close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY10246

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2008.02.28
(12)
(51) МПК (2006)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
A 61K 31/00
A 61K 9/08
A 61P 23/00
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ
АНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ
(21) Номер заявки: a 20040126
(22) 2004.02.23
(31) 20031213128 (32) 2003.12.30 (33) UA
(43) 2005.09.30
(71) Заявитель: Общество с ограниченной
ответственностью "Фарм-Стом" (UA)
(72) Авторы: Доровской Александр Викторович; Хорунжий Геннадий Геннадьевич; Калиберда Александр Николаевич; Зубченко Тамара Николаевна;
Орленко Сергей Игоревич; Прокопенко Ирина Ивановна (UA)
BY 10246 C1 2008.02.28
BY (11) 10246
(13) C1
(19)
(73) Патентообладатель: Общество с ограниченной ответственностью "ФармСтом" (UA)
(56) Справочник Видаль. - М.: АстраФармСервис, 1995. - С. 908-909.
US 6008256 A, 1999.
(57)
1. Фармацевтическая композиция, обладающая анестезирующей активностью, содержащая артикаина гидрохлорид, эпинефрина гидрохлорид, натрия метабисульфит, натрия
хлорид и воду для инъекций, отличающаяся тем, что дополнительно содержит глицин и
1М раствор хлористоводородной кислоты при следующем соотношении компонентов:
артикаина гидрохлорид
38,0-42,0 г
эпинефрина гидрохлорид
0,005-0,012 г
натрия метабисульфит
0,25-0,55 г
глицин
4,0-20,0 г
натрия хлорид
0,36-0,8 г
1 М раствор хлористоводородной кислоты
8,5-12,5 г
вода для инъекций
до 1 л,
при этом pH составляет 3,5-4,5.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что имеет следующее
содержание компонентов:
артикаина гидрохлорид
40,0 г
эпинефрина гидрохлорид
0,01 г
натрия метабисульфит
0,3 г
глицин
8,0 г
натрия хлорид
0,4 г
1М раствор хлористоводородной кислоты
10,0 г
вода для инъекций
до 1 л,
при этом pH составляет 3,5-4,5.
BY 10246 C1 2008.02.28
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим композициям, используемым в стоматологии при местной анестезии.
Известен лекарственный препарат под названием "Ксилонор" [1], являющийся анестезирующим средством локально-регионального действия, выпускаемый компанией ЗАО
"Всемирные системы здравоохранения" (WHS), Россия. Препарат выпускается в виде раствора для инъекций и содержит на одну карпулу 1,8 мл в качестве основного действующего вещества хлоргидрат лидокаина многогидратный 36 мг, тартрат норэпинефрина,
выраженного в норадреналин основе 0,036 мг, эпинефрин основа 0,036 мг, хлористый натрий 11,70 мг, дисульфат калия (соответствующий в Sox2) 1,24 мг, эдетат натрия 0,45 мг,
парагидроксибензоат метила 1,44 мг, парагидроксибензоат пропила 0,36 мг, соляная кислота 0,388 Мл, раствор гидроксида натрия в качестве pH регулирующего вещества
pH = 5,00 ± 0,20 и воду для инъекций. Введенный в полость рта посредством локальной
инфильтрационной анестезии лидокаин достигает пика своей концентрации в крови примерно через 10-15 минут после проведения инъекции. Анестезия наступает через 2-3 минуты и длится 90-120 минут на уровне мягких тканей и 5-10 минут на уровне пульпы.
Период полувыведения длительный и составляет примерно 90 минут. Препарат является
эффективным анестезирующим средством для любого вида классического вмешательства
в стоматологии. Однако препарат имеет недостатки, к которым относятся длительный период полувыведения, различные аллергические реакции вследствие высокой системной
токсичности, неблагоприятное действие на заживление раны вследствие невысокой тканевой переносимости.
Известна фармацевтическая композиция, применяемая в стоматологии, под названием
"Септанест с адреналином", выпускаемый в виде раствора для инъекций [2]. Препарат содержит в карпуле 1,8 мл хлоргидрат артикаина 72,0 мг, тартрат адреналина: битартрат
эпифедрина 0,033 мг, эпинефрина основа 0,18 мг и вспомогательные вещества, такие как
хлористый натрий 2,88 мг, дисульфит натрия (метабисульфит натрия) 1,8 мг, эдетат натрия 1,8 мг, раствор гидроксида натрия в качестве pH регулирующего вещества до
pH = 6,0 + 0,2 и вода для инъекций 1,8 мл. Действие препарата достигает своего пика через 17 минут после инъекции, полувыведение составляет около 25 минут, что снижает его
токсичность и уменьшает возможные аллергические реакции. Однако все же препарат
может вызвать у отдельных пациентов серьезные аллергические реакции вследствие наличия в его составе эдетата натрия и большого количества дисульфита натрия. Кроме того, фармацевтическая композиция не обладает ярко выраженной инфильтрационной и
проводниковой анестезирующей активностью.
Наиболее близким к заявляемой фармацевтической композиции является фармацевтическая композиция для инъекций под названием "Ультракаин Д-С форте" на основе артикаина и эпинефрина [3]. Состав компонентов на 1 мл следующий: артикаина гидрохлорид
40 мг, эпинефрина гидрохлорид 12 мкг, вспомогательные вещества, такие как метабисульфит натрия 0,55 мг, натрия хлорид, вода для инъекций. Действие препарата "Ультракаин Д-С форте" начинается через 1-3 минуты и продолжительность анестезии составляет
75 минут. Препарат в 2 раза сильнее лидокаина, в 6 раз сильнее новакаина и обладает высокой диффузионной способностью, малой токсичностью и небольшим сосудосуживающим действием, что более положительно влияет на ранозаживление, меньше проявляет
побочных явлений вследствие отсутствия в его составе эдетата натрия. Период полувыведения составляет 25,3 минуты. К недостаткам препарата относится некоторая токсичность, возникающая в результате наличия в препарате сульфитов, все же вызывающих у
отдельных пациентов серьезные аллергические реакции.
В основу изобретения поставлена задача создать такую фармацевтическую композицию, в которой путем использования основных компонентов, взятых в определенном соотношении, а также благодаря введению дополнительного компонента достигается
получение нетоксичной фармацевтической композиции, обладающей ярко выраженной
2
BY 10246 C1 2008.02.28
инфильтрационной и проводниковой анестезирующей активностью, хорошей тканевой
переносимостью и способствующей ускоренному ранозаживлению.
Поставленная задача решается тем, что в известной фармацевтической композиции, обладающей анестезирующей активностью, содержащей арктикаина гидрохлорид,
эпинефрина гидрохлорид, натрия метабисульфит, натрия хлорид и воду для инъекций,
согласно изобретению, дополнительно содержится глицин и 1 М раствор хлористоводородной кислоты при следующем соотношении компонентов:
артикаина гидрохлорид
38,0-42,0 г
эпинефрина гидрохлорид
0,005-0,12 г
метабисульфит натрия
0,25-0,55 г
глицин
4,0-20,0 г
натрия хлорид
0,36-0,8 г
1М раствор хлористоводородной кислоты
8,5-12,0 г
вода для инъекций
до 1 л
при этом уровень pH составляет 3,5-4,5.
Предпочтительно фармацевтическая композиция имеет следующее содержание компонентов:
артикаина гидрохлорид
40,0 г
эпинефрина гидрохлорид
0,01 г
метабисульфит натрия
0,3 г
глицин
8,0 г
натрия хлорид
0,4 г
1М раствор хлористоводородной кислоты
10,0 г
вода для инъекций
до 1 л
при этом уровень pH составляет 3,5-4,5.
В данной фармацевтической композиции в качестве активного вещества применяется
артикаина гидрохлорид-анестетик амидного типа, относящийся к группе тиофенов. В тканях подвергается гидролизу и освобождает основание, обладающее липофильными свойствами и легко проникающее через мембрану внутрь нервного волокна. Ионизируется и
трансформируется в катион. Взаимодействует с рецепторами, ингибирует вход ионов натрия в клетку в фазе деполиризации и блокирует проведение импульса по нервному волокну. Высокий процент связывания с белками плазмы в артикаине свидетельствует, что
95 % препарата достигает кровяного русла в виде фармакологически неактивного вещества и свидетельствует о низкой системной токсичности и высокой эффективности анестезии. В состав фармацевтической композиции входит вазоконстриктор - эпинефрина
гидрохлорид, который, оказывая сосудосужающее действие, препятствует системной абсорбции артикаина и развитию его побочных действий, а также пролонгирует на более
длительное время действие основного действующего вещества - артикаина до 360 минут.
Благодаря введению в фармацевтическую композицию такой аминокислоты, как глицин (аминоуксусная кислота), происходит усиление действия вазоконстриктора - эпинефрина и пролонгируется на более длительное время действие основного действующего
вещества - артикаина. Известно, что основное действующее вещество данной композиции - артикаин обладает местноанестезирующим фармакологическим действием, а именно
в тканях (в слабощелочной среде) подвергается гидролизу и освобождает основание, обладающее липофильными свойствами и легко проникающее через мембрану внутрь нервного волокна. Ионизируется (из-за более низкого pH) и трансформируется в катион.
Взаимодействует с рецепторами, ингибирует вход ионов натрия в клетку в фазу деполяризации и блокирует проведение импульса по нервному волокну. При в/м введении максимальная концентрация достигается через 20-40 мин. Биотрансформируется в печени.
Выводится в основном почками (около 60 %) Продолжительность анестезии составляет
60 мин.
3
BY 10246 C1 2008.02.28
Глицин усиливает действие основного действующего вещества - артикаина, что позволяет применять самые малые дозы раствора препарата. Анестезия наступает через 0,53 минуты и длится не менее 75 минут. Кроме того, глицин в водных растворах артекаина с
эпинефрином связывает ионы тяжелых металлов, которые присутствуют в метабисульфите натрия, инъекционной воде, исходном сырье, и таким образом глицин выполняет функцию комплексообразователя и способствует стабильности препарата в процессе хранения
в течение двух лет. Глицин также укрепляет клетку, защищает, подпитывает ее в стрессовой ситуации, оказывает седативное действие, что является весьма важным при оперативном стоматологическом вмешательстве. Использование глицина замедляет прохождение
артикаина в общей циркуляции и обеспечивает таким образом сохранение активной тканевой концентрации, что в свою очередь способствует хорошему ранозаживлению в постоперационный период. Кроме того, введение глицина позволяет снизить содержание в
композиции такого стабилизатора (антиоксиданта), как метабисульфит натрия, что в свою
очередь снижает содержание сульфитов. Как показывает медицинская практика, количество сульфитов в анестезирующем растворе должна быть минимальной, так как сульфиты
могут вызвать аллергию и спровоцировать приступ бронхиальной астмы. Таким образом,
введение глицина снижает риск возникновения аллергических реакций. В результате доклинических и клинических исследований установлено оптимальное количество содержания глицина в фармацевтической композиции, которое составляет 4,0-20,0 г на 1 л.
Период полувыведения составляет 21,9 минут. Низкая системная токсичность препарата
обеспечивается благодаря тому, что глицин осуществляет связывание с белками плазмы
(до 95 %), а также за счет быстрого периода полувыведения. Это позволяет безопасно
применять фармацевтическую композицию для детей, беременных женщин, кормящих
матерей и лиц пожилого возраста. Стабильность готового препарата обеспечивается введением в состав композиции стабилизатора (антиоксиданта) - метабисульфита натрия в
безопасной для пациентов дозе и комплексообразователя - глицина, а также доведением
pH среды до определенного уровня путем введения в композицию pH регулирующего вещества, для чего используют 1 М раствор кислоты хлористоводородной в количестве 8,512,5 г на 1л. Оптимальный уровень pH, при котором достигается максимальная стойкость
фармацевтической композиции, определен в пределах 3,5-4,5.
Таким образом, получена стабильная и нетоксичная фармацевтическая композиция,
обладающая ярко выраженной инфильтрационной и проводниковой анестезирующей активностью, хорошей тканевой переносимостью и способствующая ускоренному ранозаживлению.
Местноанестезирующая активность препарата на основе артикаина с эпинефрином
подтверждается данными клинических и доклинических исследований препарата. Клинические исследования местноанестезирующей активности артикаина с эпинефрином проведены на 30 больных (мужчин и женщин) в возрасте от 17 до 75 лет. Контролем служили
30 больных в возрасте от 17 до 75 лет, которым для обезболивания был использован ультракаин Д-С форте. Оценку степени выраженности выполненной анестезии проводили по
субъективным ощущениям пациента и данным электроодонтодиагностики. Первые признаки анестезии при применении артикана с эпинефрином наступали через 2,5 ± 0,3 мин, а
ультракаином Д-С форте - через 2,5 ± 0,4 мин, т.е. достоверно не отличались в обеих
группах (р>0,05). Скорость наступления полной анестезии для артикаина с эпинефрином
составила в среднем 4,5 ± 0,4 мин, а для ультракаина Д-С форте - 4,4 ± 0,4 мин и достоверно не отличались между собой (р > 0,05). Продолжительность полной анестезии колебалась в пределах от 25 до 54 мин для артикаина с эпинефрином и от 27 до 58 мин для
ультракаина Д-С форте. Средняя длительность полной анестезии, необходимой для проведения оперативного вмешательства, для артикаина с эпинефрином равнялась 42,3 ± 5,2 мин,
а для ультракаина Д-С форте - 43,9 ± 4,6 мин, т.е. достоверно не отличалась между группами исследования (р > 0,05). Полное отсутствие болевой чувствительности в группе ар4
BY 10246 C1 2008.02.28
тикаина с эпинефрином наблюдалось в 90 % случаев (у 27 больных, а в группе ультракаина Д-С форте отмечалось в 87 % (у 26 пациентов).
Терапевтическая эффективность препарата проводилась по следующим параметрам:
степень выраженности, скорость наступления и продолжительность анестезии. Высокая
эффективность (наступление эффекта в течение 1-3 мин, стойкое сохранение эффекта в
течение не менее чем 45 мин) артикаина с эпинефрином отмечалась у 90 % обследуемых
(27 больных), а умеренная (наступление эффекта в течение 3-5 мин, стойкое сохранение
эффекта в течение не менее чем 30 мин) - у 10 % (3 пациента). При использовании ультракаина Д-С форте высокая эффективность наблюдалась в 87 % случаев (26 обследуемых), а
умеренная - в 13 % (4 пациента). Таким образом, эффективность действия анестетиков
практически не отличалась между собой (р > 0,05).
Специфическую фармакологическую активность артикаина с эпинефрином как местноанестезирующего средства изучали также по его обезболивающей активности на модели инфильтрациионной анестезии у крыс. Выраженность местноанестезирующей
активности оценивали по влиянию препарата на время наступления, глубину и продолжительность анестезии. Исследование проведено на 12 нелинейных половозрелых белых
крысах обоего пола, массой 190-240 г, возраст - 4 месяца. В период эксперимента животные находились в виварии в стандартных пластиковых клетках по 6 голов, при температуре 20-25 °С, на стандартном пищевом рационе. Местноанестезирующий эффект
оценивали при инфильтрационной анестезии на оптоэлектронном анальгезиметре, регистрируя латентный период отдергивания хвоста из фокуса термоболевого раздражения в области проксимальной трети хвоста. Длительность этого периода расценивали как порог
болевой чувствительности (ПБЧ). За 100 %-й местноанестезирующий эффект принимали
ПБЧ, равный 20 с. Растворы сравниваемых препаратов (артикаина с эпинефрином и ультракаина Д-С форте) вводили в объеме 0,3 мл под кожу хвоста в области нанесения термического воздействия. Регистрацию латентного периода отдергивания хвоста производили
до введения препарата и через 1, 3, 5 мин и через 2, 3 и 4 ч после введения. Результаты
приведены в таблице.
Показатели местноанестезирующего эффекта инъекционных препаратов артикаина
с эпинефрином и ультракаина Д-С форте при инфильтрационной анестезии у крыс
Порог болевой чувствительности (сек)
Препарат
n
Время после введения препарата
Исх.
1 мин
3 мин
5 мин
2ч
3ч
4ч
Артикаин с 6
3,8±0,7
9,5±1,5*( 17,7±1,3* 20,0±0* 20,0±0* 18,7±0,7* 15,2±1,6*
эпинефрином
35,2 %) (85,8 %) (100 %) (100 %) (93,0 %) (70,4 %)
Ультракаин 6
4,2±0,6
10,5±1,2* 16,7±1,5* 20,0±0* 20,0±0* 17,5±0,8* 14,2±1,2*
Д-C форте
(39,9 %) (79,1 %) (100 %) (100 %) (84,2 %) (63,3 %)
Примечание: 1. n - число животных в группе;
2. * - Р < 0,05 сравнительно с исходным уровнем;
3. В скобках указан фармакологический эффект.
Подкожное введение препарата артикаина с эпинефрином в месте нанесения термоболи вызывает местноанестезирующий эффект, выражающийся в повышении порога болевой чувствительности уже через 1 мин на 35,2 %. В дальнейшем - к 3-й минуте - глубина
анестезии нарастает до 85,8 %. Полная анестезия развивается к 5-й минуте и удерживается
в течение 2-х часов. Затем анестезирующий эффект начинает постепенно снижаться, составив к 3-му часу 93 %, а к 4-му часу - 70,4 %. Препарат сравнения вызывает сходный по
динамике и глубине местноанестезирующий эффект.
Клинические испытания артикаина с эпинефрином у 30 обследуемых, а также доклинические испытания на модели инфильтрациионной анестезии у крыс показали, что он
обладает выраженным местным обезболивающим эффектом.
5
BY 10246 C1 2008.02.28
Фармацевтическую композицию получают таким образом.
Приготовление раствора проводят в стеклянном проградуированном реакторе, вместимостью 30 л, снабженном якорной мешалкой. Охлажденную воду для инъекций с температурой 19 ± 1 °С подают в реактор, пропуская ее через стерилизующий фильтр и
насыщают фильтрованным азотом под давлением 0,003 МПа в течение 20 мин.
После этого вручную через загрузочный люк загружают метабисульфит натрия в количестве 0,0093 кг и предварительно прокаленный натрия хлорид в количестве 0,012 кг и
тщательно перемешивают в течение 10 мин. Затем добавляют в реактор точно отвешенное
количество 0,24 кг глицина и снова перемешивают раствор в течение 15 мин.
Затем в реактор через люк загружают 1,2 кг артикаина гидрохлорида и перемешивают
до полного растворения в течение 15 мин.
После этого в отдельную емкость из стекла вместимостью 1 л заливают 900 мл воды
для инъекций комнатной температуры, предварительно насыщенной азотом в реакторе,
добавляют 0,3 кг 1 М раствор кислоты хлористоводородной и добавляют 0,00003 кг эпинефрина основы. Раствор перемешивают до полного растворения эпинефрина в течение
10 мин.
Полученный раствор эпинефрина гидрохлорида количественно переносят в реактор, а
затем содержимое реактора перемешивают в течение 10 мин. Проводят отбор пробы через
люк и определят pH раствора, которое должно быть в пределах 3,5 -4,5. Корректировку
раствора по pH проводят 1 М раствором кислоты хлористоводородной до требуемых пределов.
По окончанию корректировки pH раствора останавливают мешалку реактора и доводят его содержимое по метке до 25 л, добавляя воду для инъекций предварительно насыщенным азотом. При этом раствор перемешивают в течение 15 мин.
По окончании процесса приготовления раствора производят отбор пробы на анализ,
согласно методике постадийного контроля, и определяют внешний вид раствора, pH раствора в пределах 3,5-4,5, содержание артикаина гидрохлорида в 1 мл раствора от 0,038 до
0,042 г, содержание эпинефрина гидрохлорида от 0,0000085 до 0,0000115 г, содержание
метабисульфита натрия 0,00027 до 0,00033 г, содержание глицина от 0,0072 до 0,0088 г.
При отклонении количественного содержания компонентов проводят корректировку
концентрации раствора путем добавления расчетных количеств субстанции или воды для
инъекций, предварительно насыщенную азотом.
Затем осуществляют стерилизующую фильтрацию раствора артикаина с эпинефрином. Раствор из реактора при помощи насоса подают на фильтры под давлением 0,100,12 МПа, пропускают через предварительный фильтр с размером пор 0,45 мкм и финишный стерилизующий фильтр с размером пор 0,2 мкм.
После этого отфильтрованный раствор артикаина с эпинефрином подают в стерильный сборник фильтрованного раствора.
Затем проводят наполнение капсул и их укупорку на специальном автомате для наполнения раствором и укупорки капсул CFV АА фирмы Н. STRUNCK + CO (ГФ-25) по
1,8 мл.
При приготовлении раствора и фильтрации все оборудование зачехляют от света и
весь процесс проводят в асептических условиях, включая наполнение и укупорку капсул.
Таким образом, получают фармацевтическую композицию в виде лекарственного препарата артикаина с эпинефрином, которая является стабильной, нетоксичной и не вызывающей аллергических реакций фармацевтической композиции, обладающей ярко
выраженной инфильтрационной и проводниковой анестезирующей активностью, хорошей
тканевой переносимостью и способствующей ускоренному ранозаживлению.
6
BY 10246 C1 2008.02.28
Источники информации:
1. Анестезирующий препарат "Ксилонор" компании ЗАО "Всемирные системы здравоохранения" (WHS), www.stomat.ru.
2. Анестезирующий препарат "Септанест с адреналином". Каталог фирмы "Septodont",
2003. - С. 127-128.
3. Анестезирующий препарат "Ультракаин Д-С форте" фармацевтической компании
"Хехст Мерион Руссель", www.medi.ru.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
7
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
117 Кб
Теги
патент, by10246
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа