close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY11089

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 11089
(13) C1
(19)
(46) 2008.08.30
(12)
(51) МПК (2006)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
C 07C 227/00
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЦЕТИЛ-L-ГЛУТАМИНА
(54)
(21) Номер заявки: a 20060328
(22) 2006.04.11
(43) 2007.12.30
(71) Заявитель: Государственное научное
учреждение "Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси" (BY)
(72) Авторы: Куваева Зоя Ивановна; Лопатик Дина Владимировна; Книжникова Анна Николаевна (BY)
(73) Патентообладатель: Государственное
научное учреждение "Институт физикоорганической химии Национальной
академии наук Беларуси" (BY)
(56) СH 408042, 1966.
RU 2068408 C1, 1996.
GB 792576, 1958.
FR 1335656, 1963.
US 2867654, 1959.
BY 11089 C1 2008.08.30
(57)
Способ получения N-ацетил-L-глутамина, включающий ацетилирование L-глутамина
уксусным ангидридом в водной среде в присутствии основания и выделение конечного
продукта, отличающийся тем, что ацетилирование осуществляют в присутствии гидрокарбоната натрия при температуре 5-20 °С, при этом молярное соотношение L-глутамина,
уксусного ангидрида и гидрокарбоната натрия составляет 1,0 : (1,25-1,50) : (2,0-2,5), полученную смесь подкисляют до pH 2,0-2,5 и выделяют конечный продукт кристаллизацией.
Изобретение относится к способам получения аминокислот и их производных, применяемых для медицинских целей, в частности способу получения N-ацетилированного
производного L-глутамина - N-ацетил-L-глутамина (2-ацетиламино-4-карбамоил-масляной кислоты) формулы:
O
COOH
H2N
HN
CH3
мол. масса 188,18.
Известно использование N-ацетил-L-глутамина для медицинских целей. Его можно
применять для лечения кишечной мукозы [1], соли N-ацетил-L-глутамина с алюминием
могут использоваться в качестве противоязвенных препаратов [2, 3], запатентовано его
использование в стоматологии [4], также сообщается о проявлении им антиконвульсивного действия [5, 6]. N-ацетил-L-глутамин находит применение в спортивной медицине в
качестве компонентов препаратов для повышения интенсивности тренировок, роста мускулатуры и силы, выносливости, защиты и восстановления поврежденных сухожилий и
связок.
O
C7H12N2O4
BY 11089 C1 2008.08.30
N-ацетил-L-глутамин может быть получен биотехнологическим путем [7], а также химическим синтезом. Известен способ получения N-ацетил-L-глутамина путем ацетилирования сложного γ-эфира L-глутаминовой кислоты с последующим его амидированием [8,
9], а также непосредственным ацетилированием L-глутамина [5, 10]. Прямое ацетилирование является наиболее предпочтительным с химической точки зрения, однако в процессах его проведения, согласно указанным способам, имеется ряд недостатков. Так, например, ацетилирование L-глутамина уксусным ангидридом проводят в среде уксусной
кислоты [5]. Использование уксусной кислоты удорожает процесс, осложняет условия
труда из-за ее резкого запаха и раздражающего действия на кожу и слизистые, а также
пожароопасности уксусной кислоты.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемому
способу получения N-ацетил-L-глутамина является способ ацетилирования L-глутамина
уксусным ангидридом в водной среде при температуре 30-32 °С в присутствии основания пиридина - с последующим концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении и получением в остатке продукта реакции [10, прототип].
Недостатком этого способа является использование в большом количестве пиридина,
имеющего крайне неприятный запах и являющегося токсичным веществом, а также необходимость концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении для выделения продукта реакции.
Задача настоящего изобретения - упрощение способа получения N-ацетил-L-глутамина.
Поставленная задача решается тем, что в способе получения N-ацетил-L-глутамина
ацетилированием L-глутамина уксусным ангидридом в водной среде в присутствии основания и последующим выделением целевого продукта в качестве основания используют
натрия гидрокарбонат, ацетилирование ведут при температуре 5-20 °С и молярном соотношении реагирующих компонентов L-глутамин : уксусный ангидрид : натрия гидрокарбонат, равном 1,0 : (1,25-1,5) : (2,0-2,5), а выделение N-ацетил-L-глутамина проводят кристаллизацией при подкислении реакционной среды до pH 2,0-2,5.
Сущность предлагаемого способа получения N-ацетил-L-глутамина иллюстрируется
следующими примерами.
Пример 1.
В 6-литровый стеклянный реактор, снабженный мешалкой, термометром и капельной
воронкой, загружают 3800 мл воды и 504 г (6 моль) натрия гидрокарбоната, перемешивают при температуре 18-20 °С до растворения, вводят 876 г (6 моль) L-глутамина, перемешивают 20-30 мин, вводят дополнительно 504 г (6 моль) натрия гидрокарбоната, pH реакционной среды имеет значение 8,0-9,0. Реакционную смесь охлаждают до 10-12 °С и
вводят по каплям 918 г (9 моль) уксусного ангидрида, поддерживая температуру не выше
15 °С. По окончании введения уксусного ангидрида выдерживают реакционную смесь при
перемешивании в течение 40 мин, затем добавляют по каплям 1060 мл 37 % соляной кислоты до значения pH 2,0-2,5 и оставляют на кристаллизацию при комнатной температуре.
Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре ледяной водой, затем спиртом, сушат при 50-60 °С и получают 675 г N-ацетил-L-глутамина (выход 95 %). После перекристаллизации получают продукт в виде белых игл с температурой плавления 196198 °С и степенью чистоты 100,5 % (определена формольным титрования).
Данные элементного анализа:
C7H12N2O4. Вычислено, %: С 44,63; Н 6,37; N 14,89;
найдено, %:
С 44,33; Н 6,58; N 14,85.
ИК-спектры (продукт в твердом виде) содержат следующие полосы (функциональная
группа - частота колебания, см-1): NH - 3447, СН3 и CH2 - 2925 и 2870; С = О (амид I) 1679, NH (амид II) - 1585 см-1.
Примеры 2-8.
Реакцию осуществляют аналогично описанному в примере 1. Условия реакции приведены в таблице. Степень чистоты продуктов после перекристаллизации 99-101 %.
2
BY 11089 C1 2008.08.30
Пример (по прототипу).
43,8 г (0,3 моль) L-глутамина суспендируют в 40 мл воды и 80 мл (1,0 моль) пиридина,
затем в эту смесь при перемешивании вводят 55 мл (0,495 моль) уксусного ангидрида при
температуре 30-32 °С. Суспензию перемешивают 30 мин, затем концентрируют при пониженном давлении (8-9 мм рт. ст.) и получают в остатке 52,5 г (выход 92 %) N-ацетил-Lглутамина с температурой плавления 189-195 °С и степенью чистоты 98 %.
Зависимость выхода N-ацетил-L-глутамина от условий реакции
Исходные реагенты, моль
Продолжительность выдержи№
Температура
вания реакци- Выход, %
уксусный натрия гидропримера глутамин
реакции, °С
онной смеси,
ангидрид
карбонат
мин
1
6,0
9,0
12,0
12-15
40
95
2
6,0
9,0
12,0
10-12
30
91
3
1,0
1,25
1,5
18-20
40-45
88
4
1,0
1,5
2,5
18-20
то же
93
5
1,0
1,5
2,5
5-6
60
93
6
1,0
1,25
2,0
5-6
40-45
90
7
1,0
1,0
1,5
15-16
то же
80
8
1,0
2,0
2,5
15-16
95
прототип
0,3
0,495 1,0 (пиридин)
30-32
30
93
Из таблицы видно, что наиболее оптимальным является молярное соотношение реагирующих компонентов L-глутамин : уксусный ангидрид : натрия гидрокарбонат, равное
1,0 : (1,25-1,5) : (2,0-2,5). На примере 8 видно, что использование в реакции повышенного
количества уксусного ангидрида по отношению к исходному L-глутамину свыше 1,5 стехиометрического количества нерационально, т.к. это не приводит к повышению выхода.
Благоприятной температурой осуществления реакции является область температур от 10
до 20 °С. Экспериментальным путем установлено, что при осуществлении реакции ацетилирования L-глутамина при температуре свыше 20 °С происходит побочная реакция гидролиза амидной группы и продукт реакции содержит в качестве примеси N-ацетил-Lглутаминовую кислоту.
Продолжительность выдерживания реакционной смеси после введения уксусного ангидрида не оказывает существенного влияния на выход продукта ацетилирования, и этот
период составляет 30-45 мин.
Источники информации:
1. Патент США 5646118, МПК А 61K 031/23,1996.
2. Заявка Японии 83 18320, МПК А 61K 33/13, 1983.
3. Заявка Японии 81 113750, МПК С 07С 103/49, 1981.
4. Патент США 5286480, МПК А 61K 007/16, 1994.
5. Патент Испании 508783, МПК С 07С 103/48, 1982.
6. Патент Великобритании 792576, НКИ (А1:В1к), 1958.
7. Патент Кореи 91 07855, МПК С 12Р 13/14, 1991.
8. Патент США 2798092, НКИ 260-534, 1957.
9. Патент ФРГ 2442191, МПК С 07С 103/18, 1976.
10. Патент Швейцарии 408042, МПК С 07С, 1966 (прототип).
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
3
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
84 Кб
Теги
by11089, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа