close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY10873

код для вставкиСкачать
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
BY (11) 10873
(13) C1
(19)
(46) 2008.08.30
(12)
(51) МПК (2006)
A 61K 31/21
A 61P 25/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБАМАТОВ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ
ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОТИЧЕСКОГО НАРУШЕНИЯ
(21) Номер заявки: a 20030903
(22) 2002.02.21
(31) 60/271,889 (32) 2001.02.27 (33) US
(85) 2003.09.27
(86) PCT/US02/06119, 2002.02.21
(87) WO 02/067927, 2002.09.06
(43) 2004.06.30
(71) Заявитель: ОРТО-МАКНЕЙЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ, ИНК. (US)
(72) Авторы: ПЛАТА-САЛАМАН, Карлос, Р.;
ЗАО, Бою; ТУАЙМЭН, Рой, Э. (US)
(73) Патентообладатель: ОРТО-МАКНЕЙЛ
ФАРМАСЬЮТИКАЛ, ИНК. (US)
(56) US 6103759 A, 2000.
US 5492930 A, 1996.
US 3265728, 1966.
(57)
1. Способ профилактики или лечения психотического нарушения, заключающийся в
том, что нуждающемуся в этом субъекту вводят терапевтически эффективное количество
энантиомера, выбранного из соединений формулы Ib и формулы IIb:
Cl
OH
O
*
NH2
,
(Ib)
,
(IIb)
O
BY 10873 C1 2008.08.30
O
Cl
O
*
NH2
O
NH2
O
или их энантиомерной смеси.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вводят энантиомерную смесь, в которой
преобладает энантиомер формулы Ib или энантиомер формулы IIb на 90 % или выше.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вводят энантиомерную смесь, в которой
преобладает энантиомер формулы Ib или энантиомер формулы IIb на 98 % или выше.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что психотическое нарушение выбирают из
шизофрении, шизоморфного расстройства, шизоаффективного расстройства, расстройства
в виде бреда, кратковременного психотического расстройства, совместного психотического расстройства, психотического расстройства вследствие общего медицинского состояния,
индуцированного веществом психотического расстройства и психотического расстройства, не определенного иначе.
BY 10873 C1 2008.08.30
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что шизофрению выбирают из параноидной
шизофрении, гебефренической шизофрении, кататонической шизофрении, недифференцированной шизофрении, постшизофренической депрессии, остаточной шизофрении,
простой шизофрении и неуточненной шизофрении.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество
составляет от 0,01 до 100 мг/кг в сутки.
Данное изобретение относится к способу применения производного карбамата для
предотвращения или лечения психотических нарушений. Более конкретно данное изобретение относится к способу применения галогенированных соединений 2-фенил-1,2этандиолмонокарбамата или -дикарбамата для профилактики или лечения психотических
нарушений.
Психотические нарушения представляют собой нарушения, которые преимущественно характеризуются психозом. Психоз представляет собой ухудшение психического состояния до такого предела, что это становится сильной помехой способности индивидуума удовлетворять обычные жизненные потребности. В соответствии с Американской
психиатрической ассоциацией "психотический" означает сильно поврежденный, в показателях реального тестирования. Такое тестирование может определить большое ухудшение
как существующее, когда индивидуумы неправильно оценивают соответствие их ощущений и мыслей и делают неправильные выводы относительно внешней действительности,
даже перед лицом доказательства противоположного. Термин "психотический" также подходит, когда поведение так дезорганизовано, что разумно заключить, что результаты реального тестирования будут означать, что индивидуум находится в сильном расстройстве,
например при наличии явно несвязной речи без очевидного понимания человеком, что его
речь непонятна, или при возбужденном, невнимательном и дезориентированном поведении, наблюдаемом при фенциклидиновом психотическом нарушении [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ed. 4th, American Psychiatric Association, Washington, DC
1994; Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition. Vol. I, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia. - P. 825, 2000].
Психотические нарушения включают, но не ограничены ими, шизофрению, шизоморфное расстройство, шизоаффективное расстройство, расстройство в виде бреда, кратковременное психотическое расстройство, совместное психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего медицинского состояния, индуцированное
веществом психотическое расстройство или психотическое расстройство, не определенное иначе [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ed. 4th, American Psychiatric
Association, Washington, DC 1994].
Шизофрения представляет собой любую группу психотических нарушений, обычно
характеризуемых посредством бегства от реальности, нелогичного образа мышления, бредовыми идеями и галлюцинациями и в различной степени сопровождаемых другими эмоциональными, поведенческими или интеллектуальными нарушениями [Schizophrenia, Decision Resources, Inc., December 2000]. Пожизненное хроническое умственное заболевание шизофрения - обнаруживает несколько характерных черт, включая позитивные и негативные симптомы, когнитивные дефициты, берущие начало в молодом совершеннолетнем
возрасте, и ухудшение по сравнению с прежним уровнем функционирования. Позитивные
симптомы отражают искажение или избыток нормальных функций (например, дезорганизованная речь, бред, галлюцинации). С другой стороны, негативные симптомы отражают
ограниченный диапазон нормального поведения и эмоций (например, апатия, недостаточность речи и неадекватность или сглаживание эмоциональных ответов). Шизофрения может быть представлена в различных формах в зависимости от симптомов и признаков.
Разновидности шизофрении включают параноидную шизофрению, гебефреническую шизофрению, кататоническую шизофрению и недифференцированную шизофрению, а также
постшизофреническую депрессию, остаточную шизофрению, простую шизофрению и неуточненную шизофрению.
2
BY 10873 C1 2008.08.30
В большой мере шизофрению представляют как комплексное биологическое нарушение, в котором играют роль гены (но не исключительную) и в котором развитие мозга,
вероятно, является анормальным. В патофизиологию шизофрении вовлечены множественные отклонения, включая серотонинэргические дисфункции и неправильную дофаминэргическую передачу, которые приводят к ухудшению сенсомоторной синхронизации
[Aghajanian G.K., Marek G.J., Serotonin model of schizophrenia: emerging role of glutamate
mechanisms, Brain Res. Rev., 2000, 31 (2-3), 302-12; Lieberman .JA., Mailman R.B., Duncan
G., Sikich L., Chakos M., Nichols D.E., Kraus J.E., Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia, Biol. Psychiatry, 1998, 44 (11), 1099-117; Veenstra-VanderWeele J.,
Anderson G.M., Cook E.H., Pharmacogenetics and the serotonin system: initial studies and future directions, Eur. J. Pharmacol., 2000, 410 (2-3), 165-181; Wen-Jun Gao, Leonid S. Krimer
and Patricia S. Goldman-Rakic, Presynaptic regulation of recurrent excitation by Dl receptors in
prefrontal circuits, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001 January 2; 1998, 1, 295-300; Anissa AbiDargham, Janine Rodenhiser, David Printz, Yolanda Zea-Ponce, Roberto Gil, Lawrence S. Kegeles, Richard Weiss, Thomas B. Cooper, J. John Mann, Ronald L. Van Heertum, Jack M. Gorman and Marc Laruelle, Increased baseline occupancy of D2 receptors by dopamine in schizophrenia, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000 July 5, 97, 14, 8104-8109; Geyer, M.A., KrebsThomson, K., Braff, D.L., Swerdlow, N.R., Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology
(Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 117-154].
Соединения, которые обладают различными активностями, включая выявленный антагонизм к 5-НТ2А-рецептору, являются эффективными антипсихотическими средствами
[Carlsson A., Waters N., Carlsson M.L., Neurotransmitter interactions in schizophreniatherapeutic implications, Biol. Psychiatry, 1999, 46 (10), 1388-95]. Например, антипсихотические лекарственные средства, такие как клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, сертиндол и зипрасидон являются сильными антагонистами 5-НТ2А-рецептора [Meltzer H.Y.,
The role of serotonin in antipsychotic drug action, Neuropsychopharmacology, 1999, 21 (2 Suppl),
106S-115S и Lieberman J.A., Mailman R.B., Duncan G., Sikich L., Chakos M., Nichols D.E.,
Kraus J.E., Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia, Biol. Psychiatry,
1998 Dec 1, 44 (11), 1099-1117].
DOI (1-(2,5-диметокси-4-йодфенил)-2-аминопропана гидрохлорид) представляет собой
галлюциноген, обладающий высокой аффинностью и селективностью в качестве антагониста 5-НТ2А/2С-рецепторов [Dowd C.S., Herrick-Davis К., Egan С., DuPre A., Smith С.,
Teitler M., Glennon R.A., 1-[4-(3-Phenylalkyl)phenyl]-2-aminopropanes as 5-HT(2A) partial
agonists, J. Med. Chem., 2000, 43 (16), 3074-84; Yan Q.S., Activation of 5-HT2A/2C receptors
within the nucleus accumbens increases local dopaminergic transmission, Brain Res. Bull., 2000,
51 (1), 75-81; Wettstein J.G., Host M., Hitchcock J.M., Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of 1-[2,5-dimethoxy-4iodophenyl]-2-aminopropane (DOI), Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1999, 23
(3), 533-44]. На модели индуцированного DOI подергивания головы у животных введение
DOI производит зависимый от дозы поведенческий эффект, включающий подергивания
головы. Зависимым от дозы образом антипсихотические средства, такие как рисперидон,
галоперидол, клозапин и оланзапин, противодействуют поведенческим эффектам DOI.
В итоге данные показывают, что антипсихотические средства как класс лекарственных
средств эффективно блокируют эффекты DOI с селективной активностью и что неантипсихотические лекарственные средства являются в основном неактивными [Wettstein J.G.,
Host M., Hitchcock J.M., Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of 1-[2,5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane (DOI),
Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1999 Apr, 23 (3), 533-44].
Модель ингибирования предварительным импульсом (РР1) на животных (где у активированных дофамином грызунов наступает уменьшенный рефлекс на испуг, когда пугающему стимулу предшествует от 30 до 500 мсек слабого стимула или предварительный
импульс) является предсказательной для клинической антипсихотической эффективности
3
BY 10873 C1 2008.08.30
в подгруппах пациентов с шизофренией, обладающих дофаминэргическим дефицитом
[Vollenweider, Franz X. and Geyer, Mark A., A systems model of altered consciousness: integrating natural and drug-induced psychoses, Brain Research Bulletin, 2001, 56, 5, 495-507;
Braff, D.L., Geyer, M.A. and Swerdlow, N.R., Human studies of prepulse inhibition of startle:
normal subjects, patient groups, and pharmacological studies, Psychopharmacology (Berlin,
Ger.), 2001, 156, 2-3, 234-258; Geyer, M.A., Krebs-Thomson, K., Braff, D.L. and Swerdlow, N.R.,
Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 117-154; Cilia,
J., Reavill, C., Hagan, J.J. and Jones, D.N.C., Long-term evaluation of isolation-rearing induced
prepulse inhibition deficits in rats, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 327-337].
Так как шизофрения представляет собой заболевание многогранного происхождения,
различные модели на животных, применяемые для предсказания эффективности антипсихотического лекарственного средства, могут означать то, что лекарственное средство обладает специфическим механизмом действия (например, воздействующим на серотонинэргическую или дофаминэргическую передачу) в различных популяциях пациентов.
В патенте США 3265728 Bossinger et al (включен в качестве ссылки) описаны как пригодные для лечения центральной нервной системы, обладающие транквилизирующими,
седативными свойствами и свойствами расслаблять мышцы производные замещенных
фенилалкилкарбаматов формулы:
R2
R1
,
R3
X
где R1 представляет собой или карбамат, или алкилкарбамат, содержащий от 1 до 3 углеродных атомов в алкильной группе; R2 представляет собой или водород, гидрокси, алкил,
или гидроксиалкил, содержащий от 1 до 2 атомов углерода; R3 представляет собой или водород, или алкил, содержащий от 1 до 2 атомов углерода, и X может представлять собой
галоген, метил, метокси, фенил, нитро или амино.
В патенте США 3313692 Bossinger et al (включен в качестве ссылки) описан способ
вызова успокоения и мышечной релаксации при помощи карбаматов посредством введения соединения формулы:
X
R1
C
W
X ,
R2
в которой W представляет собой алифатический радикал, содержащий менее 4 атомов углерода, где R1 представляет собой ароматический радикал, R2 представляет собой водород
или алкильный радикал, содержащий менее 4 атомов углерода, и X представляет водород
или гидрокси, или алкокси и алкильные радикалы, содержащие менее 4 атомов углерода,
или радикал:
O
O
C
B,
в котором В представляет радикал органического амина группы, состоящей из гетероциклических, уреидо и гидразиновых радикалов и радикала -N(R3)2, где R3 представляет собой водород или алкильный радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода.
В патенте США 6103759, выданном Choi et al (включен в качестве ссылки), описаны
как эффективные для лечения и профилактики нарушений центральной нервной системы,
включая судороги, эпилепсию, удар или мышечный спазм, и как пригодные для лечения
4
BY 10873 C1 2008.08.30
заболеваний центральной нервной системы, в частности как противосудорожные, противоэпилептические, нейропротективные средства и мышечные релаксанты центрального
действия, оптически чистые формы галогензамещенных монокарбаматов и дикарбаматов
2-фенил-1,2-этандиола формул:
O
R3
N
OH
O
R1
O
O
N
R2
X
R5
R4
,
N
R6
X
,
O
O
где преобладает один энантиомер и где фенильное кольцо в положении X замещено от
одного до пяти атомами галогенов, выбранных из фтора, хлора, брома или йода, и каждый
из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 выбран из водорода и неразветвленных или разветвленных алкильных групп, содержащих от одного до четырех атомов углерода, необязательно замещенных
фенильной группой, заместители которой выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкилокси, амино, нитро и циано. Для соединений, представленных формулами выше, описаны чистые энантиомерные формы и энантиомерные смеси, где в смеси
преобладает один из энантиомеров; предпочтительно один из энантиомеров преобладает в
пределах примерно 90 % или выше и более предпочтительно примерно 98 % или выше.
Галогензамещенные производные карбамата 2-фенил-1,2-этандиола формулы (I) или
формулы (II) не описаны ранее как пригодные для профилактики и лечения психотических нарушений. Недавние предклинические испытания выявили ранее неизвестные фармакологические свойства, которые означают, что соединение формулы (I) или формулы
(II) является пригодным для предотвращения или лечения психотических нарушений.
Следовательно, целью данного изобретения является предоставление способа применения
соединения формулы (I) или формулы (II) для предотвращения или лечения психотических нарушений.
В настоящем изобретении описан способ предотвращения или лечения психотических
нарушений, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из
формулы (I) и формулы (II):
O
R3
N
OH
*
R1
O
O
N
R2
X
R5
R4
O
, (I)
N
*
R6
X
O
, (II)
O
где фенил в положении X замещен от одного до пяти атомами галогенов, выбранных из
группы, состоящей из фтора, хлора, брома или йода, и R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо
выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C4 алкила, где C1-C4 алкил необязательно
замещен фенилом (где фенил необязательно содержит заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, амино, нитро и циано).
Варианты изобретения включают способ предотвращения или лечения психотических
нарушений, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей фармацевтически
приемлемый носитель и соединение, выбранное из группы, состоящей из формулы (I) и
формулы (II).
5
BY 10873 C1 2008.08.30
Варианты изобретения включают применение соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения психотических заболеваний у нуждающегося в этом субъекта.
Варианты способа включают применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), или энантиомерной смеси, где преобладает один
энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II). Для энантиомерных смесей, где преобладает один энантиомер, выбранный из группы, состоящей
из формулы (I) и формулы (II), предпочтительно один энантиомер, выбранный из группы,
состоящей из формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 90 % или
выше. Более предпочтительно один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из
формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 98 % или выше.
В настоящем изобретении описан способ предотвращения или лечения психотических
нарушений, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и
формулы (II):
O
R3
N
OH
*
R1
O
O
N
O
R2
X
R5
R4
, (I)
N
*
R6
X
O
, (II)
O
где фенил в положении X замещен от одного до пяти атомами галогенов, выбранных из
группы, состоящей из фтора, хлора, брома или йода, и R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо
выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C4 алкила, где C1-C4 алкил необязательно
замещен фенилом (где фенил необязательно содержит заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, амино, нитро и циано).
Настоящий способ включает применение соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), где X представляет собой хлор; предпочтительно X
замещен в ортоположении фенильного кольца.
Настоящий способ включает применение соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 предпочтительно выбраны из
водорода.
Вариант настоящего способа включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), или энантиомерной смеси, где преобладает
один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), где X
представляет собой хлор; предпочтительно X замещен в ортоположении фенильного
кольца.
Настоящий способ также включает применение энантиомера, выбранного из группы,
состоящей из формулы (I) и формулы (II), или энантиомерной смеси, где преобладает
один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), где R1,
R2, R3, R4, R5 и R6 предпочтительно выбраны из водорода.
Для энантиомерных смесей, где преобладает один энантиомер, выбранный из группы,
состоящей из формулы (I) и формулы (II), предпочтительно энантиомер, выбранный из
группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 90 %
или выше. Более предпочтительно один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из
формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 98 % или выше.
Осуществление настоящего способа включает применение энантиомера, выбранного
из группы, состоящей из формулы (Iа) и формулы (IIа), или энантиомерной смеси, где
преобладает один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (Iа) и формулы (IIа):
6
BY 10873 C1 2008.08.30
O
N
R1
OH
R3
O
R5
R4
*
O
N
O
R2
X
N
*
, (Iа)
R6
X
O
, (IIа)
O
где фенил в положении X замещен от одного до пяти атомами галогенов, выбранных из
группы, состоящей из фтора, хлора, брома или йода, и R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо
выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C4 алкила, где C1-C4 алкил необязательно
замещен фенилом (где фенил необязательно содержит заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, амино, нитро и циано).
Настоящий способ включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из формулы (Iа) и формулы (IIа), или энантиомерной смеси, где преобладает
один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (Iа) и формулы (IIа), где
X представляет собой хлор; предпочтительно X замещен в ортоположении фенильного
кольца.
Настоящий способ также включает применение энантиомера, выбранного из группы,
состоящей из формулы (Iа) и формулы (IIа), или энантиомерной смеси, где преобладает
один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (Iа) и формулы (IIа), где
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 предпочтительно выбраны из водорода.
Для энантиомерных смесей, где преобладает один энантиомер, выбранный из группы,
состоящей из формулы (Iа) и формулы (IIа), предпочтительно энантиомер, выбранный из
группы, состоящей из формулы (Iа) и формулы (IIа), преобладает в пределах примерно
90 % или выше. Более предпочтительно один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (Iа) и формулы (IIа), преобладает в пределах примерно 98 % или выше.
Осуществление настоящего способа включает способ предотвращения или лечения
психотических нарушений, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера, выбранного из группы, состоящей из
формулы (Ib) и формулы (IIb), или энантиомерной смеси, где преобладает один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (Ib) и формулы (IIb):
O
Cl
OH
*
Cl
O
NH2
O
*
, (Ib)
O
NH2
O
NH2
, (IIb)
O
Для энантиомерных смесей, где преобладает один энантиомер, выбранный из группы,
состоящей из формулы (Ib) и формулы (IIb), предпочтительно энантиомер, выбранный из
группы, состоящей из формулы (Ib) и формулы (IIb), преобладает в пределах примерно
90 % или выше. Более предпочтительно один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (Ib) и формулы (IIb), преобладает в пределах примерно 98 % или выше.
Могут существовать другие кристаллические формы по настоящему изобретению и,
по существу, подразумевается, что они относятся к настоящему изобретению.
Для специалистов в данной области очевидно, что соединения по изобретению присутствуют в виде рацематов, энантиомеров и их энантиомерных смесей. Энантиомер карбамата, выбранный из группы, состоящей из формулы (I), формулы (II), формулы (Iа), формулы
(IIа), формулы (Ib) и формулы (IIb), содержит ассиметричный хиральный атом углерода в
7
BY 10873 C1 2008.08.30
бензильном положении, представляющий собой алифатический атом углерода, расположенный рядом с фенильным кольцом (отмеченный звездочкой в структурной формуле).
Соединения по настоящему изобретению можно получить, как описано в патенте '728,
Bossinger (включен посредством ссылки), патенте '692, Bossinger (включен посредством
ссылки) и патенте '759, Choi (включен посредством ссылки), на которые ссылались ранее.
Подразумевается, что определение любого заместителя или переменного в конкретном
положении в молекуле является независимым от его определений в другом положении в
данной молекуле. Понятно, что специалист в данной области может выбрать заместители и
форму замещения у соединений по настоящему изобретению для получения химически стабильных соединений, которые можно легко синтезировать посредством известных в данной
области способов, а также посредством таких способов, указанных в описании.
Настоящее изобретение относится к способу для предотвращения или лечения психотических нарушений у нуждающегося в этом субъекта. Психотические нарушения включают в качестве неограничивающих примеров шизофрению, шизоморфное расстройство,
шизоаффективное расстройство, расстройство в виде бреда, кратковременное психотическое расстройство, совместное психотическое расстройство, психотическое расстройство
вследствие общего медицинского состояния, индуцированное веществом психотическое
расстройство или психотическое расстройство, не определенное иначе. Более конкретно,
шизофрения включает в качестве неограничивающих примеров параноидную шизофрению, гебефреническую шизофрению, кататоническую шизофрению и недифференцированную шизофрению, постшизофреническую депрессию, остаточную шизофрению, простую шизофрению и неуточненную шизофрению.
Пример способа по настоящему изобретению включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), в фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически
приемлемый носитель и соединение, выбранное из группы, состоящей из формулы (I) и
формулы (II). Способ по настоящему изобретению также включает применение соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), для получения
лекарственного средства для профилактики или лечения психотических нарушений.
Другой пример способа по настоящему изобретению включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из
формулы (I) и формулы (II), или его фармацевтической композиции в комбинации с одним или несколькими средствами, пригодными для профилактики или лечения психотических нарушений.
Соединение, выбранное из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), или его
фармацевтическую композицию можно вводить посредством любого традиционного пути
введения, включая в качестве неограничивающих примеров оральный, легочный, интраперитониальный (ip), внутривенный (iv), внутримышечный (im), подкожный (sc), трансдермальный, буккальный, назальный, сублингвальный, окулярный, ректальный и вагинальный. В дополнение введение непосредственно в нервную систему может включать в
качестве неограничивающих примеров интрацеребральный, интравентрикулярный, интрацеребровентрикулярный, интратекальный, интрацистернальный, интраспинальный или
периспинальный пути введения посредством доставки с помощью интракраниальных или
интравертебральных игл или катетеров с насосами или без насосов. Специалисты в данной области легко увидят, что для применения в данном изобретении подходят любая доза
или частота введения, которые обеспечат терапевтический эффект, описанный здесь.
Терапевтически эффективным количеством соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), или его фармацевтической композиции может являться примерно от 0,01 до примерно 100 мг/кг/дозу. Предпочтительно терапевтически
эффективным количеством может являться примерно от 0,01 до примерно 25 мг/кг/дозу.
Более предпочтительно терапевтически эффективным количеством может являться примерно от 0,01 до примерно 10 мг/кг/дозу. Наиболее предпочтительно терапевтически
8
BY 10873 C1 2008.08.30
эффективным количеством может являться примерно от 0,01 до примерно 5 мг/кг/дозу.
Следовательно, терапевтически эффективным количеством активного ингредиента, содержащегося в единице дозирования (например, таблетке, капсуле, порошке, препарате
для инъекции, суппозитории, чайной ложке и т.п.), как описано здесь, например, для субъекта со средним весом 70 кг, может являться примерно от 1 до примерно 7000 мг/сутки.
Однако дозировки могут изменяться в зависимости от потребности субъекта (включая
факторы, связанные с конкретным субъектом, подлежащим лечению, включая возраст
субъекта, вес и диету, концентрацию препарата, прогресс состояния заболевания и способ
и время введения) и применения конкретного соединения формулы (I) или формулы (II)
или его фармацевтической композиции.
Специалист в данной области может легко определить оптимальные дозировки для
введения, что приведет к необходимости корректировать дозу для соответствующего терапевтического уровня. Можно применять или ежедневное введение, или постпериодическое дозирование. Предпочтительно соединение формулы (I) или формулы (II) или его
фармацевтическую композицию парентерально.
В соответствии со способом по настоящему изобретению описанное соединение формулы (I) или формулы (II) или его фармацевтическую композицию можно вводить раздельно, в различное время в течение курса лечения или одновременно в разделенных
комбинированных формах или разовых комбинированных формах. Преимущественно соединение формулы (I) и формулы (II) или его фармацевтическую композицию можно вводить разовой суточной дозой или общую суточную дозу можно ввести посредством
непрерывной доставки или в раздельных дозах два, три или четыре раза в сутки. Следовательно, настоящее изобретение необходимо понимать как объединение всех таких способов и режимов непрерывного, одновременного или чередующегося лечения, а термин
"введение" необходимо интерпретировать соответственно.
Термин "субъект" относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, более предпочтительно к человеку, являющимся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает искомый исследователем,
ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом биологический или медицинский
ответ в тканевой системе у животного или человека, который включает ослабление симптомов заболевания или нарушения, подлежащего лечению.
Термин "композиция" охватывает продукты, содержащие заданные ингредиенты в заданных количествах, а также любой продукт, прямо или косвенно являющийся результатом комбинации заданных ингредиентов в заданных количествах.
Для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению соединение формулы (I) или формулы (II) в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем, который может принимать обширное множество форм
в зависимости от формы препарата, требуемого для введения (например, орального или
парентерального), согласно традиционным способам приготовления фармацевтических
препаратов. Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области. Описания некоторых из этих фармацевтически приемлемых носителей можно найти в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованной the American Pharmaceutical Association и the Pharmaceutical Society of Great Britain.
Способы составления фармацевтических композиций описаны в многочисленных публикациях, таких как Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral
Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al и Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.
Предпочтительно фармацевтическая композиция находится в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка, пилюля, капсула, каплета, желатиновая капсула,
9
BY 10873 C1 2008.08.30
лепешка, гранула, порошок, стерильный раствор или суспензия для парентерального введения, дозированный аэрозоль или жидкий спрей, капля, ампула, устройство для аутоинъекции или суппозиторий для орального, интраназального, сублингвального, интраокулярного, трансдермального, парентерального, ректального, вагинального способов, ингаляции
или инсуффляции. Альтернативно композицию можно представить в форме, подходящей
для еженедельного или ежемесячного введения, или можно адаптировать для предоставления препарата для внутримышечной инъекции.
Подходящие носители и добавки для приготовления фармацевтической композиции в
твердой лекарственной форме для орального введения, такой как таблетка, пилюля, капсула, каплета, желатиновая капсула, лепешка, гранула или порошок (включая для каждой формы композиции с непосредственным высвобождением, отсроченным высвобождением и
замедленным высвобождением), включают в качестве неограничивающих примеров разбавители, гранулирующие средства, смазывающие средства, связующие средства, средства для
скольжения, разрыхляющие средства и т.п. При желании таблетки можно покрыть сахарной,
желатиновой, пленочной или энтеральной оболочками посредством стандартных способов.
Для получения твердых лекарственных форм основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем (например, традиционные таблетирующие ингредиенты, такие как разбавители, связующие средства, клеящие средства, разрыхляющие
средства, смазочные средства, средства, препятствующие склеиванию, и средства для
скольжения). Для твердых жевательных форм можно добавить подсластители и вкусовые
вещества для улучшения вкуса оральной формы дозирования. Дополнительно для простоты идентификации или в эстетических целях к твердой форме дозирования можно добавить или нанести на нее красители или покрытия. Данные носители составляют с фармацевтически активным средством для создания точной соответствующей дозы
фармацевтически активного средства с терапевтическим профилем высвобождения.
Для получения фармацевтической композиции в виде жидкой лекарственной формы
для орального, местного и парентерального введения можно применять любую из обычных фармацевтических сред или наполнителей. Таким образом, для жидких лекарственных форм, таких как суспензии (например, коллоиды, эмульсии или дисперсии) и растворы, подходящие носители и добавки включают, но не ограничиваются ими,
фармацевтически приемлемые смачивающие средства, диспергирующие средства, флоккулирующие средства, загустители, средства контроля pH (например, буферы), осмотические средства, красители, корригенты, ароматизаторы, консерванты (например, для контроля роста микробов и т.п.) и жидкие носители. Для каждой жидкой лекарственной
формы будут необходимы не все указанные выше компоненты. Жидкие формы, в которые
можно включать новые композиции по настоящему изобретению для орального введения
или введения посредством инъекции, включают в качестве неограничивающих примеров
водные растворы, подходящие ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии со съедобными маслами, такими как хлопковое масло,
кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные
фармацевтические носители.
Экспериментальный биологический пример.
Активности соединения формулы (I) и формулы (II) при использовании для предотвращения или лечения психотических нарушений оценивают в следующем экспериментальном примере, который предназначен служить в качестве иллюстрации, но не ограничения данного изобретения.
Пример 1.
Модель индуцированного DOI подергивания головы.
Введение DOI грызунам использовали как модель для оценки возможной эффективности нетипичного антипсихотического средства для лечения психозов и шизофрении в определенных популяциях пациентов с прямыми или непрямыми дефектами серотониновой
системы.
10
BY 10873 C1 2008.08.30
Самцов мышей NIH Swiss весом 18-21 г на время поставки получали из Harlan Sprague
Dawley, Inc. (Prattville, AL). Их содержали индивидуально в клетках с проволочной сеткой
при температуре окружающей среды от 21 до 23 °С с автоматическим циклом света/темноты 12/12 ч. Все мыши на протяжении экспериментальных сеансов имели свободный доступ к 5001 Rodent Chow (Purina Mills, Brentwood, МО) и воде. Соблюдались принципы ухода за лабораторными животными (NIH publication № 85-23, revised 1985).
DOI (приобретен в Sigma, St. Louis, МО) растворяли в соляном растворе, нейтрализовали до pH 7,4 и инъецировали интраперитониально в объеме 10 мл/кг веса тела. Раствор
для инъекций готовили непосредственно перед каждым экспериментом за 30-45 мин. В
качестве орального дозирующего носителя применяли метилцеллюлозу (0,5 %, Sigma).
Все эксперименты проводили в течение суток между 10 и 16 ч. Мышей оставляли голодными в вечер перед экспериментом.
Энантиомер формулы (Ib), формулы (IIb) или носитель вводили орально в различных
концентрациях в пределах от 10 до 100 мг/кг. Затем животным делали инъекцию солевого
раствора или DOI (интраперитониально, 5 мг/кг) спустя 45 мин после введения носителя
или энантиомера формулы (Ib) или формулы (IIb). Немедленно после введения DOI, мышей помещали в изолированные цилиндры для наблюдения, сделанные из прозрачного
поликарбоната (диаметром 27 см и глубиной 55 см). Опытный наблюдатель записывал
число случайных подергиваний головы (или судорог) с помощью ручного механического
счетчика. Ответы в виде подергивания головы подсчитывали в последовательные 10минутные периоды.
Анализ модели индуцированного DOI подергивания головы.
Все данные выражали как среднее ±SEM. Среднее число подергиваний головы в группе с введенным носителем принимали за 100 %. Индуцированные DOI подергивания головы в группах, обработанных энантиомером формулы (Ib) и формулы (IIb), выражали как
процент подавления по сравнению с группой с введенным носителем. Статистический
анализ для достоверных различий проводили с помощью t-теста Стьюдента.
Среднее число подергиваний головы в группе с введенным носителем, полученное
соответственно для 382 мышей после 5 мг/кг DOI (интраперитониально), составило
7,95 ± 0,2. Энантиомер формулы (Ib) подавлял частоту индуцированных DOI подергиваний головы в зависимости от дозы с максимальным подавлением в размере 76 % при дозе
100 мг/кг. Подобные эффекты, однако менее сильные, наблюдали у мышей, обработанных
энантиомером формулы (IIb), с максимальным подавлением индуцированных DOI подергиваний головы в размере 43 % при 100 мг/кг.
Таблица суммирует экспериментальные данные (n - число животных в группе).
% ингибирования
Доза,
мг/кг
0,01
0,1
1
10
30
100
% инг.
11
20
41
63
58
76
Формула (Ib)
n
значение p
6
0,20
6
0,08
6
<0,01
10
<0,001
5
<0,01
5
<0,001
% инг.
1
11
4
41
36
43
Формула (IIb)
n
значение p
6
0,50
б
0,25
6
0,48
6
<0,05
6
<0,05
6
<0,05
Пример 2.
Модель ингибирования предварительным импульсом.
Восстановительный эффект энантиомера формулы (Ib) на ингибирование предварительным импульсом (PPI) сравнивали с разрушительным эффектом фенилциклидина
(РСР) на PPI. PCP представляет собой антагонист NMDA, обладающий широким спектром
психотомиметических эффектов на человека. Нарушение PPI, вызванное РСР, можно вос11
BY 10873 C1 2008.08.30
становить некоторыми нетипичными антипсихотическими средствами, такими как клозапин, оланзапин и кветиапин.
Самцов крыс, выведенных на основе линии Sprague-Dawley, содержали группами по
два или три животных и содержали в условиях с контролем температуры и при 12 час:12
час световом цикле. За исключением времени тестирования поведения животные получали свободный доступ к пище и воде. В течение нескольких суток животных ежедневно
брали в руки, чтобы перед анализом поведения уменьшить их чувствительность к стрессу,
вызванному взятием в руки.
Для контроля слуховых стимулов, фонового уровня шума и проверки ответного испуга (±1 мсек) использовали систему контроля испуга SR-LAB Startle System. В качестве основной зависимой переменной использовали среднюю амплитуду ответа. Животных
(n = 20) группировали в соответствии со средним базовым PPI, определяемым во время
кратковременного сеанса подбора. Тестирование среднего базового PPI состояло из 12 шумовых импульсов при 118 дБ[А] на протяжении периода величиной 40 мсек с последующими 3 шумовыми импульсами при 12 дБ[А] на протяжении периода 40 мсек за двое суток до тестирования с лекарственными средствами.
Крыс подвергали предварительному воздействию энантиомера формулы (Ib) в количестве 5, 15 и 45 мг/кг (перорально) за 110 мин перед воздействием РСР (1,5 мг/кг, подкожно) в солевом растворе объемом 1 мл/кг. Спустя 10 мин крыс помещали в индивидуальные камеры для тестирования испуга. В качестве положительного контроля
использовали клозапин (7,5 мг/кг). Тестирование проводили при фоновом уровне шума
70 дБ[А] с последующими сериями испытаний испугом, проводимых при нескольких
условиях: 1) импульс шума при 118 дБ[А] на протяжении периода величиной 40 мсек или
2) импульс шума при 118 дБ [А] на протяжении периода величиной 40 мсек, предваряемый предварительными импульсами (импульсы шума при 118 дБ[А] на протяжении периода величиной 20 мсек) с интервалами в 100 мсек.
Данные собирали одновременно из многих камер для тестирования испуга и анализировали с использованием пакета статистических программ Statview 5.0. Результаты данного исследования показали, что сильное воздействие энантиомера формулы (Ib), до 45 мг/кг,
не способно значительно блокировать нарушающие PPI эффекты РСР. В данном исследовании также не выявили упорядоченного уменьшения величины испуга в зависимости от
дозы энантиомера формулы (Ib).
В то время как в предшествующем описании изобретения изложены принципы настоящего изобретения с примерами, предоставленными с иллюстративными целями, понятно, что на практике изобретение включает все обычные вариации, адаптации и/или модификации по мере их возникновения в объеме следующей формулы изобретения и ее
эквивалентов.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
12
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
170 Кб
Теги
патент, by10873
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа