close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY10309

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 10309
(13) C1
(19)
(46) 2008.02.28
(12)
(51) МПК (2006)
C 07D 307/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕРАПРОСТА И ЕГО СОЛЕЙ
(54)
(21) Номер заявки: a 20040143
(22) 2002.07.25
(31) P 0103089 (32) 2001.07.30 (33) HU
(85) 2004.02.29
(86) PCT/HU02/00074, 2002.07.25
(87) WO 03/011849, 2003.02.13
(43) 2004.09.30
(71) Заявитель: ХИНОИН Дьёдьсер эш
Ведьесети Термекек Дьяра Рт. (HU)
(72) Авторы: САБО, Тибор; БОДИ, Йожеф;
ДАЛМАДИ, Дьюла; БАЛОГНЕ КАРДОС,
Сусанна; СЕВЕРЕНИ, Зольтан (HU)
(73) Патентообладатель: ХИНОИН Дьёдьсер эш Ведьесети Термекек Дьяра Рт.
(HU)
(56) EP 0084856 A1, 1983.
EP 0024943 A1, 1981.
(57)
1. Способ получения соединения формулы I:
HOOC
O
,
(I)
HO
BY 10309 C1 2008.02.28
OH
или его солей, в частности, его натриевой соли, отличающийся тем, что осуществляют
взаимодействие соединения общей формулы VII:
R2OOC
O
,
(VII)
OH
HO
2
где R представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода,
с соединением общей формулы VIII:
(R1)3Si-X ,
(VIII)
BY 10309 C1 2008.02.28
где R1 представляет собой метильную или этильную группу;
X представляет собой хлор, бром, йод, CF3SO2-O-, азидо-, циано-, -O-С(СН3) = СН-С(O)-СН3,
аллильную, -С(ОСН3) = С(СН3)-СН3, 1-имидазолильную, трихлорацетильную, -NH-Si(СН3)3,
-Si(СН3)3, -S-Si(СН3)3 или -O-Si(CH3)3-группу,
полученное соединение общей формулы VI
R2OOC
O
,
(VI)
,
(V)
OSi(R 1)3
(R1)3SiO
где R1 и R2 имеют указанные выше значения,
окисляют до альдегида общей формулы V:
R2OOC
O
O
(R1)3SiO
H
где R1 и R2 имеют указанные выше значения,
полученный альдегид после выделения или без выделения подвергают взаимодействию с
фосфонатом общей формулы IX:
OR3
R 3O
,
P
O
(IX)
O
3
где R представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода,
у полученного соединения общей формулы IV:
R2OOC
O
,
(R1)3 SiO
O
1
2
где R и R имеют указанные выше значения,
2
(IV)
BY 10309 C1 2008.02.28
удаляют защитную группу в положении 11,
полученное соединение общей формулы III:
R2OOC
O
,
(III)
HO
O
где R2 имеет указанное выше значение,
восстанавливают с получением соединения общей формулы II:
R2OOC
O
,
(II)
HO
OH
где R2 имеет указанное выше значение,
которое затем подвергают гидролизу и выделяют кислоту формулы I, которую, при необходимости, путем взаимодействия с основанием переводят в соль и затем соль выделяют,
или полученную кислоту формулы I при необходимости без предварительного выделения
переводят в соль и выделяют полученную таким образом соль.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение общей формулы
VIII, где R1 представляет собой этил, а Х - хлор, бром, йод, CF3SO2-O-, азидо-, циано-,
-O-С(СН3) = СН-С(O)-СН3, аллильную, -С(ОСН3) = С(СН3)-СН3, 1-имидазолильную, трихлорацетильную, -NH-Si(СН3)3, -Si(СН3)3, -S-Si(СН3)3 или -O-Si(CH3)3-группу.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы VI окисляют
до соединения общей формулы V смесью диметилсульфоксида, оксалилхлорида и триэтиламина.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие альдегида
общей формулы V и фосфоната общей формулы IX в условиях реакции Виттига-ХорнераЭммонса.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что защитную группу гидроксильной группы в
положении 11 у соединения общей формулы IV удаляют в кислой среде.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление соединения общей формулы III проводят с помощью диизобутилалюминий-2,6-дитрет-бутил-4-метилфеноксида.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II подвергают
гидролизу в основной среде.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кислоту формулы I переводят в ее натриевую соль и полученную соль выделяют.
3
BY 10309 C1 2008.02.28
9. Соединение общей формулы VI:
R2OOC
O
,
(VI)
OSi(R1)3
(R1)3SiO
где R1 представляет собой метильную или этильную группу;
R2 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода.
10. Соединение общей формулы VI, приведенной в п. 9, где R1 представляет собой
этильную группу, а R2 представляет собой метильную группу.
11. Соединение общей формулы V:
R2OOC
O
,
(V)
O
(R1)3SiO
H
1
где R представляет собой метильную или этильную группу;
R2 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода.
12. Соединение общей формулы V, приведенной в п. 11, где R1 представляет собой
этильную группу, а R2 представляет собой метильную группу.
13. Соединение общей формулы IV:
R2OOC
O
,
(IV)
(R1)3SiO
O
1
где R представляет собой метильную или этильную группу;
R2 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода.
14. Соединение общей формулы IV, приведенной в п. 13, где R1 представляет собой
этильную группу, а R2 представляет собой метильную группу.
4
BY 10309 C1 2008.02.28
Настоящее изобретение относится к новому способу получения берапроста формулы I:
HOOC
O
,
(I)
HO
OH
и его солей и к новым промежуточным продуктам общих формул IV, V и VI:
R2OOC
O
,
(R1)3SiO
(IV)
O
R2OOC
O
,
(V)
O
1
(R )3SiO
H
R2OOC
O
,
(VI)
OSi(R1)3
(R1)3SiO
применяемым в новом синтезе, где R1 представляет собой метильную или этильную группу, R2 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода.
Соли берапроста формулы I, в частности натриевая соль, являются производными
простациклина для перорального применения, которые эффективно применяются для
лечения хронического заболевания периферических сосудов, артериального тромбоза и
легочной гипертензии. Активный фармацевтический ингредиент формулы I и его соли,
5
BY 10309 C1 2008.02.28
применяемые в коммерческих фармацевтических композициях, представляют собой рацемические соединения, содержащие четыре стереоизомера.
Синтез соединения формулы (I) и его солей описан в опубликованной заявке на европейский патент № 084856А, в опубликованной заявке на японский патент № 59-134787А и
в публикации Tetrahedron 55, стр. 2449-2474 (1999), а краткое описание синтеза приведено
на схеме 1.
Схема 1
COOCH3
O
HO
COOCH3
O
OH
HO
O
OTBDMS AcO
O
O
OTBDMS AcO
COOCH3
восстановление
O
AcO
AcO
COOCH3
OH
COOH
O
COONa
O
O
HO
OH
удаление
защитной группы
O
O
HO
OH
COOCH3
реакция W-H-E
H
COOCH3
O
COOCH3
AcO
COOCH3
HO
OH
OH
На схеме 1 обозначение TBDMS представляет собой трет-бутилдиметилсилильную
группу, Ас означает ацетильную группу, W-H-E-реакция означает реакцию ВиттигаХорнера-Эммонса. Из схемы 1 и известного уровня техники можно заметить, что путь
синтеза в соответствии с уровнем техники в данной области довольно длинный, а получаемый при этом выход продукта невысокий.
Задачей настоящего изобретения является разработка более короткого синтеза целевого
продукта с более высоким выходом. Неожиданно было обнаружено, что защита первичной гидроксильной группы чувствительной к кислоте защитной группой и защита вторичной гидроксильной группы чувствительной к основанию защитной группой необязательны, и соответственно последующее удаление защитной группы с первичной гидроксильной группы, если применять одну, специально выбранную защитную группу, которая
в то же время делает возможным селективное окисление.
Удаление описанной выше защитной группы перед восстановлением оксо-группы в
положении 15 и тщательный выбор восстановителя увеличивают стереоселективность
восстановления и выход синтеза в целом.
6
BY 10309 C1 2008.02.28
Согласно настоящему изобретению, способ получения соединения формулы I:
HOOC
O
,
(I)
HO
OH
или его солей, в частности его натриевой соли, состоит в том, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы VII:
R2OOC
O
,
(VII)
OH
HO
где R2 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода,
с соединением общей формулы VIII:
(R1)3Si-X ,
(VIII)
1
где R представляет собой метильную или этильную группу;
X представляет собой хлор, бром, йод, CF3SO2-O-, азидо-, циано- -О-С(СН3) = СНС(О)-СН3, -аллильную, -С(ОСН3) = С(СН3)-СН3, 1-имидазолильную, трихлорацетильную,
-NH-Si(СН3)3, -Si(СН3)3, -S-Si(CH3)3 или -О-Si(СН3)3-группу, описанную в следующей литературе: Silylating Agents, Fluka Chemie AG, Second Edition, Edited by Dr.Gert van Look
(1995) ISBN 3-905617-08-0.
Полученное соединение общей формулы VI:
R2OOC
O
,
OSi(R1)3
(R1)3SiO
где R1 и R2 имеют указанные выше значения,
7
(VI)
BY 10309 C1 2008.02.28
окисляют до альдегида общей формулы V:
R2OOC
O
,
(V)
O
(R1)3SiO
1
H
2
где R и R имеют указанные выше значения.
Далее полученный альдегид после выделения или без выделения подвергают взаимодействию с фосфонатом общей формулы IX:
OR3
3
RO
,
P
O
(IX)
O
3
где R представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода;
Затем у полученного соединения общей формулы IV:
R2OOC
O
,
(R1)3SiO
1
(IV)
O
2
где R и R имеют указанные выше значения;
удаляют защитную группу в положении 11.
После этого полученное таким образом соединение общей формулы III:
R2OOC
O
,
HO
O
где R2 имеет указанное выше значение,
8
(III)
BY 10309 C1 2008.02.28
восстанавливают с получением соединения общей формулы II:
R2OOC
O
,
(II)
HO
OH
где R имеет указанное выше значение,
которое затем подвергают гидролизу и выделяют кислоту формулы I, которую, при необходимости, путем взаимодействия с основанием переводят в ее соль и затем соль выделяют, или полученную кислоту формулы I, при необходимости, без предварительного выделения переводят в соль и выделяют полученную таким образом соль.
Во время осуществления описанного выше способа соединение общей формулы VII
взаимодействует с соединением общей формулы VIII, пригодным для введения триэтилсилильной или триметилсилильной группы, где R1 представляет собой этил, а X-хлор,
бром, йод, CF3SO2-O-, азидо-, циано- -О-С(СН3 ) = СН-С(О)-СН3 , аллильную,
-С(ОСН3) = С(СН3)-СН3, 1-имидазолильную, трихлорацетильную, -NH-Si(CH3)3, -Si(CH3)3,
-S-Si(CH3)3 или -О-Si(СН3)3-группу, описанную в следующей литературе: Silylating
Agents, Fluka Chemie AG, Second Edition, Edited by Dr.Gert Van Look (1995) ISBN
3-905617-08-0; предпочтительны триметилсилилгалогениды или триэтилсилилгалогениды, в частности хлориды или специфические производные, перечисленные выше.
Полученные дисилилированные диолы общей формулы VI окисляют до альдегидов
общей формулы V преимущественно смесью диметилсульфоксида, оксалилхлорида и триэтиламина.
Альдегиды общей формулы V взаимодействуют с фосфонатами общей формулы IX в
условиях реакции Виттига-Хорнера-Эммонса (Chem. Rev. 89, стр. 863-927 (1989)) с образованием соединений общей формулы IV.
После удаления триэтилсилильной или триметилсилильной защитной группы, предназначенной для защиты вторичной гидроксильной группы в положении 11 в соединениях
общей формулы IV, в кислой среде получают соединения енонольного типа общей формулы III.
Стереоселективное восстановление соединений общей формулы III проводят, предпочтительно используя диизобутилалюминий-2,6-дитрет-бутил-4-метилфеноксид, и получают соединения формулы II.
Предпочтительно соединение общей формулы II подвергают гидролизу в основной
среде, который приводит к берапросту формулы I.
Соли соединения формулы I можно получить при взаимодействии указанного соединения с основаниями. Образование соли можно проводить после выделения берапроста
формулы I или без его выделения.
Предпочтительно кислоту формулы I переводят в ее натриевую соль и полученную
соль выделяют. Для получения натриевой соли берапроста в качестве основания наиболее
предпочтительно применяют гидроксид натрия.
Соединения общей формулы VII и фосфонаты общей формулы IX, применяемые в
способе, соответствующем настоящему изобретению, можно получить так, как описано,
например, в публикации Tetrahedron 55, стр. 2449-2474 (1999). Соединения общей формулы VIII относятся к коммерчески доступным соединениям.
9
BY 10309 C1 2008.02.28
Дополнительными объектами настоящего изобретения являются промежуточные продукты общих формул IV, V и VI, применяемые в способе получения берапроста формулы I.
Соединения общей формулы VI:
R2OOC
O
,
(VI)
OSi(R1)3
(R1)3SiO
где R1 представляет собой метильную или этильную группу;
R2 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода. Предпочтительно R1 представляет собой этильную группу, a
R2 представляет собой метильную группу.
Соединения общей формулы V:
R2OOC
O
,
(V)
O
(R1)3SiO
H
где R1 представляет собой метильную или этильную группу;
R2 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода. Предпочтительно R1 представляет собой этильную группу, a
R2 представляет собой метильную группу.
Соединения общей формулы IV:
R2OOC
O
,
(R1)3SiO
O
(IV)
где R1 представляет собой метильную или этильную группу;
R2 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода. Предпочтительно R1 представляет собой этильную группу, a
R2 представляет собой метильную группу.
10
BY 10309 C1 2008.02.28
Настоящее изобретение более подробно будет описано с помощью следующих примеров, не ограничивающих формулу изобретения.
Пример 1.
Соединение общей формулы VI, где R1 представляет этильную группу, а R2 представляет метильную группу
1,84 г (6 ммоль) диола общей формулы VII, где R2 представляет метильную группу,
растворяют в 10 мл пиридина. Раствор перемешивают и добавляют 2,35 мл (14 ммоль)
триэтилсилилхлорида. Перемешивание продолжают в течение 30 мин и затем реакционную смесь выливают в смесь, состоящую из 50 мл воды и 20 мл гексана. Водную фазу
экстрагируют гексаном (2×10 мл) и объединенный раствор в гексане промывают 30 мл 1
М водного раствора NaHSO4, 30 мл воды, 30 мл 1 М раствора NaHCO3, 2×30 мл воды, затем насыщенным раствором NaCl. Гексановый раствор сушат над Na2SO4 в течение одного часа и затем упаривают. Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного маслянистого вещества. Выход: 3,08 г (96 %).
Rf-TCX (гекcaн : этилацетат 3:1) = 0,60 (ТСХ означает тонкослойную хроматографию).
Rf-TCX (гексан : этилацетат 10:1) = 0,32.
1
Н ЯМР (400 мГц, C6D6), δН (м.д.): 0,54 кв., 0,63 кв. [12Н; J = 7,9 Гц; Si(CH2CH3)3];
0,95 т, 1,02 т [18Н; J = 7,9 Гц; Si(СН2СН3)3]; 2,05 м, 2,06 м [3Н; 10-Н, 3-Н2]; 2,16 м, 2,22 м,
2,25 м [4Н; 12-Н, 2-Н2, 10-Н]; 2,70 м [2Н; 4-Н2]; 3,32 с [3Н; ОСН3]; 3,51 дд [1Н; J = 8,8, 7,0 Гц;
8-Н]; 3,63 м [2Н; 13-Н2]; 4,01 тд [1Н; J = 7,4, 5,8 Гц; 11-Н]; 4,85 ддд [1Н; J = 9,l, 7,2, 5,4 Гц;
9-Н]; 6,85 т [1Н; J = 7,3 Гц; 2'-Н]; 6,93 д [1Н; J = 7,3 Гц; 1'-Н]; 7,19 д [1Н; J = 7,3 Гц; 3'-Н].
13
С ЯМР (100 мГц, C6D6), δC (м.д.): 5,5, 5,9 [Si(CH2CH3)3]; 7,7, 7,8 Si(CH2CH3)3]; 26,1
[С-3]; 30,5 [С-4]; 34,3 [С-2]; 43,6 [С-10]; 47,9 [С-8]; 51,5 [ОСН3]; 59,0 [С-12]; 63,0 [С-13];
73,6 [C-11]; 85,9 [С-9]; 121,4 [С-2']; 123,3 [С-3']; 124,3 [С-5]; 129,6 [C-1']; 132,0 [С-7]; 158,8
[С-6]; 173,9 [С-1].
Пример 2.
Соединение общей формулы V, где R1 представляет этильную группу, R2 представляет
метильную группу
0,27 мл (3 ммоль) оксалилхлорида растворяют в 3 мл дихлорметана и охлаждают
смесь до -60 °С. К полученному раствору при -60 °С по каплям добавляют 0,44 мл
(6,2 ммоль) диметилсульфоксида, растворенного в 3 мл дихлорметана.
После перемешивания в течение 5 мин к смеси добавляют 1,07 г (2 ммоль) соединения
общей формулы VI, полученного по примеру 1, растворенного в 2 мл дихлорметана. Смеси дают нагреться до -35 °С и перемешивают ее при указанной температуре в течение
30 мин. Реакционную смесь охлаждают до -60 °С и добавляют 1,42 мл (10 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 15 мин и при комнатной температуре добавляют 10 мл воды и 7 мл 10 М водного раствора NaHSO4. Водную фазу дважды экстрагируют 5 мл дихлорметана. Объединенную органическую фазу промывают 10 мл 1 М водного раствора NаНСО3, 10 мл воды и 10 мл насыщенного раствора NaCl. Органическую
фазу сушат над Na2SO4, упаривают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества, которое после очистки или без очистки
можно применять на стадии следующей реакции. Выход: 0,83 г (99 %).
Rf-TCX (гексан : простой диизопропиловый эфир 1:1) = 0,44,
Rf-TCX (гексан : этилацетат 3:1) = 0,52.
1
Н ЯМР (400 мГц, C6D6), δН (м.д.): 0,41 кв. [6Н; J = 8,0 Гц; Si(CH2CH3)3]; 0,84 т [9Н;
J = 8,0 Гц; Si (СН2СН3)3]; 1,94 м, 2,02 м [3Н; 10-Н, 3-Н2]; 2,17 м, 2,20 т [3Н; J = 7,4 Гц; 10Н, 2-Н2]; 2,64 м [2Н; 4-Н2]; 2,73 т [1Н; J = 6,0 Гц; 12-Н]; 3,32 с [3Н; ОСН3]; 3,73 дд [1Н;
J = 8,7, 6,4 Гц; 8-Н]; 4,04 кв. [1Н; J = 6,0 Гц; 11-Н]; 4,69 м [1Н; 9-Н]; 6,75 т [1Н; J = 7,4 Гц;
2'-Н]; 6,88 д, 6,91 д [2Н; J = 7,4 Гц; 1'-Н, 3'-Н]; 9,46 д [1Н; J≈1 Гц; 13-Н].
11
BY 10309 C1 2008.02.28
С ЯМР (100 мГц, C6D6), δС (м.д.): 5,6 [Si(СН2СН3)3]; 7,5 Si(СН2СН3)3]; 26,0 [С-3];
30,4 [С-4]; 34,2 [С-2]; 43,7 [С-10]; 45,9 [С-8]; 51,6 [ОСН3]; 68,8 [С-12]; 73,9 [С-11]; 85,7
[С-9]; 121,6 [С-2']; 123,2 [С-3']; 124,3 [С-5]; 129,9 [С-1']; 130,4 [С-7]; 158,7 [С-6]; 173,9
[С-1]; 200,6 [С-13].
Пример 3.
Соединение общей формулы IV, где R1 представляет этильную группу, R2 представляет метильную группу
92 мг масляной дисперсии (60 %) гидрида натрия (2,3 ммоль) суспендируют в 2 мл толуола, 0,51 мл (2,2 ммоль) фосфоната общей формулы IX, где R3 представляет метильную
группу, растворяют в 1 мл толуола и добавляют к смеси при 15 °С в атмосфере азота.
Смесь перемешивают в течение 20 мин при 15 °С и затем полученный раствор, содержащий натриевую соль фосфоната, добавляют по каплям к 0,83 г (2 ммоль) полученного по
примеру 2 неочищенного альдегида общей формулы V, растворенного в 2 мл толуола при
-10 °С. После перемешивания в течение двух часов к реакционной смеси добавляют 10 мл
воды и 2 мл 1 М водного раствора NaHSO4 и перемешивают в течение двух минут. Водную фазу дважды экстрагируют 5 мл толуола, а объединенный раствор в толуоле экстрагируют 10 мл воды, 10 мл 1 М водного раствора NaHCO3, 10 мл воды и 10 мл насыщенного раствора NaCl.
Раствор сушат над Na2SO4, упаривают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества, которое можно применять на
стадии следующей реакции без очистки. Выход: 1,2 г (> 99 %).
Rf-TCX (гексан : простой диизопропиловый эфир 1:1) = 0,49.
Rf-TCX (гексан : этилацетат 3:1) = 0,54.
1
Н ЯМР (400 мГц, C6D6), δН (м.д.): 0,47 кв., 0,48 кв. [6Н; J = 7,8 Гц; Si(CH2CH3)3]; 0,90 т,
0,91 т [9Н; J = 7,8 Гц; Si(СН2СН3)3]; 1,16 д [3Н; J = 6,9 Гц; 21-Н3]; 1,54 м [3Н; 20-Н3]; 2,02
м [2Н, 3-Н2]; 2,21 т [J = 7,5 Гц; 2-Н2]; 2,67 м [2Н; 4-Н2]; 3,04 м [1Н; 8-H]; 3,32 с [3Н;
ОСН3]; 3,59 м [1Н; 11-Н]; 4,67 м [1Н; 9-Н]; 6,08 дд [1Н; J = 15,3, 2,3 Гц; 14-H]; 6,78 м [2Н;
13-Н, 2'-Н]; 6,91 м [2Н; 1'-Н, 3'-Н].
13
С ЯМР (100 мГц, C6D6), δС (м.д.): 4,0 [С-20]; 5,7 [Si(CH2CH3)3]; 7,6 Si(CH2CH3)3];
17,0 [С-21]; 23,2, 23,3 [С-17]; 26,0 [С-3]; 30,4 [С-4]; 34,2 [C-2]; 43,7 [С-10]; 45,2, 45,3
[С-16]; 50,3 [С-8]; 51,6 [ОСН3]; 59,6 [С-12]; 77,1 [С-11]; 77,8, 77,9, 78,0 [С-18, С-19]; 84,9
[С-9]; 121,6 [С-2']; 122,8 [С-3']; 124,5 [С-5]; 130,1 [С-1']; 130,4 [С-7]; 130,7 [С-14]; 146,8,
146,9 [C-13]; 158,6 [С-6]; 173,8 [С-1]; 200,5 [С-15].
Пример 4.
Соединение общей формулы III, где R2 представляет метильную группу
1,2 г (2 ммоль) неочищенного силиленона общей формулы IV, полученного в примере
3, растворяют в 20 мл метанола и добавляют к нему 0,15 мл (1,8 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 5 минут при 25 °С и добавляют к
ней 0,16 г (1,9 ммоль) твердого NaHCO3. Полученную смесь перемешивают в течение
10 мин при 25 °С и затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в толуоле, неорганические соли отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледножелтого маслянистого вещества. Выход: 0,46 г (56 %).
Rf-TCX (простой диизопропиловый эфир : этилацетат : уксусная кислота 50:50:1,5) = 0,50.
1
H ЯМР (400 мГц, CDCl3), δН (м.д.): 1,21 д [1Н, J = 7,0 Гц; 21-Н3]; 1,77 т [3Н; J = 2,0 Гц;
20-Н3]; 1,94 м [2Н; 3-Н2]; 2,08 ддд [1Н, J = 13,6, 8,4, 5,0 Гц; 10-Нb]; 2,27 м [1Н, 17-Нb]; 2,33 т
[2Н, J = 7,5 Гц; 2-Н2]; 2,46 м [1Н, 17-На]; 2,62 м [2Н, 4-Н2]; 2,68 м [2Н, 10-На, 12-H];
2,90 секст. [1Н, J = 7,0 Гц; 16-Н]; 3,58 т [1Н, J = 8,5; 8-Н]; 3,65 с [3Н; ОСН3]; 4,11 м [1Н;
11-Н]; 5,16 ддд [1Н; J = 8,5, 7,2, 5,0 Гц; 9-Н]; 6,34 д [1Н, J = 15,6; 14-Н]; 6,78 м [1Н; 2'-Н];
6,89 дд [1Н; J = 15,6, 8,8 Гц; 13-Н]; 6,94 м, [2Н; 1'-Н, 3'-Н].
13
12
BY 10309 C1 2008.02.28
С ЯМР (100 мГц, CDCl3), δС (м.д.): 3,5 [С-20]; 16,4 [С-21]; 22,3 [С-17]; 24,7 [С-2];
29,1 [С-4]; 33,4 [С-3]; 41,8 [С-10]; 44,1 [С-16]; 50,3 [С-8]; 51,5 [ОСН3]; 58,6 [С-12]; 76,4 [С-11];
76,6, 77,2 [С-18, С-19]; 84,6 [С-9]; 120,7 [С-2']; 121,9 [С-3']; 123,5 [С-5]; 129,1, 129,2 [С-14,
С-1']; 129,7 [C-7]; 146,0 [С-13]; 157,2 [С-6]; 174,1 [С-1]; 201,7 [С-15].
Пример 5.
Соединение общей формулы II, где R2 означает метильную группу
5,14 г (22 ммоль) 2,6-ди-т-бутил-4-метилфенола растворяют в 50 мл дистиллированного толуола в атмосфере азота. К полученному раствору добавляют по каплям 1,55 г
(11 ммоль) диизобутилалюминийгидрида, растворенного в 8 мл дистиллированного толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при 0 °С, затем охлаждают до -78 °С. К полученному реагенту диизобутилалюминий-2,6-ди-т-бутил-4-метилфеноксиду при -78 °С медленно по каплям добавляют 0,45 г (1,1 ммоль) соединения
общей формулы III, полученного по примеру 4 и растворенного в 4 мл дистиллированного
толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при -50 °С, а затем гасят
27 мл 2 М водного раствора соляной кислоты. После перемешивания в течение 30 мин
фазы разделяют, водную фазу дважды промывают 15 мл толуола, объединенную органическую фазу промывают 20 мл насыщенного раствора NaCl, 15 мл 1 М водного раствора
NaHCO3 и 2×20 мл насыщенного раствора NaCl. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и
упаривают в вакууме. Указанное в заголовке соединение получают после очистки остатка
хроматографией в виде бесцветного маслянистого вещества.
Выход: 0,25 г (55 %).
Rf-TCX (простой диизопропиловый эфир : этилацетат : уксусная кислота 50:50:1,5) = 0,24.
Rf-TCX (толуол : диоксан : уксусная кислота 20:10:1) = 0,50.
1
Н ЯМР (400 мГц, CDCl3), δН (м.д.): 1,02 т [3Н; J = 6,8 Гц; 21-Н3]; 1,79 м [1Н; 16-Н];
1,80 т, 1,81 т [3Н; J = 2,6 Гц 20-Н3]; 1,88-2,18 м [6Н; 3-Н2, 10-Нb, 17-Нb, ОН]; 2,25 м [1Н;
17-На; 2,33 м [1Н; 2-Н2]; 2,48 м [1Н; 12-Н]; 2,61 м [2Н; 4-Н2]; 2,66 м [1Н; 10-Нa]; 3,46 т,
3,47 т [1Н; J = 8,2 Гц; 8-Н]; 3,66 с [3Н; ОСН3]; 3,95 м [1Н; 11-Н]; 4,07 т, 4,21 дд [1Н;
J = 7,0, J = 5,8, 4,9; 15-Н]; 5,12 м [1Н; 9-Н]; 5,63 дд [1Н; J = 15,5, J = 5,8, 7,0; 14-Н]; 5,70 дд,
5,71 дд [1Н; J = 15,5, 8,4, J = 15,5, 8,0; 13-Н]; 6,77 м [1Н; 2'-Н]; 6,97 м [2Н; 1'-Н, 3'-Н].
Пример 6.
Берапрост формулы I
0,246 г (0,6 ммоль) соединения общей формулы (II), полученного в примере 5, растворяют в 1 мл метанола и к полученному раствору медленно по каплям добавляют 1 мл 1 М
водного раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение часа метанол отгоняют из реакционной смеси в вакууме. Водный остаток разбавляют 10 мл воды, экстрагируют простым метил-трет-бутиловым эфиром и объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и упаривают. Остаток после
упаривания кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан, получая при этом указанное в
заголовке соединение в чистом виде в виде бесцветных кристаллов.
Выход: 0,21 г (87 %).
Rf-TCX (толуол : диоксан : уксусная кислота 20:10:1) = 0,41.
Температура плавления: 98-112 °С.
1
H ЯМР (400 мГц, CDC13), δН (м.д.): 1,00 д, 1,03 д [3Н; J = 6,8 Гц; 21-Н3]; 1,79 м [1Н;
16-Н]; 1,80 т, 1,81 т [3Н, J = 2,5, 2,4 Гц; 20-Н3]; 2,3-1,9 м [5Н, 3-Н2, 10Нb, 17-Н2]; 2,34 т [1Н;
J = 7,4 Гц; 2-Н2]; 2,43 м [1Н; 12-Н]; 2,64 м [3Н; 10-На, 4-Н2]; 3,43 т, 3,44 т [1Н, J = 8,7, 8,5 Гц;
8-H]; 3,92 м [1Н; 11-Н]; 4,07 т, 4,17 т [1Н, J = 7,3, 5,6 Гц; 15-Н]; 4,3 шир. [2Н; ОН]; 5,09 м
[1Н, 9-Н]; 5,58 дд, 5,61 дд [1Н; J = 15,3, 6,5 Гц; 14-Н]; 5,67 дд, 5,68 дд [1Н; J = 15,3, 8,0 Гц;
13-Н]; 6,77 м [1Н; 2'-Н]; 6,95 м [2Н; 1'-Н, 3'-Н].
13
13
BY 10309 C1 2008.02.28
С ЯМР (100 мГц, CDCl3), δС (м.д.): 3,5, 3,6 [С-20]; 14,7, 15,8 [С-21]; 22,3, 22,6 [С-17];
24,6 [С-2]; 29,1 [С-4]; 33,1 [С-3]; 38,2, 38,3 [С-16]; 41,2 [С-10]; 50,4 [С-8]; 58,8 [С-12]; 75,8,
76,3, 76,4 [С-11, С-15]; 77,2, 77,4 [С-18, С-19]; 84,5, 84,6 [С-9]; 120,6 [С-2']; 121,9 [С-3'];
123,2 [С-5]; 129,0 [С-1']; 129,7 [C-7]; 132,3, 133,0, 133,8, 134,0 [С-13, С-14]; 157,2 [С-6];
178,3 [С-1].
Пример 7.
Натриевая соль берапроста (натриевая соль соединения формулы I)
0,199 г берапроста растворяют в 2 мл метанола, к полученному раствору добавляют
0,5 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия и после перемешивания растворитель выпаривают в вакууме, получая при этом указанную в заголовке соль в виде бесцветных кристаллов.
Выход: 0,21 г (100 %). Температура плавления: > 205 °С.
1
Н ЯМР (400 мГц, DMSO-d6), δН (м.д.): 0,90 д, 0,92 д [3Н; J = 6,7 Гц; 21-Н3]; 1,75-1,55 м
[7Н; 10Нb, 16-Н, 3-Н2, 20-Н3]; 1,89 т [2Н, J = 7,6 Гц; 2-Н2]; 1,94 м [1Н; 17-Нb]; 2,16 кв [1Н,
J = 8,5 Гц; 12-Н]; 2,25 м [1Н; 17-На]; 2,44 т [2Н; J = 7,5 Гц; 4-Н2]; 2,50 окт. [1Н; 10-Нa]; 3,39 т
[1Н, J = 8,5 Гц; 8-Н]; 3,72 тд [1Н; J = 8,5, 6,1 Гц; 11-Н]; 3,84 т, 3,96 т [1Н, J = 6,5, 6,0 Гц;
15-Н]; 4,85 шир. [2Н, ОН]; 5,01 дт [1Н, J = 8,5, 6,6 Гц; 9-Н]; 5,46 дд, 5,47 дд [1Н; J = 15,4,
6,5 Гц, J = 15,4, 6,0 Гц; 14-Н]; 5,65 дд, 5,66 дд [1Н; J = 15,4, 8,5 Гц; 13-Н]; 6,71 м [1Н; 2'-Н];
6,92 м [2Н; 1'-Н, 3'-Н].
Во время проведения описанной выше процедуры тонкослойной хроматографии
(ТСХ) применяли пластины MERCK Kieselgel 60 F254, толщина слоя составляет 0,2 мм,
длина пластин 5 см.
13
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
14
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
171 Кб
Теги
by10309, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа