (IV). Взаимодействие
осуществляют в щелочной среде, используя в качестве растворителя подходящий спирт,
предпочтительно, алканол с 1-3 атомами углерода, более предпочтительно, этанол. Реагенты могут быть добавлены в любом порядке. Предпочтительно, реакционноспособное
производное 3-(1-пиперидино)-2-гидроксипропана применяют в небольшом избытке.
Взаимодействие осуществляют при повышенной температуре, преимущественно, при
температуре кипения растворителя.
Полученное таким образом соединение формулы (I) либо выделяют в виде основания
и используют в качестве промежуточного соединения при получении биологически эффективного N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида, либо соединение преобразуют в кислотную аддитивную соль с неорганической
или органической кислотой. Таким образом могут быть получены моно- или дигидрохлорид, малеат или любая другая кислотная аддитивная соль, которые могут использоваться
для получения соединения, являющегося промежуточным при получении вышеуказанного
конечного продукта. Однако нет необходимости выделять N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин для использования его в качестве
промежуточного соединения. Следующая стадия синтеза N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида может также быть выполнена
без выделения соединения формулы (I).
Когда желательно получение оптически активного продукта, соединение формулы (I)
перед преобразованием может быть разделено путем взаимодействия с оптически активной кислотой, подходящей для образования пары диастереомерных солей, по хорошо известным способам разделения. Когда получена соль требуемой оптической чистоты, из
нее может быть выделено оптически активное основание. После чего, по необходимости,
из основания может быть получена кислотно-аддитивная соль с неорганической или органической кислотой. Либо основание, либо его соль могут быть затем использованы на
следующей стадии способа по изобретению.
Согласно изобретению N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид3-карбоксамидин формулы (I) преобразуют в N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид путем диазотирования в присутствии
соляной кислоты. Диазотирование осуществляют общепринятым способом при температуре в пределах от -5 °С до 0 °С путем медленного добавления нитрита щелочного металла, предпочтительно, нитрита натрия. В присутствии соляной кислоты полученная таким
образом соль диазония разлагается при температуре диазотирования до N-[2-гидрокси-34
BY 9703 C1 2007.08.30
(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида формулы (V). Затем
реакционную смесь подщелачивают при охлаждении и продукт выделяют в виде основания общепринятым способом. Полученное основание может быть дополнительно очищено, при необходимости, или преобразовано в кислотно-аддитивную соль с неорганической
или органической кислотой. Предпочтительно, из соединения формулы (V) получают малеат или цитрат, но оно может также быть преобразовано в гидрохлорид, дигидрохлорид
или любую фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
Требуемые оптически активные энантиомеры N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида формулы (V), полученного диазотированием, получают разделением рацемического соединения. Разделение вновь
осуществляют образованием пары диастереомерных солей, предпочтительно с дибензоилвинной кислотой, используя ее подходящую активную форму для получения солей.
Если вышеуказанное диазотирование N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина формулы (I) выполняют на оптически активном энантиомере, образуется энантиомер N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1оксид-3-карбоксимидоилхлорид формулы (V) обратного вращения, удовлетворительной
оптической чистоты. Кроме того, согласно другому варианту выполнения способа по
изобретению, оптически активный N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1оксид-3-карбоксимидоилхлорид формулы (V) получают, проводя вышеуказанное диазотирование подходящего оптически активного энантиомера N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина формулы (I). Полученное таким
образом основание может быть при необходимости дополнительно очищено, либо может
быть получена кислотная аддитивная соль с неорганической или органической кислотой.
Преимущество настоящего изобретения состоит в том, что применение соединения
формулы (I) по изобретению в качестве промежуточного соединения дает возможность
получения N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида высокой чистоты, обладающего важными биологическими свойствами. В противоположность способу, описанному в WO 00/50403, упомянутом во введении, при
котором указанное соединение получают окислением N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)
пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида, в данном рассматриваемом способе
образование продуктов конкурентных реакций в расчет можно не принимать. При способе
по изобретению основную форму N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1оксид-3-карбоксимидоилхлорида получают с высокой чистотой. До сих пор это было
возможно только за счет длительной очистки или за счет высвобождения основания из
соли-малеата.
Другое преимущество изобретения состоит в том, что N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин по изобретению может быть получен
объединением стадий, указанных выше и иллюстрируемых более подробно последующими примерами, без выделения и/или очистки каждого промежуточного продукта, при этом
достигается достаточная чистота. Таким образом, получение промежуточного N-[2гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина становится возможным в рамках требований к фармацевтической продукции, что дает возможность промышленного получения биологически эффективного N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида.
Наилучший способ осуществления изобретения
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Получение 3-цианопиридин-1-оксида (соединения формулы II)
86 г (0,378 моль) 76 % м-Хлорнадбензойной кислоты растворяют в 730 мл дихлорметана при 20-25 °С и добавляют 220 мл раствора 38,3 г (0,378 моль) 3-цианопиридина в
5
BY 9703 C1 2007.08.30
дихлорметане при 20-28 °С. Реакционную смесь перемешивают при 20-24 °С в течение
24 часов. По окончании взаимодействия растворитель упаривают. Остаток после упаривания обрабатывают 430 мл метил-трет-бутилового эфира, осадок фильтруют, промывают и
сушат. Получают 59 г сырого продукта.
Перекристаллизацией сырого продукта из горячего этанола получают 36,6 г (80 %)
чистого 3-цианопиридин-1-оксида, плавящегося при 174-176,5 °С (литературные данные:
174-175 °С, J. Chem. Soc. 3680 (1959)).
Пример 2
Получение 3-пиридинамидоксим-1-оксида(соединения формулы III)
25,41 г (0,366 моль) гидроксиламингидрохлорида и 36,6 г (0,305 моль) 3-цианопиридин-1-оксида растворяют в 540 мл воды, затем добавляют небольшими порциями
30,72 г (0,366 моль) бикарбоната натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 2
часов при 20-25 °С. Суспензию фильтруют, осадок промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси метанола и воды 9:1. Выделяющийся при охлаждении осадок
фильтруют, промывают и сушат. Получают 37,3 г (80 %) указанного в заглавии соединения, плавящегося при 212-215 °С с разложением.
ИК: ν (КВr, см-1): 3407, 3337, 2840, 1660, 1470, 1429, 1397, 1227, 947, 925, 808, 792.
Пример 3.
а) Получение N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси)-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина (соединения формулы I)
13,5 г (0,34 моль) Гидроксида натрия растворяют в 35 мл воды и раствор охлаждают
до 10 °С. Добавляют 60,75 г (0,34 моль) 2-гидрокси-4-азониаспиро[3,5]нонанхлорида и
реакционную смесь перемешивают 40 минут при 5-10 °С. Добавляют 540 мл этанола и
40,5 г (0,26 моль) 3-пиридинамидоксим-1-оксида. Реакционную смесь нагревают в течение
2 часов с парциальным конденсатором горячего орошения. Раствор охлаждают, фильтруют выделившийся хлорид натрия, промывают 100 мл этанола и затем упаривают. Остаток
после упаривания обрабатывают диэтиловым эфиром, выделяющийся при охлаждении
осадок фильтруют, промывают диэтиловым эфиром, сушат и кристаллизуют из горячего
изопропанола. Получают 47,4 г указанного в заглавии соединения, плавящегося при 130132,5 °С.
ИK: ν (KВr, см-1): 3397, 3189, 2928, 1647, 1610, 1570, 1505, 1425, 1247, 1226, 1033, 942,
901, 782, 662, 531.
b) Получение N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидинмоногидрохлорида
Полученное основание формулы (I) растворяют в этаноле и добавляют 1 эквивалент
этанольного раствора соляной кислоты. Раствор упаривают и остаток обрабатывают изопропанолом. Выделившуюся соль фильтруют, промывают и сушат. Получают N-[2гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидинмоногидрохлорид.
Температура плавления: 142-144,5 °С.
1
H-ЯMP: (Растворитель: ДМCО; эталон: ДМCО; МГц: 75,4) δ [м.д,]:
9,65 (уш.с, 1Н, NH+); 8,42 (s, 1Н, 2-пиридин); 8,22 (д, 1Н, 6-пиридин); 7,58 (д, 1Н, 4пиридин); 7,42 (т, 1Н, 5-пиридин); 6,50 (с, 2Н, NH2); 5,72 (д, 1Н, ОН); 4,24 (уш.м, 1Н,
ОСН); 3,86 (м, 2Н, NOCH2); 3,42 (м, 2Н, 2 × NCНэкв.); 3,18 (м, 2Н, NCH2); 2,92 (м, 2Н,
2 × NCHaкc.); 1,36-1,8 (м, 6Н, 3-, 4- и 5-пиперидин).
13
С-ЯМР: (Растворитель ДМCО; эталон ДМCО; МГц: 75,4) δ [м.д,]: 148,2 (CNO); 139,2
(2-пиридин); 135,9 (6-пиридин); 131,8 (3-пиридин); 126,3 (5-пиридин); 122,9 (4-пиридин);
74,9 (СНОН); 63,6 (NOCH2; 58,9 (NCH2); 53,6 и 51,9 (2С, 2 × пиперидин NCH2); 22,1 (2С,
3- и 5-пиперидин); 21,2 (4-пиперидин).
Сl- содержание по Mohr (рассчитано/измерено): 10,7/10,45.
6
BY 9703 C1 2007.08.30
Пример 4
а) Получение N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида (соединения формулы V)
Раствор 6,1 г (0,088 моль) нитрита натрия в 40 мл воды добавляют по каплям при -50 °С к раствору 20 г (0,068 моль) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1оксид-3-карбоксамидина в 110 мл 1М соляной кислоты, охлажденной до -5 °С. Реакционную смесь перемешивают 1,5 часа при температуре в пределах от -5 °С до 0 °С и затем,
при интенсивном охлаждении (t < 7 °С), смесь подщелачивают 7М раствором NaOH до
рН = 10,5-11,5. Раствор трижды экстрагируют 180 мл дихлорметана, органические фазы
объединяют, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, промывают и упаривают. Полученное таким образом густое масло обрабатывают в 130 мл метил-трет-бутилового эфира.
Суспензию охлаждают в холодильнике в течение 12 часов, на следующий день осадок
фильтруют, промывают и сушат. Получают 18 г (85 %) указанного в заглавии соединения,
плавящегося при 90-91,5 °С.
ИК: ν (КВr, см-1): 3224, 2935, 2800, 2780, 1570, 1555, 1428, 1301, 1290, 1200, 1100,
1054, 1044, 1023, 1015, 995, 845, 827, 785, 710, 665.
b) Получение N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлоридмалеата
50 г Основания, полученного как описано выше, растворяют в 50 мл ацетона и добавляют эквивалентное количество (1,85 г) малеиновой кислоты. Выделившийся осадок
фильтруют, промывают ацетоном и сушат. Продукт перекристаллизовывают из этанола.
Получают 6,0 г (87 %) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3карбоксимидоилхлоридмалеата (1:1), который плавится при 150,5-154,5 °С.
1
Н-ЯМР: (Растворитель: ДМCО; эталон: ДМCО; МГц: 300) δ [м.д,]: 8,55 (с, 1Н, 2пиридин); 8,35 (d, 1H, 6-пиридин); 7,68 (д, 1Н, 4-пиридин); 7,55 (м, 1Н, 5-пиридин); 6,00
(с, 2Н, СH = СH); 4,23-4,48 (м, 3Н, СH-ОH и NOCH2): 2,95-3,50 (м, 6Н, 3 NCH2): 1,20-1,90
(м, 6Н, пиперидин: 3 СН2).
13
С-ЯМР: (Растворитель ДМCО; эталон ДМCО; МГц: 75,4) δ [м.д,]: 167,6 (2С, 2
CООН); 141,0 (2-пиридин), 136,8 (6-пиридин); 136,4 (2С, CН = CН); 133,4 (СС1); 131,9 (3пиридин); 127,2 (4-пиридин); 123,6 (5-пиридин); 77,9 (NOCH2); 63,6 (CH2N): 58,3 (CНОН);
52,0-55,0 (2С, пиперидин: 2 NCH2); 22,6 и 21,7 (3С, пиперидин: 3 СН2).
с) Получение (R,S)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид-моногидрохлорида
0,64 г (2,0 ммоль) Основания, (R,S)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида растворяют в 20 мл этилацетата и добавляют при
перемешивании 0,64 мл эфирного раствора 3,2 М соляной кислоты. Образуется липкий
осадок. После упаривания растворителя добавляют 15 мл ацетона и охлаждают в холодильнике в течение ночи. Осадок кристаллизуют добавлением нескольких капель этанола,
затем белый гигроскопичный продукт быстро фильтруют и сушат в эксикаторе над пятиокисью фосфора.
Выход: 0,4 г (56,3 %).
Температура плавления: 115-122 °С.
С1 %(ионный): 11,2 % (теоретически: 10,1 %).
ИК: ν (КВr, см-1): 3240, 3060, 2950, 2860, 2760, 1575, 1550,
1465, 1450, 1431, 1310, 1293, 1240, 1195, 1155, 1120, 1090,
1075, 1045, 1005, 945, 925, 830, 792, 715, 671, 550.
Пример 5
а) Получение (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3карбоксимидоилхлорида путем разделения рацемического соединения
54 г (0,172 моль) Рацемического N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида растворяют в 720 мл сухого этанола. После завершения растворения добавляют 64,7 г (0,172 моль) моногидрата (-)-дибензоил-L-винной ки7
BY 9703 C1 2007.08.30
слоты. После внесения затравки происходит кристаллизация при комнатной температуре,
после чего выделившийся осадок фильтруют, промывают и сушат. Полученный остаток
дважды кристаллизуют из сухого этанола. Получают 38 г (65 %) соли (R)-(+)-N-[2гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида и дибензоил-L-винной кислоты.
Полученные таким образом 38 г (0,056 моль) соли винной кислоты добавляют затем к
230 мл 1М раствора К2СО3 и смесь экстрагируют 3 × 225 мл дихлорметана. Органические
фазы объединяют, сушат над безводным MgSO4, обрабатывают углем, фильтруют и упаривают. Соединение в "чистой форме" получают из сырого основания кристаллизацией из
гексана. Выход: 14,0 г (80 %). Температура плавления 91-93 °С.
ИК: ν (КВr, см-1): 3181, 2938, 2800, 1575, 1555, 1473, 1431, 1350, 1300, 1286, 1251,
1232, 1186, 1162, 1555, 1095, 1055, 1044, 1020, 1011, 963, 928, 908, 899, 850, 831, 803, 700, 670.
1
H-ЯМР: (Растворитель: CDCl3; эталон: CDCl3; МГц: 300) δ [м.д,]: 8,62 (с, 1Н, 2пиридин), 8,20 (д, 1Н, 6-пиридин); 7,64 (м, 1Н, 4-пиридин); 7,26 (м, 1Н, 5-пиридин); 4,24
(д, 2Н, NOCH2); 4,02 (м, 1Н, ОСН); 2,58 (м, 2Н, NCH2); 2,32 (м, 4Н, 2 × пиперидин NCH2);
1,5-1,6 (м, 4Н, 3- и 5-пиперидин); 1,42 (м, 2Н, 4-пиперидин).
13
С-ЯМР: (Растворитель: CDCl3; эталон: CDCl3; МГц: 75,4) δ [м.д,]: 140,0 (2-пиридин),
137,5 (6-пиридин); 132,7 (CNO); 132,4 (3-пиридин); 125,5 (5-пиридин); 123,8 (4-пиридин);
78,8 (OCН); 64,9 (NOCH2); 60,6 (NCH2); 54,6 (2С, 2 × пиперидин NCH2); 26,0 (2С, 3- и 5пиперидин); 24,1 (4-пиперидин).
b) Получение (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3карбоксимидоилхлоридмалеата
18,0 г неочищенного (остаток после упаривания по способу а) или выделенного основания растворяют в 62 мл ацетона и затем добавляют раствор 6,6 г малеиновой кислоты в
46 мл ацетона. Выделяющийся при охлаждении осадок фильтруют, промывают 10 мл ацетона и сушат. Осадок (прибл. 23 г) кристаллизуют из 120 мл горячего этанола. Отделяющийся при охлаждении осадок отфильтровывают, промывают и сушат.
Выход: 20г (82 %).
Температура плавления: 132,0-133,5 °С.
Энантиомерное соотношение (ВЭЖХ измерение на Ghiral AGP 100 × 4 мм колонке).
ИК: ν (КВr, см-1): 3270 (уш.); 2935; 2850; 1581; 1484; 1436; 1349; 1293 (с); 1205 (с);
1067; 1047; 999 (с); 865 (с); 830; 800, 682, 558.
Спектры 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР соответствуют спектрам рацемического соединения (пример 4/b).
с) Получение (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3карбоксимидоилхлоридцитрата
2,43 г (7,75 ммоль) (+)-(R)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид3-карбоксимидоилхлорида растворяют в 15 мл ацетона, затем добавляют 5 мл ацетона при
осторожном нагревании, затем 5 мл раствора 1,63 г (7,75 ммоль) лимонной кислоты в ацетоне. Выделяющееся белое липкое вещество становится порошком при добавлении 5 мл
метанола. Раствор оставляют в холодильнике до следующего дня. Осадок фильтруют,
промывают ацетоном и сушат. Получают 3,99 г (98 %) продукта. Температура плавления
163-165 °С.
13
С-ЯМР: (Растворитель ДМCО/СDСl3; эталон CDCl3; МГц: 75,4) δ [м.д,]: 175,2
(CООН); 169,9 (2С, 2 CООН); 138,6 (2-пиридин), 134,7 (4-пиридин); 131,0 (ССl); 129,9 (3пиридин); 125,0 (6-пиридин); 122,5 (5-пиридин); 76,0 (СОН); 69,7 (CНОН); 62,0 (NOCH2);
57,0 (CH2N); 51,5 (2С, 2 × пиперидин NCH2): 42,3 (2С, 2 × СН2); 21,0 (2С, 3- и 5-пиперидин
СН2); 20, 0 (4-пиперидин).
d) Получение (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3карбоксимидоилхлоридмоногидрохлорида
0,88 г (2,8 ммоль) основания (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида (полученного из малеата с применением дихлор8
BY 9703 C1 2007.08.30
метана/10 % водного раствора карбоната натрия) растворяют в 25 мл этилацетата и добавляют при перемешивании 0,87 мл эфирного раствора 3,2 М соляной кислоты.
После упаривания растворителя к оставшемуся вязкому маслу добавляют 15 мл ацетона и кристаллизуют добавлением нескольких капель этанола. Белое соединение фильтруют и промывают ацетоном и диэтиловым эфиром.
Выход: 0,8 г (81,6 %).
Температура плавления 127-131 °С.
Сl %(ионный): 12,1 % (теоретически: 10,1 %).
ИК: (КВr, см-1): 3510, 3365, 3120, 3075, 2950, 2930, 2890, 2855, 2725, 2655, 2568, 2527,
1620, 1600, 1562, 1483, 1460, 1428, 1407, 1350, 1335, 1294, 1238, 1197, 1170, 1125, 1072,
1019, 1002, 942, 910, 877, 859, 825, 802, 708, 671, 629, 608, 556, 501.
e) Получение (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3карбоксимидоилхлориддигидрохлорида
0,65 г (2,0 ммоль) основания (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида (полученного из малеата с применением дихлорметана/10 % водного раствора карбоната натрия) растворяют в 25 мл этилацетата и
добавляют при перемешивании 1,4 мл эфирного раствора 3,2 М соляной кислоты.
После упаривания растворителя к оставшемуся вязкому маслу добавляют 15 мл ацетона и кристаллизуют добавлением нескольких капель этанола. Белое соединение фильтруют и промывают охлажденным ацетоном и диэтиловым эфиром.
Выход: 0,4 г (55,0 %).
Температура плавления 160-164 °С.
Сl %(ионный): 18,5 % (теоретически: 18,3 %).
ИК: (КВr, см-1): 3510, 3365, 3120, 3075, 2950, 2930, 2890, 2855, 2725, 2568, 2527, 1620,
1600, 1562, 1483, 1460, 1428, 1407, 1350, 1335, 1294, 1238, 1197, 1170,1125, 1072,
1019,1002, 942, 910, 877, 859, 825, 802, 708, 671, 629, 608, 556, 501.
Пример 6.
а) Получение (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3карбоксамидина путем разделения рацемического соединения
1,74 г (5,9 ммоль) рацемического N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин1-оксид-3-карбоксамидина растворяют в 15 мл этанола и затем к раствору добавляют 2,1 г
(5,9 ммоль) / + /-дибензоил-D-винной кислоты. При комнатной температуре происходит
кристаллизация, выделившуюся соль фильтруют, промывают этанолом и сушат. 2,1 г продукта кристаллизуют затем дважды из этанола, получая 0,33 г (17 %) соли (S)-(+)-N-[2гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина и дибензоилD-винной кислоты (температура плавления: 156-158 °С).
(S)-(+)-N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин
выделяют из полученной соли распределением между 2 М раствором К2СО3 и хлороформом, упариванием раствора хлороформа и отделением с помощью диэтилового эфира.
Выход: 0,11 г (13 %). Температура плавления: 123-126 °С.
ИК: ν (КВr, см-1): 3398, 3188, 2936, 2800, 1647, 1600, 1560, 1500, 1426, 1245, 1226,
1033, 942, 907, 800, 667.
Вращение: [α]D = + 4,5° (с = 1, метанол).
Для определения оптической чистоты продукта небольшой образец преобразовывают в
соответствующее хлор-соединение, (S)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид, по способу диазотирования, описанному в примере 4/а, и его оптическую чистоту определяют ВЭЖХ на Chiral AGP колонке. Определенная указанным способом оптическая чистота продукта, полученного вышеописанным
способом разделения, равна 96 %.
9
BY 9703 C1 2007.08.30
b) Получение (R)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3карбоксамидина путем разделения рацемического соединения
Следуют способу, описанному в а), но на этот раз используют для разделения
(-)-дибензоил-L-винную кислоту, выход полученной соли - дибензоилтартрата составляет
20 % и его температура плавления 156,5-158 °С. После выделения основания из соли получают (R)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин
с оптической чистотой 96 %.
Вращение: [α]D = - 4,5° (с = 1, метанол).
Температура плавления и ИК спектр указанного соединения такие же, как для другого
энантиомера.
c) Получение (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид3-карбоксамидинмоногидрохлорида
(S)-(+)-N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин,
основание, полученное по примеру 6/а, растворяют в изопропаноле. Добавляют эквивалентное количество раствора соляной кислоты в изопропаноле. Кристаллизованную моногидрохлоридную соль фильтруют и сушат.
Температура плавления: 164-165,5 °С.
ИК: ν (КВr, см-1): 3400, 3317, 3191, 2948, 2862, 2710, 2690, 2655, 1651, 1562, 1429,
1407, 1308, 1232, 1112, 1052, 1010, 962, 944, 880, 797, 670.
d) Получение (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид3-карбоксамидинмалеата
Малеатную соль основания, (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина, полученного по примеру 6/а, получают добавлением эквивалентного количества малеиновой кислоты в изопропаноловом растворе.
Температура плавления: 148-150,5 °С.
ИК: ν (КВr, см-1): 3465, 3381, 3360, 3092, 3058, 2945, 2855, 1651, 1619, 1582, 1561,
1499, 1474, 1459, 1451, 1432, 1318, 1352, 1250, 1230, 1204, 1086, 1035, 1015, 931, 867, 805,
797, 782, 696, 675, 564.
Пример 7
Получение (S)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида путем диазотирования
Используя диазотирование по способу, описанному в примере 4, с последующим разложением соли диазония, 5 г (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин1-оксид-3-карбоксамидина, полученного по примеру 6/а путем разделения N-[2-гидрокси3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина, преобразовывают в (S)(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид. Получают 4,4 г (82 %) продукта. Характеристики полученного продукта такие же, как приведены для другого энантиомера по примеру 5.
Основание подвергают взаимодействию с малеиновой кислотой по способу, приведенному в примере 5, и получают таким образом соответствующую соль - малеат, характеристики которой соответствуют характеристикам, приведенным в примере 5.
Фиг. 2
Фиг. 3
Фиг. 4
Фиг. 5
Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
10
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
227 Кб
Теги
патент, by9703
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа