close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY11423

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2008.12.30
(12)
(51) МПК (2006)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
BY (11) 11423
(13) C1
(19)
C 07C 231/00
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЦЕТИЛ-L-ПРОЛИНА
(21) Номер заявки: a 20060687
(22) 2006.07.06
(43) 2008.02.28
(71) Заявитель: Государственное научное учреждение "Институт физикоорганической химии Национальной
академии наук Беларуси" (BY)
(72) Авторы: Куваева Зоя Ивановна; Лопатик Дина Владимировна; Николаева Тамара Александровна (BY)
(73) Патентообладатель: Государственное
научное учреждение "Институт физикоорганической химии Национальной академии наук Беларуси" (BY)
(56) JP 63-091364 A, 1988.
US 4734508, 1988.
US 4501901, 1985.
RU 2068408 C1, 1996.
SU 1468898 A1, 1989.
SU 1293171 A1, 1987.
US 2745873, 1956.
(57)
Способ получения N-ацетил-L-пролина, при котором L-пролин ацетилируют уксусным ангидридом, реакционную смесь концентрируют, остаток разбавляют водой и конечный продукт выделяют кристаллизацией, отличающийся тем, что ацетилирование
осуществляют в воде при температуре 50-70 °С.
BY 11423 C1 2008.12.30
Изобретение относится к способам получения аминокислот и их производных, применяемых для медицинских целей, в частности к новому способу получения N-ацетил-Lпролина (N-ацетил-L-пирролидин-2-карбоновой кислоты) формулы
OH
O
C
O
N
C7H11NO3.
Молекулярная масса 157,17.
L-пролин является природной аминокислотой, входящей совместно с 4-гидрокси-Lпролином в значительном количестве в структуру коллагена и эластина, а также белков
соединительных тканей. Известно, что ряд N-производных L-пролина и дипептидов на его
основе являются субстанциями высокоэффективных препаратов антигипертензивного
действия (каптоприл, лизиноприл, эналаприл и др.) [1]. Запатентовано использование Lпролина и 4-гидроксипролина и солей на их основе в качестве терапевтических средств
жаропонижающего, анальгетического и противовоспалительного действия [2]. В пользу
потенциальной клинической значимости препаратов на основе L-пролина и его производных свидетельствуют работы зарубежных исследователей начиная с 70-х годов XX века.
BY 11423 C1 2008.12.30
Сведения о проявлении со стороны N-ацетил-L-пролина анальгезирующей активности в
литературе на данный момент отсутствуют. Но в последнее время было установлено, что
N-ацетил-L-пролин, подобно 4-гидрокси-L-пролину, также проявляет терапевтическую
активность и может быть использован в качестве субстанции для противовоспалительного, жаропонижающего и болеутоляющего средства, относящегося к нестероидным противовоспалительным препаратам [3].
Однако вследствие отсутствия достаточно эффективных способов получения N-ацетилL-пролин до сих пор не производится в промышленном масштабе и является редким
малодоступным соединением.
Описанные в литературе способы получения N-ацетил-L-пролина, включающие ацетилирование L-пролина уксусным ангидридом, являются лабораторными методиками получения указанного соединения. Так, например, описан способ ацетилирования L-пролина,
который осуществляют при действии уксусного ангидрида на аминокислоту в водном 2 N
растворе гидроокиси натрия с последующей нейтрализацией щелочи серной кислотой,
упариванием досуха реакционной смеси и экстракцией целевого продукта абсолютированным эталоном [4]. Недостатком этого способа является необходимость проведения
стадий упаривания реакционной смеси и экстракции продукта реакции. Кроме того, использование абсолютированного этанола удорожает процесс получения продуктов ацетилирования.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемому
способу получения N-ацетил-L-пролина является способ ацетилирования уксусным ангидридом L-пролина, находящегося в смеси продуктов щелочного гидролиза желатина в
водном растворе, при температуре 5-10 °С, с последующим подкислением реакционной
смеси до рН 2,5, концентрированием, выделением продукта ацетилирования кристаллизацией
при разбавлении остатка водой и охлаждении [5, прототип]. Недостатками этого способа
являются дороговизна исходного сырья, необходимость предварительного проведения
процесса гидролиза желатина действием раствора щелочи и последующего подкисления
реакционной смеси.
Задачей настоящего изобретения является упрощение и удешевление способа получение N-ацетил-L-пролина, предназначенного для использования в качестве субстанций для
лекарственных средств, обладающих противовоспалительной и противоревматической
активностью, способных оказывать стимулирующее действие на репаративные процессы
в соединительной ткани, а также повышение выхода конечного продукта N-ацетил-Lпролина.
Поставленная задача решается тем, что в способе получения N-ацетил-L-пролина
L-пролин ацетилируют уксусным ангидридом, реакционную смесь концентрируют, остаток разбавляют водой и конечный продукт выделяют кристаллизацией, при этом реакцию
ацетилирования осуществляют в воде при температуре 50-70 °С.
Сущность предлагаемого способа получения N-ацетил-L-пролина иллюстрируется
следующими примерами.
Пример 1.
Стеклянный реактор, снабженный эффективной мешалкой и термометром, помещают
в водяную баню, загружают 500 мл дистиллированной воды, при нагревании и перемешивании при работающей мешалке вводят 1000 г (8,7 моля) L-пролина порциями по 200250 г, повышают температуру до 40-45 °С и перемешивают до полного растворения
L-пролина. После этого отключают обогрев и начинают вводить в раствор 1235 мл
(13,65 моля) уксусного ангидрида в течение 1,5-2,0 ч, при этом наблюдается разогревание
реакционной смеси. Процесс ведут с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 65-70 °С. После окончания введения уксусного ангидрида реакционную смесь дополнительно нагревают при 70 °С в течение 2 ч. Контроль за ходом реакции ацетилирования
осуществляют путем отбора пробы в виде капельки реакционной смеси, с последующим
2
BY 11423 C1 2008.12.30
нанесением ее на фильтровальную бумагу, обработкой каплей раствора нингидрина и высушиванием пробы при 100 °С. По окончании реакции реакционную смесь концентрируют путем отгонки водной уксусной кислоты при пониженном давлении и температуре не
выше 70 °С.
После отгонки 1200 г водной уксусной кислоты получают остаток, имеющий вид вязкого
сиропа. Остаток охлаждают до 40-45 °С, разбавляют добавлением 1530 мл дистиллированной воды, перемешивают в течение 30 мин и оставляют для кристаллизации в холодильнике. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре ледяной водой и
получают после сушки 1125 г N-ацетил-L-пролина. Дополнительно из маточника выделяют 103 г продукта. Общий выход 90,4 %. Полученный продукт после перекристаллизации
из водного раствора представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, имеет
кислый вкус и температуру плавления 115-116 °С (лит. 115-117 °С). Степень чистоты, определенная алкалиметрическим титрованием, составляет 98,5-100 %.
Данные элементного анализа:
C7H11NO3 Вычислено, %: C 53,50; H 7,05; N 8,91.
Найдено, %:
C 53,37; H 7,21; N 8,85.
ИК-спектры (продукт в твердом виде) содержат следующие полосы поглощения
(функциональная группа - частота колебания, см-1): NH - 3447, CH3 и CH2 - 2925 и 2970;
C = O - 1725, NH (амид II) - 1600 см-1.
Примеры 2-5.
Способ осуществляют, как описано в примере 1, с тем отличием, что процесс ацетилирования ведут при разных значениях температур. Условия реакции и выход продукта
ацетилирования приведены в таблице.
Пример 6 (прототип).
В водный щелочной раствор после обработки обычным способом желатина, содержащий L-пролин, вводят по каплям в течение 1 ч при 5-10 °С уксусный ангидрид, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, снижают pH до 2,5 и концентрируют
реакционную смесь. Сконцетрированный остаток разбавляют водой, охлаждают до 5 °С,
оставляют на ночь и выделяют N-ацетил-L-пролин. Выход 69 %.
Влияние условий синтеза на выход N-ацетил-L-пролина
ТемпераПродолжи- Выделение
тура реВыход,
тельность
продукта
акции,
%
реакции, ч
реакции
°С
кристалли1
1,0
1,56
вода
65-70
2,0
90,4
зация
2
0,2
0,3
то же
50-55
3,0
то же
90,3
3
то же
то же
"-"
40-45
10
"-"
84,0
4
"-"
"-"
"-"
19-20
72,0
"-"
80,9
5
"-"
"-"
"-"
85-90
2,0
"-"
77,1
кристалливодный
6 (проданные
данные
зация при
раствор
5-10
1,0
69,0
тотип) отсутствуют отсутствуют
подкислении
щелочи
раствора
№
примера
Исходные
соединения, моль
Ангидрид
L-пролин
уксусный
Растворитель
Как видно из приведенных в таблице данных, наиболее оптимальным является проведение процесса ацетилирования L-пролина в воде при температуре 50-70 °С. При проведении процесса ацетилирования при температуре ниже 50 °С продолжительность процесса
3
BY 11423 C1 2008.12.30
возрастает. Повышение температуры выше 70 °С снижает выход целевого продукта, что,
очевидно, связано с его термической нестабильностью. Что касается меньшей продолжительности процесса ацетилирования в прототипе, то это объясняется присутствием в реакционной смеси щелочи. Известно, что аминокислоты обычно существуют в форме
внутренней соли. Под действием щелочи эта внутренняя связь раскрывается. и аминогруппа становится более доступной для проведения реакций ацетилирования. Однако по
окончании реакции необходима стадия нейтрализации щелочи, что приводит к образованию побочных продуктов, которые загрязняют целевой продукт.
Предлагаемый способ получения N-ацетил-L-пролина по сравнению с известным способом повышает выход целевого продукта, имеет меньшее число стадий, так как исключается стадия подкисления реакционной смеси до pH 2,5, и дает возможность проводить
ацетилирование в воде, а не в водном растворе щелочи.
Источники информации:
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд 13. - Харьков: Торгсин, 1998. Т. l. C. 425-427.
2. Патент США 5827874, МПК A 61K 031/40, НКИ 514/423, 1998.
3. ВФС РБ 0824-04. N-ацетил-L-пролин.
4. Vigneaud V., Meyer С.Е. / J. Biol. Chem. 1932. - V. 98. - № 1. - P. 295-308.
5. Патент Японии 63 91364 [88 91364], МПК C 07D 207/16, 1988.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
4
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
91 Кб
Теги
by11423, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа