close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY11622

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 11622
(13) C1
(19)
(46) 2009.02.28
(12)
(51) МПК (2006)
C 07C 253/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИНИТРИЛА
ФЕНИЛМАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ
(21) Номер заявки: a 20050664
(22) 2003.12.04
(31) 2057/02 (32) 2002.12.05 (33) CH
(85) 2005.07.05
(86) PCT/EP2003/013716, 2003.12.04
(87) WO 2004/050607, 2004.06.17
(43) 2006.02.28
(71) Заявитель: Синжента Патисипейшнз
АГ (CH)
(72) Автор: ЗЕЛЛЕР, Мартин (CH)
(73) Патентообладатель: Синжента Патисипейшнз АГ (CH)
(56) JP 2000281636 A, 2000.
WO 00/78712 A1.
JP 60197650 A, 1985.
RU 99105594 A, 2001.
(57)
1. Способ получения соединения формулы I
NC
CN
CH
R1
R3
2
3
1
(R0)n ,
(I)
4
R2
BY 11622 C1 2009.02.28
где R0, R1, R2 и R3 независимо один от другого обозначают водород или С1-С6-алкил;
n равно 0, 1 или 2;
заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие соединения формулы II
X
R1
R3
(R0)n
,
(II)
R2
где R0, R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения;
X обозначает уходящую группу;
с динитрилом малоновой кислоты в инертном разбавителе в присутствии гидроксида
щелочного металла или смеси гидроксидов щелочных металлов и палладиевого катализатора, выбранного из группы, включающей палладий(II)дигалогенид, палладий(II)ацетат,
палладий(II)сульфат, бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, бис(трициклопентилфосфин)палладий(II)дихлорид, бис(трициклогексилфосфин)палладий(II)дихлорид, бис(дибензилиденацетон)палладий(0) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что X обозначает галоген; R10S(O)2O-, где R10
обозначает метил, галогенметил, н-C4F9-, фенил или фенил, от одного до трех раз замещенный галогеном, метилом или галогенметилом; или моно-, ди- или триарилметоксигруппу.
BY 11622 C1 2009.02.28
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что X обозначает хлор, бром, йод, CF3S(O)2O(трифлат), CF3(CF2)3S(O)2O- (нонафлат), п-толил-S(О)2О- (тозилат), (С6Н5)2СНО-, (СН3С6Н4)2СНО-, (С6Н5)3СО- (тритил) или (СН3-С6Н4)3СО-.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что X обозначает хлор, бром или йод.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что палладиевый катализатор получают in situ
из соединений палладия(II) или палладия(0) путем образования комплексов с фосфиновыми лигандами.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что палладиевый катализатор используют в
количестве, составляющем от 0,001 до 100 мол. % в пересчете на соединение формулы II.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве разбавителя используют алифатический, циклоалифатический или ароматический углеводород, алифатический галогенуглеводород, нитрил, простой эфир, спирт, кетон, сложный эфир или лактон, N-замещенный
лактам, амид, ациклическую мочевину, сульфоксид или воду или смесь этих разбавителей.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в качестве разбавителя используют простой эфир, N-замещенный лактам, амид, ациклическую мочевину или сульфоксид.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что используют N-метилпирролидон.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроксид натрия или гидроксид калия или смесь гидроксида натрия и гидроксида калия.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроксид натрия.
12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что основание используют в эквивалентном
количестве или в избытке, составляющем от 2 до 10 эквивалентов в пересчете на динитрил малоновой кислоты.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие динитрила малоновой кислоты с соединением формулы II осуществляют при температуре от 0 до 250 °С.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие динитрила малоновой кислоты с соединением формулы II осуществляют при повышенном давлении.
Настоящее изобретение относится к новому способу получения динитрилов фенилмалоновой кислоты.
Способы синтеза динитрилов арилмалоновой кислоты путем образования связи С-С
между незамещенными и замещенными арилгалогенидами и динитрилами малоновой кислоты описаны в Chem. Commun. 1984, 932, JP-A-60197650 и WO 00/78712. Синтез проводят в присутствии палладиевых катализаторов и оснований в инертных растворителях. В
качестве предпочтительных оснований описаны гидриды щелочных металлов, амиды щелочных металлов и алкоголяты щелочных металлов.
Согласно изобретению, неожиданно было обнаружено, что образования связи С-С между динитрилами малоновой кислоты и моно- или полизамещенными фенилпроизводными
можно осуществить с хорошим выходом и при хорошей степени чистоты получаемых динитрилов фенилмалоновой кислоты, если вместо оснований, указанных в предшествующем уровне техники, использовать гидроксид щелочного металла.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I
NC
CN
CH
R1
2
3
R3
1
(R0)n ,
4
R2
2
(I)
BY 11622 C1 2009.02.28
в которой все R0, R1, R2 и R3 независимо один от другого обозначают водород или C1С6алкил; и n равно 0, 1 или 2,
по реакции взаимодействия соединения формулы II
X
R1
R3
(R0)n
,
(II)
R2
в которой R0, R1, R2, R3 и n являются такими, как определено, и X обозначает отщепляющуюся группу, с динитрилом малоновой кислоты в инертном разбавителе в присутствии
палладиевого катализатора и основания, и в этом способе в качестве основания используется гидроксид щелочного металла или смесь гидроксидов щелочных металлов.
Настоящий способ отличается следующим:
а) высокой объемной концентрацией реагентов,
б) возможностью применения большого количества палладиевых катализаторов, которые имеются в продаже или могут быть легко получены in situ из имеющихся в продаже
солей палладия, например раствора палладий(II)хлорида (20 %) в концентрированной хлористоводородной кислоте, и соответствующих лигандов,
в) возможностью применения в качестве исходных соединений в особенности фенилпроизводных, замещенных в 2- и 6-положениях, которые могут содержать разные и стерически заторможенные отщепляющиеся группы,
г) легкой доступностью исходных веществ,
д) простой методикой проведения реакции,
е) простой обработкой и
ж) обычно очень высокими выходами и чистотой продуктов.
В связи с этим предложенный в настоящем изобретении способ получения является
особенно подходящим для крупномасштабного получения производных динитрилов фенилмалоновой кислоты формулы I.
Алкильными группами в определениях заместителей являются, например, метил, этил,
н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил и изомеры пентила,
гексила.
Особым значением обладают соединения формулы I, в которой n равно 0 и все R1, R2
и R3 независимо друг от друга обозначают С1-С4алкил.
Получение соединений формулы I проиллюстрировано на приведенной ниже схеме
реакций 1.
Схема реакций 1
N
N
N
1. Основание/разбавитель
R1
R3
(R0)n
2. Катализатор Pd (0) или Pd (II)
X
N
R1
R3
R2
(R0)n
I
R2
II
3
.
BY 11622 C1 2009.02.28
В соответствии со схемой реакций 1 соединения формулы I получают из динитрила
малоновой кислоты путем введения последнего на первой стадии реакции в подходящем
разбавителе в реакцию с основанием при температуре, равной от 0 до 250 °С, предпочтительно при температуре, равной от 20 до 100 °С, в зависимости от разбавителя. На второй
стадии реакции образование связи С-С осуществляется путем прибавления соединений
формулы II и палладиевого катализатора при температуре, равной от 0 до 250 °С, предпочтительно от 90 до 150 °С, в зависимости от разбавителя.
Отщепляющимися группами X, предпочтительными для реакции образование связи СС соединения формулы II с динитрилом малоновой кислоты в присутствии палладиевых
катализаторов, являются галоген; R10S(O)2O-, в котором R10 обозначает С1-С4алкил, предпочтительно метил, С1С4галогеналкил, предпочтительно галогенметил или С4F9-(n), арил,
предпочтительно фенил или фенил, от одного до трех раз замещенный галогеном, метилом или галогенметилом; и моно-, ди- и триарилметоксигруппы.
Арильными радикалами моно-, ди- и триарилметоксигрупп предпочтительно являются
фенильные радикалы, которые могут быть замещены, например, от одного до трех раз метилом, предпочтительно, чтобы заместители находились в 2-, 4- и/или 6-положениях фенильного кольца.
Примерами таких отщепляющихся групп являются метилсульфонилокси-(мезилат),
дифторметилсульфонилокси-(трифлат), п-толилсульфонилокси-(тозилат), СF3(СF2)3S(О)2О(нонафлат), дифенилметокси-, ди(метилфенил)метокси-, трифенилметокси-(тритил) и три(метилфенил)метоксигруппа.
Отщепляющимися группами, которые особенно предпочтительны, являются хлор,
бром, йод, СF3S(О)2О-(трифлат), СF3(СF2)3S(О)2О-(нонафлат), п-толил-S(O)2O-(тозилат),
(С6Н5)2СНО-, (СН3-С6Н4)2СНО-, (С6Н5)3СО-(тритил) и (СН3-С6Н4)3СО-. Еще более предпочтительными являются хлор, бром и йод.
Палладиевыми катализаторами, которые рассматриваются для реакции образования
связи С-С между соединением формулы II и анионом динитрила малоновой кислоты,
обычно являются комплексы палладия(II) или палладия(0), например, палладий(II)дигалогениды, палладий(II)ацетат, палладий(II)сульфат,
бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид,
бис(трициклопентилфосфин)палладий(II)дихлорид,
бис(трициклогексилфосфин)палладий(II)дихлорид,
бис(дибензилиденацетон)палладий(0) или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).
В особенно предпочтительном варианте выполнения способа, предлагаемого в настоящем изобретении, палладиевый катализатор также можно получить in situ из соединений
палладия(II) или палладия (0) путем образования комплексов с необходимыми лигандами,
например, путем введения соли палладия(II), комплекс которой необходимо образовать,
например, палладий(II)дихлорида (PdCl2) или палладий(II)ацетата (Pd(OAc)2), вместе с
необходимым лигандом, например, трифенилфосфином (РРh3) или трициклогексилфосфином (РСу3), вместе с выбранным разбавителем, динитрилом малоновой кислоты и основанием. Палладий(II)дихлорид можно использовать в качестве недорогостоящей соли палладия также в виде 20 % раствора PdCl2 в концентрированной хлористоводородной кислоте.
Необходимый лиганд предпочтительно прибавлять в реакционную среду в избытке, составляющем до 10 моль в пересчете на соль палладия. При нагревании реакционной среды
затем in situ образуется комплекс палладия(II) или палладия(0), необходимый для реакции
сочетания с образованием связи С-С, и затем этот комплекс инициирует реакцию сочетания с образованием связи С-С.
Примерами лигандов, подходящих для комплексов палладия(II) или палладия(0), являются триметилфосфин, триэтилфосфин, трис(трет-бутил)фосфин, трициклопентилфосфин,
трициклогексилфосфин(РСу3), три(метилциклогексил)фосфин, метил(тетраметилен)фосфин,
трет-бутил(пентаметилен)фосфин, трифенилфосфин (РРh3), три(метилфенил)фосфин, 1,24
BY 11622 C1 2009.02.28
дифенилфосфинциклогексан, 1,2-дифенилфосфинциклопентан, 2,2'-(дифенилфосфин)бифенил, 1,2-бис(дифенилфосфин)этан, 1,3-бис(дифенилфосфин)пропан, 1,4-бис(дифенилфосфин)бутан, 3,4-бис(дифенилфосфин)пирролидин, 2,2'-(дифенилфосфин)биснафтил (бинаф),
1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен, 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфин)ферроцен, дифениловый эфир бисдифенилфосфина
= диефос
(
),
O
PPh2
PPh2
PCy2
R10
PPh2
Fe
и
P(R11)2 ,
где R10 обозначает водород или диметиламиногруппу и R11 обозначает циклогексил или
трет-бутил.
Такие палладиевые катализаторы используются в количестве, составляющем от 0,001
до 100 мол. %, предпочтительно в количестве, составляющем от 0,01 до 10 мол. %, а более
предпочтительно в количестве, составляющем от 0,1 до 1 мол. %, в пересчете на соединение формулы II.
Разбавители, пригодные для образования аниона динитрила малоновой кислоты
(стадия 1) на схеме реакций 1), а также для катализируемой палладием реакции образования связи С-С с соединением формулы II (стадия 2) на схеме реакций 1), являются алифатические, циклоалифатические и ароматические углеводороды, например пентан, гексан,
петролейный эфир, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол и ксилолы, алифатические галогенуглеводороды, например метиленхлорид, хлороформ и ди- и тетрахлорэтан,
нитрилы, например ацетонитрил, пропионитрил и бензонитрил, простые эфиры, например
диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметиловый эфир
этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля,
тетрагидрофуран и диоксан, спирты, например метанол, этанол, пропанол, бутанол, этиленгликоль, диэтиленгликоль, монометиловый и моноэтиловый эфиры диэтиленгликоля,
кетоны, например ацетон и метилизобутилкетон, сложные эфиры и лактоны, например,
этил- и метилацетат и валеролактон, N-замещенные лактамы, например N-метилпирролидон
(НМП), амиды, например N,N-диметилформамид (ДМФ) и диметилацетамид (ДМА),
ациклические мочевины, например N,N'-диметилэтиленмочевина (ДММ), сульфоксиды,
например диметилсульфоксид и смеси таких разбавителей. Из них особое предпочтение
отдается ароматичексим углеводородам, простым эфирам, сульфоксидам, N-замещенным
лактамам и ациклическим мочевинам.
Более предпочтительным является N-метилпирролидон.
В качестве разбавителя также применима вода, если целесообразно, то в смеси с одним из указанных выше разбавителей.
Для получения аниона динитрила малоновой кислоты в контексте настоящего изобретения рассматриваются гидроксиды щелочных металлов и смеси гидроксидов щелочных
5
BY 11622 C1 2009.02.28
металлов, предпочтительно гидроксид натрия и гидроксид калия и смеси этих гидроксидов, предпочтительно гидроксид натрия.
Основание предпочтительно использовать в эквивалентных количествах или в избытке, составляющем от 2 до 10 эквивалентов в пересчете на динитрил малоновой кислоты.
Получение аниона динитрила малоновой кислоты и его реакцию с соединением формулы II в присутствии палладиевого катализатора предпочтительно проводить при температурах реакции, составляющих от 0 до 250 °С, предпочтительно при температурах от 50
до 200 °С в зависимости от используемой реакционной среды и давления при проведении
реакции.
Если это целесообразно, то реакцию сочетания с образованием связи С-С между анионом динитрила малоновой кислоты и соединением формулы II можно проводить при повышенном давлении, предпочтительно при давлении от 1,1 до 10 бар. Такая процедура,
выполняемая в закрытой системе при повышенном давлении, является особенно подходящей для реакций, проводимых при температурах, которые выше температуры кипения
использующегося растворителя, например при температуре 140 °С в случае толуола.
Вследствие того, что для реакции образования связи С-С используется очень небольшое количество палладиевого катализатора (который легко разлагается), катализатор
предпочтительно дозировать в реакционную смесь в атмосфере инертного газа и в самом
конце последовательности прибавления реагентов (стадия 2) на схеме реакций 1).
Соединения формулы II, в которой X означает, например, галоген, известны или их
можно получить по известным методикам, например по реакции Сандмайера, из соответствующим образом замещенных аминов формулы VIII
NH2
R1
R3
(R0)n ,
(VIII)
R2
в которой R0, R1, R2, R3 и n являются такими, как это определено для формулы I, через соответствующие соли диазония.
Соединения формулы II, в которой X означает, например, R10S(O)2O- или моно-, диили триарилметоксигруппу, можно получить по стандартным методикам из соответствующих фенолов формулы IX
OH
R1
R3
(R0)n ,
(IX)
R2
в которой R0, R1, R2, R3 и n являются такими, как это определено.
Замещенные анилины формулы VIII или известны, или их можно получить по известным методикам, как это описано, например, в ЕР-А-0 362 667, путем алкилирования анилинов с использованием олефинов.
Аналогичным образом, замещенные фенолы формулы IX или известны, или их можно
получить по обычным методикам, например, из соответствующих анилинов VIII или их
диазониевых солей с помощью так называемого "кипячения с фенолом".
На приведенной ниже схеме реакций 2 проиллюстрированы возможные способы получения соединений формулы II.
6
BY 11622 C1 2009.02.28
Схема реакций 2
X
NH2
R1
R3
Реакция Зандмейера
R1
R3
(R0)n
(R0)n
R2
R2
II: X=галоген, например, Br
YIII
1) NaNO2, H3O+
2) гидролиз (кипячение с фенолом), Т ,
X
OH
R1
R10S(O)2Cl или (арил)3-nCHn-X
R3
R1
R3
(n=0, 1, 2)
(R0)n
(R0)n
растворитель, основание
.
R2
R2
II: X=R10S(O)2O,
моно-, ди- или триарилметоксигруппа
IX
Замещенные арилдинитрилы формулы I используются в качестве предпочтительных
промежуточных продуктов при получении замещенных производных 3-гидрокси-4-арил5-оксопиразолина, которые известны, например, как гербициды, из WO 99/47525.
В приведенных ниже примерах настоящее изобретение проиллюстрировано дополнительно. Они не ограничивают настоящее изобретение.
Примеры получения:
Пример Р1.
Получение динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты.
В атмосфере азота 13,9 г динитрила малоновой кислоты при нормальном давлении и
комнатной температуре прибавляют к 20,4 г порошкообразного гидроксида натрия в 240 г
1-метил-2-пирролидона. После прибавления 45,5 г 2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола
реакционную смесь при перемешивании нагревают до 125 °С. При этой температуре прибавляют смесь 1,3 г трифенилфосфина, 1,06 г имеющегося в продаже раствора палладий(II)хлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 % содержания Pd
соответствует 0,354 г хлорида Pd(II) и 0,708 г концентрированной хлористоводородной
кислоты) и 97,6 г 1-метил-2-пирролидона. Перемешивание проводят в течение еще 3 ч при
температуре от 125 до 130 °С и 283 г разбавителя отгоняют при пониженном давлении (от
17 до 100 мбар). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь прибавляют к 70 г воды. После прибавления 38 г концентрированной хлористоводородной
кислоты (после этого устанавливается значение pH, меньшее, чем 5) осадившееся твердое
вещество отфильтровывают и промывают с помощью 60 г воды. После сушки получают
42,4 г динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты (содержание 92,3 %,
выход 92,3 %), обладающего температурой кипения, равной от 74 до 78 °С.
Пример Р2.
Получение динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты.
В атмосфере азота 14,2 г динитрила малоновой кислоты при нормальном давлении и
комнатной температуре прибавляют к смеси 48 г 50 % водного раствора гидроксида натрия и 300 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь нагревают до температуры от 60
до 100 °С и 98 г разбавителя отгоняют при пониженном давлении (от 25 до 30 мбар). В
7
BY 11622 C1 2009.02.28
атмосфере азота при нормальном давлении прибавляют 45,5 г 2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола. Затем реакционную смесь нагревают до 130 °С при перемешивании. При этой
температуре прибавляют смесь 0,26 г трифенилфосфина, 0,2 г имеющегося в продаже раствора палладий(II)хлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 %
содержания Pd соответствует 0,071 г хлорида Pd(II) и 0,142 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 19,5 г 1-метил-2-пирролидона. Смесь перемешивают при температуре от 125 до 130 °С в течение еще 3 ч и затем 199 г разбавителя отгоняют при
пониженном давлении (от 20 до 25 мбар) при температуре от 90 до 100 °С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь прибавляют к 126 г воды. К ней
прибавляют 4,5 г Hyflo (целит) и смесь перемешивают в течение 30 мин при 40 °С, а затем
фильтруют. Осадок на фильтре промывают с помощью 114 г воды. После прибавления к
фильтрату 45 г 32 % хлористоводородной кислоты (после этого устанавливается значение
pH, меньшее, чем 5) осадившееся твердое вещество отфильтровывают и промывают с помощью 120 г воды. После сушки получают 42,8 г (содержание 97,3 %, выход 98,0 %) динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты, обладающего температурой
кипения, равной от 79 до 82 °С.
Пример Р3.
Получение динитрила 2-фенилмалоновой кислоты.
В атмосфере азота и при нормальном давлении 14 г динитрила малоновой кислоты,
растворенного в 7 мл 1-метил-2-пирролидона, в течение 30 мин при температуре от 20 до
25 °С при механическом перемешивании по каплям прибавляют к смеси 24,1 г гидроксида
натрия (гранулы) с 300 мл 1-метил-2-пирролидона. Проводят откачку до давления, составляющего от 10 до 30 мбар, и при температуре от 80 до 100 °С отгоняют примерно 100 мл
разбавителя. После установления нормального давления прибавляют 32 г бромбензола и
реакционную смесь нагревают до 125 °С. При этой температуре прибавляют смесь 0,26 г
трифенилфосфина, 0,21 г имеющегося в продаже раствора палладий(II)хлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 % содержания Pd соответствует 0,071 г
палладий(II)хлорида в 0,142 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 19,5 г
1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 2-3 ч при температуре от 125 до 140 °С, а затем при давлении от 20 до 60 мбар отгоняют еще 180 мл разбавителя. 3 г Hyflo и 150 мл воды прибавляют к остатку, который был охлажден до 50 °С.
Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 10 мин и затем осветляют путем
фильтрования через Hyflo. Затем фильтр промывают с помощью 120 мл воды (разделенной на 3 порции). Реакцию объединенных водных фаз доводят до pH < 3 с использованием концентрированной хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют с помощью
трет-бутилметилового эфира (2×200 мл). Органические фазы один раз промывают водой
(80 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Получают 27,6 г (95 %) динитрила
2-фенилмалоновой кислоты в виде масла, которое после выдерживания в течение некоторого времени кристаллизуется; температура плавления 66-68 °С.
Следующие соединения получают аналогично примеру получения Р3:
Исходя из 35 г 4-бромтолуола, получают 31,2 г (99 %) динитрила 2-(п-толил)малоновой кислоты, температура плавления 57-59 °С;
исходя из 40,6 г 2,4,6-триметилбромбензола, получают 37,2 г (98 %) динитрила 2-(2,4,5триметилфенил)малоновой кислоты, температура плавления 91-93 °С;
исходя из 37,8 г 2,6-диметилбромбензола, получают 34 г (96 %) динитрила (2,6-диметилфенил)малоновой кислоты, температура плавления 83-85 °С и,
исходя из 37,4 г 2-этилбромбензола, получают 25,6 г (72 %) динитрила (2-этилфенил)малоновой кислоты, в виде масла, nD20 1,518.
8
BY 11622 C1 2009.02.28
Пример Р4.
Получение динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты.
В атмосфере азота и при нормальном давлении 14 г (217 ммоль) динитрила малоновой
кислоты, растворенного в 7 мл 1-метил-2-пирролидона, в течение 30 мин при температуре
от 20 до 25 °С при механическом перемешивании по каплям прибавляют к смеси 24,1 г
(600 ммоль) гидроксида натрия (гранулы) с 300 мл 1-метил-2-пирролидона. Проводят откачку до давления, составляющего от 10 до 30 мбар, и при температуре от 80 до 100 °С
отгоняют 113 г разбавителя. После установления нормального давления прибавляют 48 г
(содержание 94,9 %; 200 ммоль) 2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола и реакционную смесь
нагревают до 130 °С. При этой температуре прибавляют смесь 0,26 г (1 ммоль) трифенилфосфина, 0,21 г имеющегося в продаже раствора палладий(II)хлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 % содержания Pd соответствует 0,071 г (400 мкмоль)
палладий(II)хлорида в 0,142 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 19,5 г
1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 2-3 ч при температуре от 125 до 140 °С, подавая под поверхность азот. Еще 165 г разбавителя отгоняют при
давлении от 20 до 60 мбар. 2,3 г Hyflo и 150 мл воды прибавляют к остатку, который был
охлажден до 50 °С. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 10 мин и затем
осветляют путем фильтрования через Hyflo. Затем фильтр промывают с помощью 55 мл
воды. Объединенные водные фазы один раз экстрагируют с помощью 91 г толуола. Органическую фазу отделяют и отбрасывают. 30 г смеси толуол/вода отгоняют из водной фазы
при температуре от 20 до 70 °С и давлении от 200 до 250 мбар. В приемник для перегонки
при температуре от 20 до 25 °С в течение 60-80 мин прибавляют 45,7 г 32 % хлористоводородной кислоты и за это время продукт кристаллизуется и значение pH снижается до
4,0-4,5. Выполняют фильтрование отсасыванием, а затем промывают с помощью 120 мл
воды (разделенной на 2 порции). Продукт сушат в вакуумной сушильной камере в течение
16 ч при давлении от 100 до 250 мбар. Получают 42,2 г (содержание 98,2 %; выход 97,6 %)
динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты.
Пример Р5.
Получение динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты.
а) в атмосфере азота и при нормальном давлении 7 г динитрила малоновой кислоты,
растворенного в 3,5 мл 1-метил-2-пирролидона, в течение 30 мин при температуре от 20
до 30 °С при механическом перемешивании по каплям прибавляют к смеси 12 г гидроксида натрия (гранулы) с 150 мл диметилсульфоксида. Проводят откачку до давления, составляющего от 10 до 30 мбар, и 79,1 г разбавителя отгоняют при температуре от 80 до
100 °С. После установления нормального давления прибавляют 24 г (содержание 94,9 %)
2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола и реакционную смесь нагревают до 130 °С. При этой
температуре прибавляют смесь 0,13 г трифенилфосфина, 0,1 г имеющегося в продаже раствора палладий(II)хлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 % содержания Pd соответствует 0,035 г палладий(II)хлорида в 0,071 г концентрированной
хлористоводородной кислоты) и 9,6 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 2-3 ч при температуре от 125 до 140 °С. Еще 59,5 г разбавителя отгоняют при давлении от 20 до 60 мбар. 1,5 г Hyflo и 75 мл воды прибавляют к остатку,
который был охлажден до 50 °С. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение
10 мин и затем осветляют путем фильтрования через Hyflo. Затем фильтр промывают с
помощью 50 мл воды. К фильтрату в течение 60-80 мин при температуре от 20 до 25 °С
прибавляют 23,3 г 32 % хлористоводородной кислоты и за это время продукт кристаллизуется и значение pH снижается до 4,0-4,5. Выполняют фильтрование отсасыванием, а затем промывают с помощью 100 мл воды (разделенной на 2 порции). Продукт сушат в
вакуумной сушильной камере в течение 16 ч при давлении от 100 до 250 мбар. Получают
9
BY 11622 C1 2009.02.28
20,6 г (содержание 97,9 %; выход 95,1 %) динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты;
б) в атмосфере азота и при нормальном давлении 14 г динитрила малоновой кислоты,
растворенного в 7 мл 1-метил-2-пирролидона, в течение 30 мин при температуре от 20 до
30 °С при механическом перемешивании по каплям прибавляют к смеси 24,1 г гидроксида
натрия (гранулы) с 300 г N,N-диметилацетамида. Проводят откачку до давления, составляющего от 10 до 30 мбар, и при температуре от 80 до 100 °С отгоняют 100 г разбавителя.
После установления нормального давления прибавляют 48 г (содержание 94,9 %) 2-бром1,3-диэтил-5-метилбензола и реакционную смесь нагревают до 130 °С. При этой температуре прибавляют смесь 0,26 г трифенилфосфина, 0,21 г имеющегося в продаже раствора
палладий(II)хлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 % содержания Pd соответствует 0,071 г палладий(II)хлорида в 0,142 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 19,5 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь перемешивают
в течение 2-3 ч при температуре от 125 до 140 °С. Еще 181 г разбавителя затем отгоняют
при давлении от 20 до 60 мбар. 2 г Hyflo и 150 мл воды прибавляют к остатку, который
был охлажден до 50 °С. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 10 мин и
затем осветляют путем фильтрования через Hyflo. Затем фильтр промывают с помощью
50 мл воды. Объединенные водные фазы один раз экстрагируют с помощью 91 г толуола.
Органическую фазу отделяют и отбрасывают. 30 г смеси толуол/вода отгоняют из водных
фаз при температуре от 20 до 70 °С и давлении от 200 до 250 мбар. В приемник для перегонки при температуре от 20 до 25 °С в течение 60-80 мин прибавляют 41,3 г 32 % хлористоводородной кислоты и за это время продукт кристаллизуется и значение pH снижается
до 4,0-4,5. Выполняют фильтрование отсасыванием, а затем промывают с помощью 120 мл
воды (разделенной на 2 порции). Продукт сушат в вакуумной сушильной камере в течение
16 ч при давлении от 100 до 250 мбар. Получают 41,9 г (содержание 97,8 %; выход 96,6 %)
динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты;
в) в атмосфере азота и при нормальном давлении 14 г динитрила малоновой кислоты,
растворенного в 7 мл 1-метил-2-пирролидона, в течение 30 мин при температуре от 20 до
30 °С при механическом перемешивании по каплям прибавляют к смеси 24,1 г гидроксида
натрия (гранулы) с 300 г 1,3-диметилимидазолин-2-она. Проводят откачку до давления,
составляющего от 10 до 30 мбар, и при температуре от 80 до 120 °С отгоняют 136 г разбавителя. После установления нормального давления прибавляют 48 г (содержание 94,9 %)
2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола и реакционную смесь нагревают до 130 °С. При этой
температуре прибавляют смесь 0,26 г трифенилфосфина, 0,21 г имеющегося в продаже
раствора палладий(II)хлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 %
содержания Pd соответствует 0,071 г палладий(II)хлорида в 0,142 г концентрированной
хлористоводородной кислоты) и 19,5 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 2-3 ч при температуре от 125 до 140 °С. Еще 167 г разбавителя затем
отгоняют при давлении от 20 до 60 мбар. 2 г Hyflo и 155 мл воды прибавляют к остатку,
который был охлажден до 50 °С. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение
10 мин и затем осветляют путем фильтрования через Hyflo. Затем фильтр промывают с
помощью 50 мл воды. Объединенные водные фазы один раз экстрагируют с помощью 91 г
толуола. Органическую фазу отделяют и отбрасывают. 30 г cмеси толуол/вода отгоняют
из водной фазы при температуре от 20 до 70 °С и давлении от 200 до 250 мбар. В приемник для перегонки при температуре от 20 до 25 °С в течение 60-80 мин прибавляют 42,9 г
32 % хлористоводородной кислоты и за это время продукт кристаллизуется и значение pH
снижается до 4,0-4,5. Выполняют фильтрование отсасыванием, а затем промывают с помощью 120 мл воды (разделенной на 2 порции). Продукт сушат в вакуумной сушильной
камере в течение 16 ч при давлении от 100 до 250 мбар. Получают 41,4 г (содержание
97,5 %; выход 95,2 %) динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты.
10
BY 11622 C1 2009.02.28
Пример Р6/
Получение динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты.
В атмосфере азота 14,2 г динитрила малоновой кислоты прибавляют при нормальном
давлении и комнатной температуре к смеси 67,3 г 50 % раствора гидроксида калия и 300 мл
1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь нагревают до температуры от 60 до 100 °С и
106 г разбавителя отгоняют при пониженном давлении (от 20 до 30 мбар). В атмосфере
азота и при нормальном давлении прибавляют 45,5 г 2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола.
Затем реакционную смесь нагревают до 120 °С при перемешивании. При этой температуре
прибавляют смесь 0,26 г трифенилфосфина, 0,2 г имеющегося в продаже раствора палладий(II)хлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 % содержания Pd
соответствует 0,071 г палладий(II)хлорида и 0,142 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 19,5 г 1-метил-2-пирролидона. Перемешивание проводят при температуре от 120 до 125 °С в течение 1 ч, а затем повторно прибавляют смесь 0,26 г трифенилфосфина, 0,2 г имеющегося в продаже раствора палладий(II)хлорида в концентрированной
хлористоводородной кислоте (20 % содержания Pd соответствует 0,071 г палладий(II)хлорида и 0,142 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 19,5 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре от 120 до 125 °С
и затем еще 237 г разбавителя отгоняют при пониженном давлении (от 20 до 30 мбар) и
при температуре от 80 до 120 °С. После охлаждения реакционной смеси до 45 °С прибавляют 100 мл толуола и 220 г воды и интенсивное перемешивание проводят в течение 15
мин. Эту двухфазную смесь переносят в делительную воронку для разделения. Органическую фазу отбрасывают. Водную фазу отделяют и 43,4 г вещества отгоняют при пониженном давлении (от 250 до 300 мбар) и при температуре от 70 до 110 °С. В приемник для
перегонки при температуре от 20 до 25 °С в течение 60-80 мин прибавляют 48,5 г 32 %
хлористоводородной кислоты и за это время продукт кристаллизуется и значение pH снижается до 4,0-4,5. Выполняют фильтрование отсасыванием, а затем промывают с помощью 130 мл воды (разделенной на 2 порции). Продукт сушат в вакуумной сушильной
камере в течение 16 ч при давлении от 100 до 250 мбар. Получают 37,2 г (содержание
97,7 %; выход 85,7 %) динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты.
Сравнительное исследование С1: Получение динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты с использованием гидрида натрия.
В атмосфере азота и при нормальном давлении 4,8 г (120 ммоль) 60 % гидрида натрия
суспендируют в 60 мл гексана. Суспензию оставляют стоять. Отделяющийся растворитель
сливают. К твердому веществу прибавляют 100 г 1-метил-2-пирролидона и в течение 30 мин
при комнатной температуре прибавляют смесь 3,7 г (54 ммоль) динитрила малоновой кислоты и 4 г 1-метил-2-пирролидона. Смесь нагревают до 65 °С и прибавляют 11,4 г (50 ммоль)
2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола. Затем реакционную смесь нагревают до 125-130 °С и
прибавляют смесь 0,065 г трифенилфосфина, 0,4 г имеющегося в продаже раствора палладий(II)хлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 % содержания Pd
соответствует 0,018 г палладий(II)хлорида в 0,035 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 4,8 г 1-метил-2-пирролидона. Затем реакционную смесь перемешивают
в течение 75 мин при температуре от 120 до 130 °С. Повторно прибавляют смесь 0,13 г
трифенилфосфина, 0,1 г имеющегося в продаже раствора палладий(II)хлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 % содержания Pd соответствует 0,035 г
палладий(II)хлорида в 0,071 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 9,7 г 1метил-2-пирролидона. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре от 120 до 130 °С. После охлаждения смеси до комнатной температуры прибавляют
1,3 г воды. 100 мл растворителя затем отгоняют при пониженном давлении (от 20 до 25 мбар)
при температуре от 70 до 110 °С. К остатку прибавляют 95 г воды и 100 мл толуола. Интенсивное перемешивание проводят в течение 30 мин. Эту двухфазную смесь разделяют в
11
BY 11622 C1 2009.02.28
делительной воронке. Органическую фазу отбрасывают. Водную фазу отделяют и 30 г
вещества отгоняют при пониженном давлении (от 100 до 150 мбар) и при температуре от
40 до 60 °С. В приемник для перегонки при температуре от 20 до 25 °С в течение 60-80
мин прибавляют 7,7 г 32 % хлористоводородной кислоты за это время продукт кристаллизуется и значение pH снижается до 4,0-4,5. Выполняют фильтрование отсасыванием, а затем промывают с помощью 40 мл воды (разделенной на 2 порции). Продукт сушат в
вакуумной сушильной камере в течение 16 ч при давлении от 100 до 250 мбар. Получают
7,7 г (содержание 98,6 %; выход 72 %) динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой
кислоты.
Сравнительное исследование С2: Получение динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты с использованием карбоната натрия.
В атмосфере азота и при нормальном давлении 14 г динитрила малоновой кислоты,
растворенного в 7 мл 1-метил-2-пирролидона, в течение 30 мин при температуре от 20 до
25 °С при механическом перемешивании по каплям прибавляют к смеси 64 г карбоната
натрия с 200 мл 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь нагревают до 100 °С и прибавляют 45,5 г 2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола, а затем смесь нагревают до 120 °С. При
этой температуре прибавляют смесь 0,26 г трифенилфосфина, 0,21 г имеющегося в продаже раствора палладий(II)хлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте
(20 % содержания Pd соответствует 0,071 г палладий(II)хлорида в 0,142 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 19,5 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь
перемешивают в течение от 2 до 3 ч при температуре от 125 до 140 °С. Газовая хроматография образца (1 мл реакционной смеси подвергают распределению между 2 мл 1 н. хлористоводородной кислоты и 2 мл трет-бутилметилового эфира) показывает, что продукт
(динитрил 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты) не образовался.
Сравнительное исследование С3: Получение динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты с использованием этанолята натрия.
21,5 г этанолята натрия и 150 г 1-метил-2-пирролидона механически перемешивают в
атмосфере азота при нормальном давлении. К ним порциями прибавляют 7,3 г динитрила
малоновой кислоты. 58 г растворителя отгоняют при температуре от 100 до 120 °С при
пониженном давлении (от 20 до 30 мбар). В атмосфере азота и при нормальном давлении
при 110 °С прибавляют 22,7 г 2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола. Реакционную смесь нагревают до 125 °С. При этой температуре прибавляют смесь 0,13 г трифенилфосфина, 0,1 г
имеющегося в продаже раствора палладий(II)хлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 % содержания Pd соответствует 0,035 г палладий(II)хлорида в 0,071 г
концентрированной хлористоводородной кислоты) и 9,6 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь нагревают при температуре от 120 до 130 °С в течение 1 ч. Повторно прибавляют
смесь 0,13 г трифенилфосфина, 0,1 г имеющегося в продаже раствора палладий(II)хлорида
в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 % содержания Pd соответствует
0,035 г палладий(II)хлорида в 0,071 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и
9,6 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре от 120 до 130 °С. Газовая хроматография образца (1 мл реакционной смеси подвергают распределению между 2 мл 1 н. хлористоводородной кислоты и 2 мл трет-бутилметилового эфира) показывает, что продукт (динитрил 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты) не образовался.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
12
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
156 Кб
Теги
by11622, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа