close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY10019

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2007.12.30
(12)
(51) МПК (2006)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
C 07C 227/00
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА
5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ
(21) Номер заявки: a 20051078
(22) 2005.11.09
(43) 2007.08.30
(71) Заявитель: Государственное научное
учреждение "Институт биоорганической химии Национальной академии
наук Беларуси" (BY)
(72) Авторы: Долгопалец Владимир Ильич;
Кисель Михаил Александрович; Лахвич Федор Адамович; Жаврид Эдвард
Антонович; Машевский Александр
Альфредович; Прохорова Виолетта
Игоревна (BY)
BY 10019 C1 2007.12.30
BY (11) 10019
(13) C1
(19)
(73) Патентообладатель: Государственное
научное учреждение "Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси" (BY)
(56) Marei A.A. et al. J. Chem. Soc., 1958, p.
2624-2626.
JP 8092179, 1996.
US 5380935 A, 1995.
JP 2076841, 1990.
US 5284973 A, 1994.
Sasaki K. et al. Appl. Microbiol. Biotechnol., 2002, vol.58, no.1, p.23-29.
JP 3072450, 1991.
RU 2260585 C1, 2005.
SU 266773, 1970.
(57)
Способ получения гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты, при котором метанольный раствор N-бензоилфурфуриламина подвергают электролизу, осуществляют каталитическое гидрирование полученной реакционной смеси в присутствии никеля Ренея и
давлении водорода 1 ат, продукты гидрирования без их выделения окисляют в двухфазной
системе диэтиловый эфир-вода, бензол-вода, толуол-вода или трихлорэтилен-вода при использовании в качестве окислителя стабилизированного пероксомоносульфата калия, полученную N-бензоиламинолевулиновую кислоту подвергают гидролизу путем кипячения
в присутствии 6 М соляной кислоты и высаждают гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты ацетоном.
Изобретение относится к синтетической органической и фармацевтической химии, а
именно к способу получения гидрохлорида 5-аминолевулиновой (5-амино-4-оксопентановой)кислоты(5-АЛК)-формулы HCl·H2NCH2COCH2CH2COOH.
5-АЛК относится к эндогенным веществам, так как синтезируется в клетках животных, растений и некоторых микроорганизмов и является биологическим предшественником протопорфирина IX (PpIX). Биологической основой использования 5-АЛК в медицине
является способность опухолевых клеток накапливать избыточный PpIX при введении
гидрохлорида 5-АЛК. Принцип фотодинамической диагностики состоит в том, что после
введения 5-АЛК и последующего облучения поверхности анализируемого органа синим
светом с длиной волны 380-420 нм опухолевые клетки, содержащие PpIX, обладают красной
флуоресценцией при длине волны 635 нм с высокой контрастностью свечения по отноше-
BY 10019 C1 2007.12.30
нию к нормальным тканям. Чувствительность флуоресцентной диагностики составляет
96,9-98,7 % и превосходит более чем на 20 % чувствительность традиционной световой
цистоскопии (72,7 %), что позволяет эффективно обнаруживать локализацию и распространенность злокачественного процесса и осуществлять интра- и послеоперационный
контроль за ходом лечения. Фотодинамическая терапия с помощью 5-АЛК основана на
том, что PpIX проявляет свойства фотосенсибилизатора, генерирующего при возбуждении
когерентным светом с длиной волны 630 нм или некогерентным в диапазоне 570-700 нм,
активные формы кислорода, разрушающие компоненты опухолевой клетки и приводящие
в конечном итоге к ее гибели.
Накопленные в последние годы клинические данные позволяют утверждать, что гидрохлорид 5-АЛК в сочетании с лазерным излучением представляет универсальное диагностическое и терапевтическое средство и имеет хорошую перспективу использования не только
в онкологии, но и в других областях медицины, таких как дерматология и косметология.
Кроме того, гидрохлорид 5-АЛК предложено применять в сельском хозяйстве в качестве фотодинамического гербицида, инсектицида, а также стимулятора роста и иммунной
системы растений [1].
Возможностью масштабного применения гидрохлорида 5-АЛК в различных сферах
обеспечения жизни человека обусловлен интерес к ее производству во многих странах мира.
Известен ряд методов получения гидрохлорида 5-АЛК, которые подробно описаны в
научной и патентной литературе. Однако эти методы либо нетехнологичны, либо требуют
использования малодоступных, дорогостоящих или вредных для здоровья человека реагентов, либо должны быть обеспечены специальным технологическим оборудованием
(см. [1-3] и ссылки в этих работах).
Аналогами заявляемого способа являются методы получения гидрохлорида 5-АЛК,
основанные на раскрытии циклов производных тетрагидрофурфуриламина [4] и фурфуриламина [5], содержащих структурный фрагмент 5-АЛК. К недостаткам этих методов относятся невысокий выход целевого продукта в пересчете на исходное вещество и
необходимость использования дорогостоящих реагентов [4] или больших объемов токсичных и огнеопасных растворителей [5]. Данные температуры плавления (142-145 °С [4],
в сравнении с препаратом фирмы "Serva", 156-158 °С) свидетельствуют о низком качестве
целевого продукта.
Наиболее близким к заявляемому способу является метод получения гидрохлорида
5-АЛК из N-бензоилфурфуриламина [6] (прототип). Сущность метода заключается в следующем. Метанольный раствор N-бензоилфурфуриламина подвергают электролизу в присутствии бромида аммония, затем реакционную смесь обрабатывают метоксидом натрия,
метанол упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают диэтиловым эфиром,
неорганические соли отфильтровывают, эфир упаривают и остаток перегоняют в высоком
вакууме (т. кип. 140 °С/10-4 мм рт.ст.). Гидрирование полученного продукта проводят в
метанольном растворе, используя в качестве катализатора 10 %-ный палладий на угле,
продукт гидрирования после удаления растворителя очищают перегонкой в вакууме
(т. кип. 146 °С/10-1 мм рт.ст.). Окисление полученного замещенного тетрагидрофурана
проводят хромовым ангидридом в присутствии серной кислоты при контролируемом охлаждении (при этом количество используемого токсичного хромового ангидрида более
чем в 2 раза превышает количество образующейся N-бензоиламинолевулиновой кислоты),
продукты окисления экстрагируют сначала эфиром, затем этилацетатом, растворители
упаривают и остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Далее N-бензоиламинолевулиновую кислоту подвергают гидролизу кипячением с концентрированной НСl.
Недостаток этого метода - необходимость выделения на промежуточных стадиях замещенных 2,5-дигидро- и 2,5-тетрагидрофуранов, использование в качестве катализатора
восстановления дорогостоящего палладия, а в качестве окислителя больших количеств
токсичных соединений хрома, что приводит к увеличению трудоемкости и дороговизны
2
BY 10019 C1 2007.12.30
работ и большому количеству ядовитых, экологически опасных отходов. Качество целевого продукта, полученного по методу [6], невысокое, что следует из данных определения
температуры плавления (144-147 °С).
Задачей настоящего изобретения является способ получения гидрохлорида 5-АЛК из
N-бензоилфурфуриламина без выделения большинства промежуточных продуктов и исключающего применение дорогостоящих катализаторов и токсичных окислителей с выходом не менее 40 % и чистотой не менее 97,5 % (т. пл. 156-158 °С).
Поставленная задача решается заявляемым способом получения гидрохлорида 5аминолевулиновой кислоты, при котором метанольный раствор N-бензоилфурфуриламина
подвергают электролизу, осуществляют каталитическое гидрирование реакционной смеси
в присутствии никеля Ренея и давлении водорода 1 ат, продукты гидрирования без их выделения окисляют в двухфазной системе диэтиловый эфир-вода, бензол-вода, толуол-вода
или трихлорэтилен-вода при использовании в качестве окислителя стабилизированного
пероксомоносульфата калия, полученную 5-бензоиламинолевулиновую кислоту подвергают гидролизу путем кипячения в присутствии 6 М соляной кислоты и высаждают гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты ацетоном.
H
N
O
O
CH3OH
электролиз
Bz
O
O
O
H
N
OH
N
H2/Ni
Bz
O
O
O
Bz
O
HCl
N Bz
H
HO
NH3 Cl
HO
O
O
O
Bz = (
Отличие заявляемого способа от прототипа состоит в исключении процесса выделения промежуточных продуктов на стадиях электролиза и каталитического гидрирования, в
проведении гидрирования с использованием в качестве восстановителя дешевого никеля
Ренея при атмосферном давлении водорода и в проведении окисления нетоксичным стабилизированным пероксомоносульфатом калия в двухфазной системе. Заявляемый способ
позволяет также снизить трудоемкость и дороговизну получения гидрохлорида 5-АЛК,
избежать образования больших количеств ядовитых и экологически опасных отходов, а
применение в качестве растворителя на стадии окисления двухфазной системы трихлорэтилен-вода обеспечивает увеличение выхода целевого продукта и пожаробезопасность
процесса, а также существенно повышает количество растворителя, возвращаемого в технологический цикл в результате регенерации.
Сущность изобретения подтверждается примерами.
Пример 1
а) электрохимическая стадия
Раствор N-бензоилфурфуриламина (41,0 г, 0,2 моль) и аммония бромида (3,5 г,
0,036 моль) в метаноле (350 мл) подвергают электролизу в течение 3,5-4 часов в электролизере, помещенном в криостат (температура в криостате - 35 °С). Электролиз начинают
как только температура раствора в электролизере опустится до -20 °С при начальном напряжении 8 В, доводя его до 12 В к концу процесса (сила тока при этом падает от 4-4,5А в
3
BY 10019 C1 2007.12.30
начале синтеза до 1,0-1,5А в конце). Температура реакционной смеси не должна превышать - 13 ÷ - 15 °С. По окончанию электролиза содержимое ячейки выливают в раствор
метоксида натрия (1,5 г NaOH в 15 мл метанола). Полученный винно-красный раствор
(смесь стереоизомеров, чистота > 90 % по данным ТСХ) переводят в следующую стадию
без дополнительной очистки. Завершение протекания процесса определяют ТСХ на силикагеле (Rf 0,6 для продуктов и 0,7 для исходного N-бензоилфурфуриламина в системе бензолэтилацетат, 2:1).
Для идентификации продуктов аликвоту раствора упаривают, получают краснокоричневое масло, из которого флэш-хроматографией и трехкратной перекристаллизацией
(дважды из смеси четыреххлористого углерода и диэтилового эфира и один раз из диэтилового эфира) получают один из стереоизомеров. Т. пл. 109-110 °С.
1
Н ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 3,24 (s, 3Н, С-ОСН3), 3,53 (s, 3Н, > СН-ОСН3), 3,62
(dd 1H, СН2), 3,88 (dd 1H, СН2), 5,51 (s, 1H, > СН-ОСН3), 5,96 (d, 1Н, > СН-СН = ), 6,07 (d,
1H, = СН-С), 6,40 (s, 1H, NH), 7,44 (t, 2H, мета-Н в Bz), 7,51 (t, 1H, пара-H в Bz), 7,74 (d,
2H, орто-H в Bz).
б) каталитическое гидрирование над никелем Ренея
В раствор, полученный на стадии а), добавляют свежеприготовленный никель Ренея и
гидрируют водородом при атмосферном давлении, комнатной температуре и интенсивном
перемешивании с помощью магнитной мешалки. По окончании поглощения водорода катализатор отфильтровывают, метанол удаляют на роторном испарителе, к полученному
остатку прибавляют 250 мл диэтилового эфира или бензола, или толуола и интенсивно
перемешивают до образования однородной суспензии. Полученную смесь фильтруют, полученный раствор используют на следующей стадии без дальнейшей обработки. Полноту
гидрирования определяют по отсутствию в спектре 1Н ЯМР сигналов олефиновых протонов в области 5,9-6,1 м.д.
1
Н ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 2,07 (m, 4H, СН2СН2), 3,25 (s, 3Н, С-ОСН3), 3,54 (s,
3Н, > СН-ОСН3), 3,63 (dd 1Н, СН2), 3,89 (dd 1Н, СН2), 5,20 (s, 1H, > СН-ОСН3), 6,55 (s, 1H,
NH), 7,45 (m, 3Н, пара- и мета-Н в Bz), 7,74 (d, 2H, орто-H в Bz).
в) окисление продуктов гидрирования
В перемешиваемый раствор продуктов гидрирования в диэтиловом эфире или бензоле,
или толуоле при 0 °С добавляют раствор стабилизированного пероксомоносульфата калия
(60,0 г) в 300 мл воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение суток
полученную смесь фильтруют, промывают тремя порциями по 100 мл холодной воды, полученный осадок перекристаллизовывают из горячей воды с активированным углем.
N-Бензоиламинолевулиновая кислота кристаллизуется в виде бесцветных призм с т.
пл. 118-119 °С. Выход 21-22 г (45-47 % при расчете на исходный N-бензоилфурфуриламин).
ТСХ (силикагель): Rf 0,1 (бензол-этилацетат, 2:1).
1
H ЯМР (500 МГц, D2O), δ, м.д.: 2,71 (t, 2H, СН2СО2), 2,89 (t, 2H, СН2СО), 4,13 (s, 2H,
CH2NH3 + ), 7,44 (t, 2H, мета-Н в Bz), 7,51 (t, 1H, пара-H в Bz), 7,74 (d, 2Н, орто-H в Bz).
г) гидролиз N-бензоиламинолевулиновой кислоты
К 20 г N-бензоиламинолевулиновой кислоты прибавляют 300 мл 6 М соляной кислоты,
кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждают, что приводит к выпадению бензойной кислоты. Бензойную кислоту отфильтровывают, фильтрат кипятят 30 минут с активированным углем, раствор охлаждают,
фильтруют и упаривают под вакуумом с получением желтой кристаллической массы. К
кристаллической массе прибавляют 5-10 мл концентрированной соляной кислоты, нагревают до полного растворения и добавляют 300 мл ацетона. Оставляют при -18 °С до полного выпадения гидрохлорида 5-АЛК. Полученные кристаллы фильтруют, промывают
холодным ацетоном. Сушат в эксикаторе над пятиокисью фосфора. Т. пл. 156-158 °С (с
разложением). Выход 12,9 г (> 90 % в расчете на N-бензоиламинолевулиновую кислоту).
4
BY 10019 C1 2007.12.30
ТСХ (силикагель): Rf 0,4 (бутанол-вода-уксусная кислота, 12:5:3).
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 2,71 (t, 2H, СН2СО2), 2,89 (t, 2H, СН2СО), 4,13(s,
2H,CH2NH3 + ).
13
С ЯМР (500 МГц, D2O) δ, м.д.: 27,97 (СН2СО2), 34,92 (СН2СО), 47,65 (CH2NH3 + ),
177,33 (СО2), 204,68 (СО).
ИК-спектр (KBr), νmax, см-1: 3000, 1725, 1580, 1557, 1493, 1429, 1392, 1249, 1210, 1183,
1141, 1098, 996, 971, 857.
Пример 2
Стадию окисления N-бензоиламинолевулиновой кислоты выполняют как в примере 1,
за исключением того, что вместо диэтилового эфира, бензола или толуола используют
250 мл трихлорэтилена при растворении продукта гидрирования (см. стадию б) в примере 1)
и окисление проводят в двухфазной системе трихлорэтилен-вода.
Выход N-бензоиламинолевулиновой кислоты 25 г (53 % при расчете на исходный
N-бензоилфурфуриламин).
Источники информации:
1. Sasaki К., Watanabe M., Tanaka Т., Tanaka Т. Biosynthesis, biotechnological production
and applications of 5-aminolevulinic acid // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2002. - V. 58. - P. 23-29.
2. Nudelman Av., Nudelman Ab. Convient syntheses of δ-aminolevulinic acid. // Synthesis. 1999. - No 4. - P. 568-570.
3. Пат. 2 146 667 Россия.
4. Пат. 5 284 973 США/0 483 714 В1 ЕР.
5. Пат. 5 380 935 США/ 0 607 952 В1 ЕР.
6. Marei А.А., Raphael R.A. The synthesis of amino-acids from furfurylamine // J. Chem.
Soc. - 1958. - P. 2624-2626 (прототип).
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
5
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
95 Кб
Теги
by10019, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа