close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY11723

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2009.04.30
(12)
(51) МПК (2006)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
BY (11) 11723
(13) C1
(19)
A 61K 31/395
A 61K 33/06
A 61P 35/00
СПОСОБ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ АДЪЮВАНТНОЙ
ХИМИОТЕРАПИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА III СТАДИИ
(21) Номер заявки: a 20070584
(22) 2007.05.18
(43) 2008.12.30
(71) Заявитель: Государственное учреждение "Республиканский научнопрактический центр онкологии и
медицинской радиологии имени
Н.Н. Александрова" (BY)
(72) Авторы: Костецкая Татьяна Владимировна; Кохнюк Виктор Тихонович; Ануфреенок Инна Вячеславовна (BY)
(73) Патентообладатель: Государственное
учреждение "Республиканский научнопрактический центр онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова" (BY)
(56) Meta-analysis Group in Cancer // Journal
of Clinical Oncology. - 1998. - V. 16. No 1. - P. 301-308.
БАЗИН И.С. и др. Рус. мед. журнал,
2003. - Т. 11. - № 11. - С. 674-679.
KZ 8606 A, 2000.
UA 47308 C2, 2004.
UA 47278 A, 2002.
US 20040220135 A1, 2004.
BY 11723 C1 2009.04.30
(57)
Способ послеоперационной адъювантной химиотерапии колоректального рака III стадии, заключающийся в том, что химиотерапию начинают на 28-30 день после оперативного вмешательства с внутривенного введения кальция фолината в дозе 200 мг/м2 в течение
30 минут с последующей внутривенной инфузией 5-фторурацила в дозе 400 мг/м2 в течение 4 ч, с длительностью курса 5 дней, промежутком между курсами 21 день, количеством
курсов 4-6.
Изобретение относится к области клинической медицины, к разделу онкологии, и касается адъювантного лечения операбельного колоректального рака (КРР).
Эффективность адъювантной системной химиотерапии КРР доказана в 90-е годы. На
протяжении последнего десятилетия активно разрабатывается и совершенствуется стратегия адъювантного лечения КРР.
В специальной литературе описаны различные способы адъювантной системной лекарственной терапии КРР. Основным и предпочтительным химиопрепаратом для этой цели считается 5-фторурацил - непрямой ингибитор фермента тимидилатсинтетазы. Многолетний опыт применения 5-фторурацила выявил четкий противоопухолевый эффект
препарата у 20 % больных КРР [1].
Известно, что 5-фторурацил при струйном внутривенном (болюсном) введении находится в крови больного всего 12-18 мин, а затем обнаруживается в мочевом пузыре вследствие ускоренной деградации препарата в плазме крови. Быстрое снижение плазменных
концентраций 5-фторурацила ниже порога цитотоксического действия обусловливает
сравнительно невысокую эффективность болюсного метода и поэтому считается недостатком этого способа.
BY 11723 C1 2009.04.30
Для повышения активности противоопухолевого действия 5-фторурацила были разработаны различные модификации инфузий препарата: 24- и 48-часовые, раз в две недели,
применение длительной постоянной инфузий в течение 120 ч 1 раз в 3 недели и добавление биологических модуляторов типа лейковорина, левамизола, N-(фосфонацетил)-Lаспартата (PALA) и интерферонов [2].
Рандомизированные исследования показали, что непрерывная или длительная инфузия 5-фторурацила, с лейковорином или без него, дает более высокую частоту ремиссий
при запущенных формах опухолевого процесса и улучшает показатели выживаемости по
сравнению с внутривенным струйным введением [3, 5]. Спектр токсических эффектов 5фторурацила варьирует в зависимости от дозы препарата, схемы и пути его введения. Системное действие 5-фторурацила, вводимого внутривенно струйно раз в неделю на протяжении 6 недель или в виде 5-дневного курса каждые 4 недели, вызывает миелосупрессию
и проявления желудочно-кишечной токсичности в виде диареи и стоматита [4].
Побочные действия непрерывной внутривенной инфузии включают желудочнокишечную токсичность и явления кожной токсичности в виде ладонно-подошвенного
синдрома, которые иногда требуют госпитализации пациентов в клинику. Кроме этого,
непрерывная внутривенная инфузия 5-фторурацила невозможна без установления центрального внутривенного катетера хирургическим путем и может сопровождаться рядом
непредвиденных осложнений, включая тромбоз, инфекцию, кровотечение и пневмоторакс.
В силу этих причин наибольший интерес представляет разработка направлений, связанных с модуляцией эффекта 5-фторурацила. Наиболее выгодным для клинической практики считается другой способ повышения активности 5-фторурацила: биохимическая
модуляция предварительным введением препарата лейковорин (кальция фолинат), что повышает противоопухолевый эффект 5-фторурацила до 30-40 % [6].
В настоящее время в Западной Европе и США уже сложилась обязательная практика
проведения системного адъювантного лечения различными вариантами данной комбинации, которые отличаются длительностью инфузии и дозами 5-фторурацила и лейковорина. В странах СНГ данный подход находится в фазе становления и потому в большинстве
онкологических клиник предпочтение отдают болюсному введению препаратов.
Известны способы адъювантного лечения КРР по следующим схемам [7]:
1. Схема клиники Мэйо (4-недельный цикл лечения лейковорином в дозе 20 мг/м2 с
последующим введением 5-ФУ в дозе 425 мг/м2 внутривенно струйно на 1-5 дни).
2. Схема Roswell Park (недельные циклы, включающие 2-часовую инфузию лейковорина в дозе 500 мг/м2, затем внутривенно струйное введение 5-ФУ в дозе 500-600 мг/м2
через 1 ч после начала инфузии лейковорина);
3. Немецкая схема АIO (модифицированная схема Ardalan) (8-недельный циклы, включающий 2-часовую инфузию лейковорина раз в неделю в дозе 500 мг/м2 на 1-6 неделях, с
последующим введением 5-ФУ в дозе 2600 мг 1 раз в неделю в виде 24-часовой инфузии).
В связи с многообразием вариантов доз и продолжительности инфузий 5-ФУ и лейковорина нами принят за наиболее близкий к предлагаемому способу вариант (прототип)
способ адъювантного лечения по следующей схеме: схема Ardalan (недельные циклы,
включающие 24-часовую инфузию лейковорина раз в неделю в дозе 500 мг/м2 и одновременно 24-часовую инфузию 5-ФУ в дозе 2600) [7]. Однако данный способ является в
большинстве случаев достаточно токсичным и демонстрирует преобладание кожной токсичности в виде ладонно-подошвенного синдрома.
Модификация схем адъювантной химиотерапии обеспечивает определенный клинический прогресс в лечении операбельного рака толстой кишки. Согласно данным метаанализа 6 рандомизированных исследований, куда вошли 1219 больных, длительные инфузии 5-фторурацила обеспечивают более высокие показатели выживаемости и частоту
ремиссий в сравнении со струйным введением [7]. С этих позиций струйное (болюсное)
введение данных препаратов может рассматриваться как основной недостаток данных режимов адъювантного лечения КРР. Ни одна из известных схем-аналогов не стала единым
стандартом адъювантного лечения операбельного КРР.
2
BY 11723 C1 2009.04.30
Задача, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, состоит в повышении эффективности лечения операбельного колоректального рака III стадии путем разработки оптимального варианта адъювантной химиотерапии, который может быть
приемлемым для широкого использования в онкологической практике.
Поставленную задачу повышения эффективности адъювантного лечения операбельного КРР III стадии достигают посредством проведения 4-6 сеансов адъювантной химиотерапии в течение 30 мин внутривенной инфузией кальция фолината (лейковорина) и 4 ч
внутривенной инфузией 5-фторурацила в течение 5 дней ежедневно с интервалом между
курсами 21 день.
Способ осуществляют следующим образом.
В послеоперационном периоде, начиная с 28-30 дня после операции, проводят ежедневный сеанс адъювантной химиотерапии по следующей схеме: кальция фолинат (лейковорин) в дозе 200 мг/м2 - 30-ти минутная внутривенная инфузия. Непосредственно сразу
после введения лейковорина производят 4-х часовую внутривенную инфузию 5-фторурацила в дозе 400 мг/м2. Продолжительность каждого курса 5 дней с перерывами между
курсами 3 недели (21 день). Всего проводят 4-6 курсов химиотерапии. Расчет индивидуальных дозировок препаратов проводят по формуле Дюбуа: на квадратный метр поверхности тела. До начала каждого курса химиотерапии и по показаниям контролируют
показатели периферической крови. Для коррекции наиболее частого побочного эффекта тошноты - используемых цитостатиков назначают антиэметики. При наличии сопутствующей основному диагнозу хронической анемии целесообразно параллельное лечение
последней. По окончании каждого курса оценивают степень токсичности и переносимость
проведенного лекарственного лечения. Степень эффективности адъювантного системного
лечения отражают показатели безрецидивной выживаемости и показатели общей выживаемости больных КРР III стадии.
Адъювантная химиотерапия по разработанной схеме проведена 126 больным с впервые выявленным колоректальным раком III стадии в период с 01.2000 по 01.2006 года. За
этот период все больные в общей сложности получили 732 курса химиотерапии. Ни в одном случае не наблюдалось отмены или задержки курса адъювантной химиотерапии в
связи со снижением гемоглобина, лейкоцитов или тромбоцитов. Частота и степень проявления негематологической токсичности представлена в таблице.
Частота проявления негематологической токсичности при проведении
адъювантной терапии у больных КРР
I степень (кол- II степень
Вид токсичности
III степень IV степень
во больных)
(кол-во)
Тошнота
14
0
0
0
Рвота
0
0
0
0
Диарея
5
0
0
0
Стоматит
0
0
0
0
Печеночная недостаточность
0
0
0
0
Учащенное мочеиспускание
8
0
0
0
Повышение АД
29
0
0
0
Изменение настроения
14
2
0
0
Бессоница
18
3
0
0
Зуд кожи/ сыпь
8
0
0
0
Ладонно-подошвенный синдром
0
0
0
0
Выпадение волос
1
0
0
0
Способ иллюстрируется следующими примерами.
1. Пациент Ш.Ю.М., 1968 года рождения. Амб. карта № 5101/01.
Диагноз: рак проксимального отдела ободочной кишки T4N1Mo.
3
BY 11723 C1 2009.04.30
24.08.01 произведена правосторонняя гемиколонэктомия. Гистологическое исследование № 76428-35 от 30.08.01 - муцинозная аденокарцинома с врастанием в большой сальник и метастазом в 1 лимфатическом узле. В послеоперационном периоде через 28 дней (с
17.09.01 по 08.02.02) больной получил 6 курсов адъювантной химиотерапии с продолжительностью каждого курса 5 дней по разработанной схеме: 30-минутная внутривенная инфузия лейковорина 200 мг/м2 с последующей 4-часовой внутривенной инфузией 5фторурацила в дозе 400 мг/м2. Курсы повторяли через 21 день. Лечение перенес без признаков интоксикации. В мае 2005 года при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и малого таза выявлен местный рецидив в малом тазу, в связи с чем больной
прошел курс комбинированного лечения. Безрецидивный период заболевания в данном
случае составил 44 месяца. Больной жив до настоящего времени.
2. Пациентка А.Е.К., 1948 года рождения. Амб. карта № 4962/99.
Диагноз: рак ампулярного отдела прямой кишки с врастанием во влагалище T4N1Mo.
Гистологическое исследование № 17592-99 от 24.01.00 - недифференцированный рак с
врастанием во влагалище и метастазом в 1 лимфатическом узле. 14.01.00 года произведена
экстирпация прямой кишки с резекцией задней стенки влагалища. Через 30 дней после
операции с 14.02.00 по 08.07.00 больная получила 6 курсов адъювантной химиотерапии в
течение пяти дней по разработанной схеме: 30-минутная внутривенная инфузия лейковорина 200 мг/м2 с последующей внутривенной инфузией 5-фторурацила в дозе 400 мг/м2 в
течение 4 ч. Курсы повторяли через 21 день. Лечение перенесла без признаков интоксикации. В марте 2006 года при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и
малого таза выявлен местный рецидив в малом тазу, в связи с чем больная подверглась
длительному паллиативному химиолучевому лечению. Безрецидивный период заболевания в данном случае составил 62 месяца. Больная продолжает цитостатическое лечение с
паллиативной целью до настоящего времени.
3. Пациент Л.А.И., 1942 года рождения. Амб. карта № 2170/0. Диагноз: рак ректосигмоидного отдела прямой кишки T3N1Mo. 18.06.01 произведена чрезбрюшная резекция
прямой кишки. Гистологическое исследование № 58812-17 от 25.06.01 - аденокарцинома с
метастазом в 1 лимфатическом узле. В послеоперационном периоде через 28 дней с 16.07.01
по 07.12.01 больной получил 6 курсов адъювантной химиотерапии по разработанной схеме: 30-минутная внутривенная инфузия лейковорина 200 мг/м2 в течение 30 мин с последующей внутривенной инфузией 5-фторурацила в дозе 400 мг/м2 в течение 4 ч. Продолжительность курса пять дней. Курсы повторяли через 21 день. Лечение перенес без
признаков интоксикации. В апреле 2006 года при ультразвуковом исследовании органов
брюшной полости выявлено метастатическое поражение печени, в связи с чем больной
получает лекарственное лечение с паллиативной целью до настоящего времени. Безрецидивный период заболевания в данном случае составил 56 месяцев.
4. Пациентка З.Р.И., 1947 года рождения. Амб. карта № 3928/99. Диагноз: рак ректосигмоидного отдела прямой кишки T3N3Mo. Гистологическое исследование № 75974-84
от 22.10.99 - аденокарцинома со слизеобразованием, врастает в клетчатку, метастазы в
лимфоузлах по ходу сосудов. 22.10.99 произведена чрезбрюшная резекция прямой кишки
с сигморектальным анастамозом "конец в конец". В послеоперационном периоде на
30 день с 22.11.99 по 14.04.00 больная получила 6 курсов адъювантной химиотерапии по
разработанной схеме: 30-минутная внутривенная инфузия лейковорина 200 мг/м2 с последующей внутривенной инфузией 5-фторурацила в дозе 400 мг/м2 в течение 4 ч ежедневно
в течение пяти дней. Курсы повторяли через 21 день. Лечение перенесла без признаков
интоксикации. При ежегодном клиникоинструментальном обследовании данных за прогрессирование опухолевого процесса не определяется. Безрецидивный период составляет
75 месяцев.
5. Пациент Ч.А.Ф., 1940 года рождения. Амб. карта № 4813/03.
Диагноз: рак сигмовидной кишки T4N1Mo. 19.12.03 г. произведена радикальная резекция сигмовидной кишки. Гистологическое исследование № 114921-931 от 23.12.03 аденокарцинома II степени злокачественности с метастазами в 1 лимфатическом узле. В
4
BY 11723 C1 2009.04.30
послеоперационном периоде с 12.01.04 по 16.04.04 больной получил 4 курса адъювантной
химиотерапии по разработанной схеме: 30-минутная внутривенная инфузия лейковорина
200 мг/м2 с последующей внутривенной инфузией 5-фторурацила в дозе 400 мг/м2 в течение 4 ч ежедневно в течение пяти дней. Курсы повторяли через 21 день. Адъювантное лечение было ограничено 4 курсами в связи с развитием после завершения последнего курса
преходящей энцефалопатической реакции как проявление интоксикации. При ежегодном
клинико-инструментальном обследовании данных за прогрессирование опухолевого процесса не определяется. Безрецидивный период составляет 35 месяцев.
Данные клинические примеры отражают достоверность клинического материала и
представлены в качестве доказательства осуществления изобретения. При анализе всего
клинического материала отмечены следующие положительные эффекты:
снижение токсичности проводимого лечения за счет оптимального выбора длительности инфузий цитостатиков;
улучшение переносимости химиотерапии как следствие снижения токсического влияния процедуры;
увеличение показателей длительности безрецидивного периода заболевания как следствие проведенного адъювантного лечения;
отсутствие отрицательного влияния на качество жизни пациентов в послеоперационном
периоде (нормальное физическое и психоэмоциональное функционирование пациентов);
низкая стоимость проводимого лечения.
Эти главные преимущества делают предлагаемый метод более предпочтительным по
сравнению с уже известными способами адъювантной химиотерапии КРР III стадии.
Таким образом, разработанный вариант адъювантной химиотерапии подтверждает
эффективность применения заданной комбинации химиопрепаратов в предлагаемом временном интервале, демонстрирует хорошую переносимость лечения, отсутствие отрицательного влияния на качество жизни пациентов, удобство реализации в клинике и
является экономически выгодным. Способ может быть широко использован в онкологических клиниках в качестве адъювантного лечения колоректального рака III стадии.
Источники информации:
1. Гарин A.M. Рак толстой кишки. Современное состояние проблемы. - М., 1998. С. 25-26.
2. Allegra C.J., Grem J.L. In: Cancer, Principles and Practice of Oncology 5th edition. DeVita
VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds), Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997. - P. 432-452.
3. Caudry M., Bonnel С., Floquet K. et al. A randomize study of bolus fluorouracil plus folinic acid versus 21-day fluorouracil infusion alone or in association with cyclophosphamide and
mitomycin С in advanced colorectal cancinoma. Am J Clin Oncol 1995; 18: 118-125.
4. Grem J.L. 5-fluoropyrimidines. In: Cancer Cemotherapy and Biotherapy: Principles and
Practice, 2nd edition. Chabner BA, Longo DL (eds) Lippincott Raven, Philadelphia, 1996. P. 149-211.
5. Leichman C.G., Fleming T.R., Muggia F.M. et al. Phase II study of fluorouracil and its
modulation in advanced colorectal cancinoma: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol
1995; 13: 1303-1311.
6. Гарин A.M. Рак толстой кишки. Современное состояние проблемы. - М., 1998. С. 26-27.
7. Meta-Analysis Group in Cancer: efficacy of intravenous continuous infusion of
fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J. Clin Oncol
1998; 16: 301-308.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
5
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
108 Кб
Теги
by11723, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа