close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY9766

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 9766
(13) C1
(19)
(46) 2007.10.30
(12)
(51) МПК (2006)
C 07D 413/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕЗИЛАТОВ
ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА
(21) Номер заявки: a 20030821
(22) 2002.02.14
(31) 01200534.4 (32) 2001.02.16 (33) EP
(85) 2003.09.16
(86) PCT/EP02/01666, 2002.02.14
(87) WO 02/066449, 2002.08.29
(43) 2004.03.30
(71) Заявитель: СОЛВЕЙ ФАРМАСЬЮТИКАЛС Б.В. (NL)
(72) Авторы: ВАН АР, Марсел, П., М.;
СХАУТЕН, Стефанус, Й.; ЗОРГДРАГЕР, Ян; ХЕСЛИНГА, Михил, С. (NL)
(73) Патентообладатель: СОЛВЕЙ ФАРМАСЬЮТИКАЛС Б.В. (NL)
(56) WO 97/36893 A1.
WO 00/29397 A1.
WO 99/05134 A1.
US 4782061, 1988.
EP 0189612 A1, 1986.
RU 2128653 C1, 1999.
(57)
1. Способ получения мезилатов производных пиперазина, отличающийся тем, что
получают мезилат соединения формулы 1:
O
HN
O
,
BY 9766 C1 2007.10.30
N
(1)
N Y
где Y представляет собой метил, бензил или м-фенилбензил;
взаимодействием амина формулы 2:
O
HN
O
(2)
NH2
с соединением формулы 3:
HO
N
HO
где Y имеет указанные выше значения;
Y
,
(3)
BY 9766 C1 2007.10.30
и метансульфоновым ангидридом, предпочтительно путем добавления метансульфонового ангидрида к раствору соединения формулы 3 в органическом растворителе, в частности монохлорбензоле или метилэтилкетоне, и предпочтительно в присутствии
основания, в частности триэтиламина, с последующим добавлением амина формулы 2.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают мезилат соединения формулы 1,
где Y представляет собой м-фенилбензил.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают мезилат соединения формулы 1,
где Y представляет собой бензил.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают мезилат соединения формулы 1,
где Y представляет собой метил.
5. Мезилат соединения формулы 1:
O
HN
O
,
N
(1)
N Y
где Y представляет собой метил, бензил или м-фенилбензил.
6. Мезилат соединения формулы 1 по п. 5, отличающийся тем, что Y представляет
собой м-фенилбензил.
7. Мезилат соединения формулы 1 по п. 5, отличающийся тем, что Y представляет
собой бензил.
8. Мезилат соединения формулы 1 по п. 5, отличающийся тем, что Y представляет
собой метил.
Настоящее изобретение относится к способу получения мезилатов производных пиперазина.
Японский патент № 3044383 описывает получение производных пиперазина взаимодействием первичного амина с реакционноспособным сложным эфиром замещенного
ди(гидроксиэтил)амина. Такое производное реакционноспособного сложного эфира получают взаимодействием замещенного ди(гидроксиэтил)амина с сульфонилгалогенидом
общей формулы R1SO2-Hal, в которой R1 представляет алкил или арил, a Hal представляет
атом галогена. В результате применения данного способа получают аддитивные соли хлористоводородной или бромистоводородной кислоты желаемых производных пиперазина.
Для получения соответствующего мезилата полученная соль должна быть превращена в
свободное основание, из которого может быть получен желаемый мезилат путем применения метансульфоновой кислоты.
Было обнаружено, что мезилаты таких производных пиперазина могут быть получены
непосредственно экономичным способом с высоким выходом и высокой чистотой согласно способу в соответствии с данным изобретением.
Настоящее изобретение относится к новому способу получения мезилата соединений
формулы (1):
X
N
взаимодействием амина формулы (2)
X
с соединением формулы (3):
N
NH2
2
Y
(1)
(2)
BY 9766 C1 2007.10.30
HO
N
(3)
Y
HO
и метансульфоновым ангидридом, где X представляет группу формулы (4):
R2
A
R1
,
(4)
в которой
R1 представляет водород или фтор,
R2 представляет водород, алкил (1-4 С), алкокси (1-4 С) или оксогруппу,
А представляет гетероциклическую группу, имеющую 5-7 атомов в цикле, в котором
присутствуют 1-3 гетероатома из группы, включающей О, N и S,
Y представляет метил, этил, этил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, циклоалкил (3-7 С) метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, либо группу формулы (5)
R3
CH2
,
(5)
z
в которой Z представляет водород, фенил, фенил, замещенный 1-3 заместителями из группы, включающей гидроксил, галоген, алкил (1-4 С), алкокси (1-4 С) или циано, а R3 представляет водород или 1-3 заместителя, выбранные из группы, включающей водород,
гидроксил, алкил (1-4 С) или алкоксил (1-4 С).
Данное изобретение предпочтительно относится к получению мезилатов соединений,
имеющих формулу (1), где X представляет группу формулы (6)
H
N
O
,
O
(6)
a Y имеет вышеуказанные значения.
В особенности, данное изобретение относится к получению мезилатов соединений
формулы (1), где X представляет группу формулы (6), a Y представляет м-фенилбензил,
бензил или метил.
3
BY 9766 C1 2007.10.30
Согласно способу в соответствии с данным изобретением синтез пиперазинового
кольца и образование мезилата осуществляют на одной стадии, что является большим
преимуществом.
Получение реакционноспособного сложного эфира соединения формулы (3) в результате его взаимодействия с метансульфоновым ангидридом предпочтительно осуществляют в присутствии основания, такого как триэтиламин. Данное взаимодействие может быть
осуществлено в органическом растворителе при температуре, составляющей от 0 до
150 °C, предпочтительно при температуре дефлегмации.
Подходящие растворители включают, например, монохлорбензол и метилэтилкетон.
Исходные соединения формулы (2) и (3) представляют собой либо известные соединения, либо могут быть получены таким же образом, как и структурно родственные, известные соединения.
Мезилаты соединений формулы (1) являются новыми соединениями. Уже известен
ряд свободных оснований, аддитивных солей хлористоводородной кислоты и фумаратов
такого соединения.
Данное изобретение относится также к новым мезилатам соединений формулы (1).
Данное изобретение в особенности относится к мезилатам соединений формулы (1), в
которой X представляет группу формулы (6):
H
N
O
,
(6)
O
a Y имеет вышеуказанные значения.
В частности, данное изобретение относится к мезилатам соединений формулы (1), в
которой X представляет группу формулы (6), а Y представляет м-фенилбензил, бензил или
метил.
Данное изобретение особенно относится к мезилатам соединения формулы (1), в которой X представляет группу формулы (6), a Y представляет группу м-фенилбензил.
Аддитивная соль хлористоводородной кислоты соединений формулы (1) с ее интересными фармакологическими свойствами известна из WO 97/36893. Недостатком данной
известной НСl-соли является ее плохая растворимость в воде. При 25 °C растворимость
через 2, 4, 8 и 24 часа соответственно составляет от 0,18 до 0,20 мг/мл.
Было установлено, что растворимость мезилата данного соединения в воде при 25 °C
приблизительно в 8-10 раз выше, т.е. составляет 1,7 мг/мл. Такая высокая растворимость
имеет большое значение, поскольку она обеспечивает лучшую биодоступность активного
соединения.
Следующий пример иллюстрирует данное изобретение.
Пример
Раствор 27,14 г (100 ммол) ди(гидроксиэтил) м-фенилбензиамина в 150 мл метилэтилкетона (MEK) помещают в атмосфере азота в 1000-мл круглодонную колбу, оборудованную термометром, дефлегматором и механической мешалкой. 42,50 г (240 ммол)
метансульфонового ангидрида растворяют при комнатной температуре и перемешивании.
Реакционную смесь охлаждают до 0-5 °C и к ней по каплям добавляют 44,77 г (440 ммол)
триэтиламина в 50 мл MEK в течение 30-45 минут, поддерживая при этом температуру
ниже 10 °C. При перемешивании в течение 15 минут добавляют еще 40 мл MEK при температуре, составляющей 0-5 °С. Через 10-25 минут по каплям добавляют 23,08 г
(240 ммол) метансульфоновой кислоты в 30 мл MEK, поддерживая при этом температуру
ниже 10 °C. После промывания с использованием 30 мл MEK при перемешивании в тече4
BY 9766 C1 2007.10.30
ние 15 минут охлаждение прекращают и добавляют 15,01 г (100 ммол) соединения формулы (2), в котором X представляет группу формулы (6). Смесь промывают с использованием 130 мл MEK и нагревают при температуре, составляющей 20-25 °C, в течение часа.
Прозрачный раствор фильтруют в другую колбу и промывают с использованием 60 мл
MEK. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником и приблизительно
60 мл MEK отгоняют. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 824 часов и добавляют 140 мл MEK. Затем отгоняют 150 мл воды/МЕК, смесь охлаждают
до температуры, составляющей 0-5 °С, и перемешивают при данной температуре в течение еще 2 часов. Продукт, т.е. желаемый мезилат, фильтруют, дважды промывают с использованием 75 мл холодного MEK (0-5 °C) и сушат при температуре, составляющей
50 °C (100 мбар) в атмосфере азота. Выход составляет 33,3 г, а температура плавления
263-275 °С.
Подобным способом получают мезилаты соединений, имеющих формулу 1, в которой
1) X представляет группу формулы (6), a Y представляет бензил,
2) X представляет группу формулы (6), a Y представляет метил.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
5
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
80 Кб
Теги
патент, by9766
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа