close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY11900

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 11900
(13) C1
(19)
(46) 2009.06.30
(12)
(51) МПК (2006)
A 61K 31/01
A 61K 31/02
A 61K 31/075
A 61P 15/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
МОЧЕПОЛОВОЙ АТРОФИИ И СИМПТОМОВ, РОДСТВЕННЫХ
АТРОФИИ, У ЖЕНЩИНЫ
(21) Номер заявки: a 20041092
(22) 2003.05.14
(31) 60/385,904 (32) 2002.06.06 (33) US
(85) 2005.01.06
(86) PCT/FI03/00369, 2003.05.14
(87) WO 03/103649, 2003.12.18
(43) 2005.06.30
(71) Заявитель: ХОРМОС МЕДИКАЛ
КОРПОРЕЙШН (FI)
(72) Авторы: БЛОМ, Тару; ГРЕНРООС,
Паула; ХАЛОНЕН, Кайя; ХЯРКЕНЕН,
Пиркко (FI)
(73) Патентообладатель: ХОРМОС МЕДИКАЛ КОРПОРЕЙШН (FI)
(56) WO 02/07718 A1.
US 5352699 A, 1994.
US 5747059 A, 1998.
(57)
1. Применение соединения формулы (I)
OH
O
BY 11900 C1 2009.06.30
(I)
Cl
или его геометрического изомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, или
его метаболита, выбранного из группы, состоящей из 4-гидрокси(деаминогидрокси)торемифена, 4,4'-дигидрокси(деаминогидрокси)торемифена, (деаминокарбокси)торемифена,
4-гидрокси(деаминокарбокси)торемифена и монофенол торемифена, для получения фармацевтической композиции для ингибирования мочеполовой атрофии у женщины, причем
указанная мочеполовая атрофия характеризуется следующими симптомами:
I) мочевыми симптомами, выбранными из группы, включающей нарушение мочеиспускания, дизурию, гематурию, нарушение частоты мочеиспускания, ощущение позывов,
симптомы инфекции мочевых путей, симптомы воспаления мочевых путей, никтурию,
недержание мочи, недержание позывов и непроизвольное подтекание мочи, или
II) вагинальными симптомами, выбранными из группы, включающей раздражение,
зуд, жжение, зловонные выделения, симптомы инфекции, бели, генитальный зуд, ощущение давления и посткоитусное кровотечение.
BY 11900 C1 2009.06.30
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что соединением (I) является оспемифен.
3. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что получают фармацевтическую
композицию для перорального, местного, чреcкожного, интравагинального или подкожного введения.
4. Применение соединения формулы (I)
OH
O
(I)
Cl
или его геометрического изомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, или
его метаболита, выбранного из группы, состоящей из 4-гидрокси(деаминогидрокси)торемифена, 4,4'-дигидрокси(деаминогидрокси)торемифена, (деаминокарбокси)торемифена,
4-гидрокси(деаминокарбокси)торемифена и монофенол торемифена, для получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения симптомов, связанных с мочеполовой атрофией у женщины, причем указанными симптомами являются:
I) мочевые симптомы, выбранные из группы, включающей нарушение мочеиспускания, дизурию, гематурию, нарушение частоты мочеиспускания, ощущение позывов, симптомы инфекции мочевых путей, симптомы воспаления мочевых путей, никтурию,
недержание мочи, недержание позывов и непроизвольное подтекание мочи, или
II) вагинальные симптомы, выбранные из группы, включающей раздражение, зуд,
жжение, зловонные выделения, симптомы инфекции, бели, генитальный зуд, ощущение
давления и посткоитусное кровотечение.
5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что соединением (I) является оспемифен.
6. Применение по п. 4 или 5, отличающееся тем, что получают фармацевтическую
композицию для перорального, местного, чрескожного, интравагинального или подкожного введения.
Область изобретения.
Данное изобретение относится к получению фармацевтической композиции для ингибирования мочеполовой атрофии у женщин, особенно у женщин во время или после менопаузы. Изобретение также касается получения фармацевтической композиции для
лечения или предупреждения симптомов, связанных с мочеполовой атрофией у женщин,
особенно у женщин во время или после менопаузы.
Предпосылки создания изобретения.
Публикации и другие материалы, использованные здесь для освещения предпосылок
создания изобретения и, в частности, для обеспечения дополнительных деталей относительно практики, включены путем ссылок.
Во время и после менопаузы у пожилых женщин часто развиваются симптомы, которые вызваны дефицитом эстрогенов. Указанные симптомы включают приступообразное
ощущение жара ("приливы"), потоотделение, бессонницу, депрессию, вагинальную сухость, недержание мочи, тошноту, боль, остеопороз, ишемическую болезнь сердца, болезненность молочной железы, отеки, утомляемость, пониженную сексуальную активность,
так же как и последующие психологические проблемы (Payer, 1990; Rekers, 1990). Кроме
2
BY 11900 C1 2009.06.30
того, считается, что эстрогены обладают нейрозащитным действием. Так, падение концентраций эстрогенов может отрицательно влиять на умственные способности стареющих
женщин (Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997). Известно, что эстрадиол является отличным средством при лечении климактерических симптомов и его применение при лечении указанных симптомов быстро возрастает. Однако эстрогены вызывают возрастающий
риск эндометрионального рака и рака молочной железы. Можно уменьшить их канцерогенность в отношении рака матки путем последующего введения прогестина, но риск рака
молочной железы прогестинами не уменьшается. Риск канцерогенности ограничивает
продолжительность эстрогензаместительной терапии, хотя она может быть весьма применима для продолжения лечения в течение длительного времени вследствие защитного
действия эстрогенов на скелет, сердечно-сосудистую систему, центральную нервную систему и мочевые симптомы.
"SERM"s (селективные модуляторы эстрогенорецептора) обладают как эстрогеноподобными, так и антиэстрогенными свойствами (Kauffman & Bryant, 1995). Эффекты могут
быть тканево-специфическими, как в случае тамоксифена и торемифена, которые оказывают эстрогеноподобное действие на скелет, отчасти эстрогеноподобное действие на матку
и печень и чисто антиэстрогенное действие на рак молочной железы. Ралоксифен и дролоксифен подобны тамоксифену и торемифену, за исключением того, что у них доминируют антиэстрогенные свойства. На основе опубликованной информации все SERMs с
большей вероятностью вызывают симптомы менопаузы, чем предотвращают их. Однако
они имеют другие важные преимущества для пожилых женщин: они снижают общий и
LDL-холестерин, уменьшая таким образом риск сердечно-сосудистых заболеваний, и они
способны предупреждать остеопороз и ингибировать развитие рака молочной железы у
женщин в постклимактерическом периоде. Они также являются почти чистыми разрабатываемыми антиэстрогенами. Они в основном предназначены для лечения рака молочной
железы (Wakeling & Bowler, 1988).
Соединение (деаминогидрокси)торемифен, известное также под кодовым названием
FC-1271a или под тривиальным названием оспемифен, обладает относительно слабым эстрогенным и антиэстрогенным действиями в классических гормональных пробах (Kangas,
1990). Оно обладает антиостеопорозным действием и понижает уровни общего и LDLхолестерина как на экспериментальных моделях, так и у женщин-добровольцев (Международные патентные публикации WO 96/07402 и WO 97/32574). Оно также обладает противоопухолевой активностью на ранней стадии развития рака молочной железы на модели
рака молочной железы животного. Оспемифен является первым SERM, который оказывает благоприятное действие на климактерические синдромы здоровых женщин. В европейской патентной заявке ЕР 664124 А1 предложено использование ралоксифена или
родственных соединений для ингибирования атрофии кожи или вагинальной атрофии,
особенно у женщин в постклимактерическом периоде.
Краткое изложение сущности изобретения.
Согласно одному аспекту данное изобретение относится к применению соединения
формулы (I)
OH
O
(II)
Cl
3
BY 11900 C1 2009.06.30
или его геометрического изомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, или
его метаболита, выбранного из группы, состоящей из 4-гидрокси(деаминогидрокси)торемифена, 4,4'-дигидрокси(деаминогидрокси)торемифена, (деаминогидрокси)торемифена,
гидрокси(деаминокарбокси)торемифена и монофенол торемифена, для получения фармацевтической композиции для ингибирования мочеполовой атрофии у женщин, причем
указанная мочеполовая атрофия характеризуется следующими симптомами:
I) мочевыми симптомами, выбранными из группы, включающей нарушение мочеиспускания, дизурию, гематурию, нарушение частоты мочеиспускания, ощущение позывов,
симптомы инфекции мочевых путей, симптомы воспаления мочевых путей, никтурию,
недержание мочи, недержание позывов и непроизвольное подтекание мочи, или
II) вагинальными симптомами, выбранными из группы, включающей раздражение,
зуд, жжение, зловонные выделения, симптомы инфекции, бели, генитальный зуд, ощущение давления и посткоитусное кровотечение.
Согласно другому аспекту данное изобретение относится к применению соединения
формулы (I)
OH
O
(I)
Cl
или его геометрического изомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, или
его метаболита, выбранного из группы, состоящей из 4-гидрокси(деаминогидрокси)торемифена, 4,4'-дигидрокси(деаминогидрокси)торемифена, (деаминогидрокси)торемифена,
4-гидрокси(деаминокарбокси)торемифена и монофенол торемифена, для получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения симптомов, связанных с мочеполовой атрофией у женщин, причем указанная мочеполовая атрофия характеризуется
следующими симптомами:
I) мочевыми симптомами, выбранными из группы, включающей нарушение мочеиспускания, дизурию, гематурию, нарушение частоты мочеиспускания, ощущение позывов,
симптомы инфекции мочевых путей, симптомы воспаления мочевых путей, никтурию,
недержание мочи, недержание позывов и непроизвольное подтекание мочи, или
II) вагинальными симптомами, выбранными из группы, включающей раздражение,
зуд, жжение, зловонные выделения, симптомы инфекции, бели, генитальный зуд, ощущение давления и посткоитусное кровотечение.
В обоих аспектах изобретения соединение (I) предпочтительно является оспемифеном.
В обоих аспектах изобретения для применения предпочтительно получают фармацевтическую композицию для перорального, местного, чрескожного, интравагинального или
подкожного введения.
Краткое описание рисунков.
Фигуры с 1А по 1D показывают изменения (от начала до 12-недельного лечения) показателя кариопикноза для поверхностных клеток вагинального эпителия для индивидуумов, принимавших ежедневно по 30 мг оспемифена, то есть FC-1271a (1А), по 60 мг FC1271a (1B), по 90 мг FC-1271a (1С) и по 60 мг ралоксифена (1D).
4
BY 11900 C1 2009.06.30
Подробное описание изобретения.
Применение соединений формулы (I) согласно данному изобретению является подходящим, в частности, для женщин во время или после менопаузы. Однако применение согласно данному изобретению не ограничено женщинами указанной возрастной группы.
Данное изобретение относится, в частности, к применению модулятора эстрогенорецептора оспемифена у женщин во время или после менопаузы. Оспемифен является Zизомером соединения формулы (I) и является одним из главных метаболитов торемифена,
известного эстрогенового агониста и антагониста (Kangas, 1990; Международные патентные публикации WO 96/07402 и WO 97/32574).
Термин "метаболит" следует понимать как охватывающий любой метаболит (деаминогидрокси)торемифена, уже открытый или который будет открыт. В качестве примеров
указанных метаболитов могут быть указаны метаболиты окисления, упоминаемые Kangas
(1990) на с. 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), особенно TORE
VI и TORE XVIII, и другие метаболиты соединения.
Выражения "ингибирование мочеполовой атрофии" и "предупреждение симптомов,
связанных с мочеполовой атрофией" не ограничены полным ингибированием или предупреждением указанных состояний. Следует понимать, что оно также включает существенное облегчение указанных состояний.
В данное изобретение также должно быть включено использование смесей изомеров
соединения (I).
Симптомы, относящиеся к мочеполовой атрофии, как уже было упомянуто выше, могут быть разделены на две группы: мочевые симптомы и вагинальные симптомы.
В качестве примеров мочевых симптомов могут быть отмечены нарушение мочеиспускания, дизурия, гематурия, нарушение частоты мочеиспускания, ощущение позывов,
симптомы инфекции мочевых путей, симптомы воспаления мочевых путей, никтурия, недержание мочи, недержание позывов и непроизвольное подтекание мочи.
В качестве примеров вагинальных симптомов могут быть отмечены раздражение, зуд,
жжение, зловонные выделения, симптомы инфекции, бели, генитальный зуд, ощущение
давления и посткоитусное кровотечение.
В клиническом исследовании было обнаружено новое и неожиданное действие оспемифена. В указанном исследовании ралоксифен (60 мг/день) или оспемифен в различных
дозах вводили пожилым женщинам-добровольцам в течение 3 месяцев. При уровнях доз
30, 60 и 90 мг оспемифена в день наблюдали заметное уменьшение вагинальной атрофии.
Указанные свойства являются новыми и уникальными среди известных селективных модуляторов эстрогенорецептора (SERMs) и показывают, что оспемифен в дозах от 25 мг до
чуть меньших 100 мг в день, в частности от 30 до 90 мг в день, может быть успешно использован для облегчения симптомов, вызванных мочеполовой атрофией, у женщин во
время или после менопаузы. Более того, оспемифен обладает превосходящим профилем
эстрогенного и антиэстрогенного действия по сравнению с известными антиэстрогеновыми или SERM-соединениями.
Соединение (I) согласно данному изобретению может быть введено различными способами, такими как пероральный, местный, чрескожный, интравагинальный или подкожный пути, из которых пероральный или чрескожный пути введения являются наиболее
предпочтительными.
Подходящими препаративными формами являются, например, таблетки, капсулы, гранулы, порошки, суспензии, сиропы и чрескожные готовые препаративные формы, мази,
кремы или гели. Для пролонгированного применения могут быть использованы также
подкожные имплантаты. Для местного вагинального применения предпочтительны вагинальные кремы, гели, вагинальные свечи, вагинальные таблетки, вагинальные суппозитории или вагинальные кольца.
5
BY 11900 C1 2009.06.30
Примеры
Клинические исследования фаз I-II проводили для изучения действия оспемифена на
толщину эндометрия, эндометриальную патологию путем взятия биопсии, полученной
выскабливанием (как описано Vuopala et al., 1982), и цервикального мазка у здоровых
женщин-добровольцев в постклимактерическом периоде в возрасте от 55 до 69 лет. Определяли также переносимость и фармакокинетику. В качестве эталона использовали ралоксифен (60 мг в день). Оспемифен вводили перорально в дозах 30, 60 и 90 мг в день. В
группах для каждого уровня дозы, так же как в ралоксифеновой группе, было по 29 добровольцев. Оспемифен вводили в желатиновых капсулах, содержащих по 30, 60 или 90 мг
оспемифена. Толщину эндометрия оценивали при помощи ультразвуковой эхографии, используя инструмент Hitachi EUB-405. Вагинальный эпителий оценивали по показателю
кариопикноза, который является способом оценки, хорошо известным специалистам в
данной области. При указанном способе вагинальную фракцию цервикального мазка оценивают как процент числа клеток из различных слоев: парабазальный клеточный слой;
промежуточный клеточный слой и поверхностный клеточный слой. Эстрогенность можно
увидеть путем сдвига по направлению к поверхностной клеточной фракции. У женщин в
постклимактерическом периоде указанная фракция обычно близка к нулю, а обработка
эстрадиолом повышает фракцию почти до 100. Образцы отбирали до и после лечения (через 3 месяца).
Оценка вагинального эстрогенного действия оспемифена.
В таблице ниже показано изменение показателя зрелости парабазальных клеток (MI 1)
и показателя зрелости поверхностных клеток (MI 3) после введения в течение 3 месяцев
варьирующихся доз оспемифена и ралоксифена.
Таблица 1
Изменение показателя зрелости парабазальных клеток (Ml 1) и показателя зрелости
поверхностных клеток (MI 3) после введения в течение 3 месяцев варьирующихся
доз оспемифена и ралоксифена (для MI 1: показатель 100 означает отсутствие эстрогенности; показатель 0 означает полную эстрогенность, и для MI 3: показатель 100
означает полную эстрогенность; показатель 0 означает отсутствие эстрогенности)
Соединение и доза
Оспемифен, 30 мг,
(n = 21)
Оспемифен, 60 мг,
(n = 20)
Оспемифен, 90 мг,
(n = 22)
Ралоксифен, 60 мг,
(n = 19)
МI 1 среднее
МI 1 стандартное
MI 3 среднее
отклонение
MI 3 стандартное
отклонение
-40
42
+12,4
13,6
-26
39
+5,5
13,4
-48
44
+12,5
14,0
-2
34
-0,3
4,1
На фигурах с 1А по 1D показаны изменения (от начала до 12-недельного лечения) показателя кариопикноза для поверхностных клеток вагинального эпителия для индивидуумов, подвергавшихся лечению ежедневно 30 мг оспемифена (1А), 60 мг оспемифена (1В),
90 мг оспемифена (1С) и 60 мг ралоксифена (1D). На фигурах используют кодовое название FC-1271 вместо тривиального названия оспемифен.
Оценки цервикального мазка показывают, что ни одна из ралоксифеновых групп
(фиг. 1D) не имела заметного отклонения от базовой линии при послеобработке в показателе кариопикноза для поверхностных клеток. Большинство индивидуумов в оспемифеновых группах имели небольшое увеличение в показателе, но у остальных субъектов
6
BY 11900 C1 2009.06.30
эстрогенное действие было очень слабым, если вообще измеряемым. Во всех случаях увеличение было мало (<40 за исключением случая, когда было отмечено 45 в группе 90 мг)
по сравнению с эстрадиолом, который, как известно, повышает показатель фактически до
100. Таким образом, было документировано слабое, но статистически заметное эстрогенное действие в цервикальных мазках. Ни в одном образце не было отмечено патологических изменений.
Оценка эндометриального эстрогенного действия оспемифена.
Оспемифен оказывал слабое эстрогенное действие на эндометриальную гистологию.
Указанное действие заметно слабее, чем то, которое наблюдается при эстрогенозаместительной терапии. Злокачественных результатов в эндометрии не было. Толщина эндометрия по оценке ультразвуковой эхографии была только незначительной, статистически
незаметной, отмечено увеличение толщины (в среднем на 0,2, 0,5 и 0,5 мм) при уровнях
доз 30, 60 и 90 мг соответственно. Измеренные величины обычно были менее 8 мм, что
считается толщиной, которая показывает на физиологически заметную эстрогенность
SERMs подобно тамоксифену (Hann et al., 1997; Lahti et al., 1993).
Влияние на мочеполовую атрофию и родственные симптомы.
В клинических исследованиях фаз I и II оспемифеном 241 лечили женщин в постклимактерическом периоде. 77 женщин получали ежедневную дозу 25-30 мг, 78 - дозу
50-60 мг, 78 - дозу 90-100 мг и 8 - дозу 200 мг. В контрольной группе 47 женщин получали
плацебо и 29 - ралоксифен. Некоторые из испытуемых сообщали о спонтанном облегчении симптомов, связанных с мочеполовой атрофией. Симптомы включали как вагинальные, так и мочевые симптомы, такие как вагинальный дискомфорт с раздражением, зудом,
жжением, резкой болью, посткоитусным кровотечением, зудом половых органов и/или
зловонными выделениям и белями. Мочевые симптомы, облегченные в отдельных случаях,
включали недержание мочи, рецидивирующие инфекции мочевых путей, нарушение мочеиспускания, нарушение частоты мочеиспускания, никтурию, ощущение позывов, недержание мочи и непроизвольное подтекание мочи. Кроме того, клиницисты сообщали о
случаях, когда оспемифеном облегчались такие симптомы мочеполовой атрофии, как
бледность вагины, точечное кровоизлияние, рыхлость, атрофия вагинальной слизистой
оболочки и образование язвы.
На основании данных исследований рассчитана оптимальная клиническая доза более
25 мг в день и меньше 100 мг в день. Найдена конкретная предпочтительная ежедневная
доза в интервале от 30 до 90 мг. При более высоких дозах (100 и 200 мг в день) оспемифен
обнаруживает свойства, более похожие на свойства тамоксифена и торемифена. Оспемифен является особенно ценным лекарственным средством вследствие его высокой переносимости. В дополнение оспемифен снижает общий и LDL-холестерин, повышает HDLхолестерин и предупреждает остеопороз и ранние стадии рака молочной железы. Данное
изобретение предполагает, что оспемифен и другие соединения формулы (I) могут также
быть использованы во время менопаузы в качестве гормонозаместительной терапии вместо эстрогенов, которые, как известно, повышают риск рака молочной железы и эндометриального рака.
Следует отметить, что применение соединения формулы (I) согласно данному изобретению может иметь место в форме различных вариантов воплощения, лишь несколько из
которых раскрыты здесь. Эксперту-специалисту в данной области должно быть понятно,
что существуют и не отступают от сущности изобретения другие варианты воплощения.
Таким образом, описанные варианты воплощения являются иллюстративными и не должны подразумеваться как ограничивающие.
7
BY 11900 C1 2009.06.30
Фиг. 1A
Фиг. 1B
Фиг. 1C
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
8
Фиг. 1D
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
295 Кб
Теги
by11900, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа