close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY12546

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 12546
(13) C1
(19)
(46) 2009.10.30
(12)
(51) МПК (2006)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
C 07D 209/00
A 61K 31/403
A 61P 35/00
N-ЗАМЕЩЁННЫЕ АМИДЫ ИНДОЛИЛ-3-ГЛИОКСИЛОВОЙ
КИСЛОТЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО
СРЕДСТВА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
(21) Номер заявки: a 20060152
(22) 2004.07.09
(31) 103 34 040.8 (32) 2003.07.25 (33) DE
(85) 2006.02.25
(86) PCT/EP2004/007573, 2004.07.09
(87) WO 2005/014542, 2005.02.17
(43) 2006.08.30
(71) Заявитель: ЗЕНТАРИС ГМБХ (DE)
(72) Авторы: ГЕРЛАХ, Маттиас; ШУСТЕР, Тильманн; ШМИДТ, Петер;
БАСНЕР, Силке; ГЮНТЕР, Экхард
(DE)
(73) Патентообладатель: ЗЕНТАРИС ГМБХ
(DE)
(56) LI W.T. et al. J. Med. Chem., 2003, v. 46,
№ 9, p. 1706-1715.
WO 03/022080 A2.
WO 02/10152 A2.
WO 02/08225 A1.
WO 01/47913 A2.
WO 99/51224 A1.
WO 01/22954 A2.
(57)
1. N-Замещенный индолил-3-глиоксиламид общей формулы I
R7
HET
N
BY 12546 C1 2009.10.30
X
R6
Y
R5
R1
(I),
N
R4
R3
R2
где R1, R3-R6 означают водород,
R2 означает С1-С4-алкилфенил, замещенный галогеном;
R7 означает
-SO2-X1, где X1 означает замещенный С6-арил,
-C(O)-X2, где Х2 означает фенил, замещенный С1-С6-алкилом, галоген-С1-С6-алкилом
или галогеном,
-C(O)O-X3, где Х3 означает фенил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкилом,
X означает О,
Y означает О и
BY 12546 C1 2009.10.30
НЕТ означает хинолин.
2. N-Замещенный индолил-3-глиоксиламид общей формулы I по п. 1, отличающийся
тем, что представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-ил-бензамид,
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-2-фенил-N-хинолин-6илацетамид, фениловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты,
(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый
эфир{2-[1-(4-хлорбензил)-1Ниндол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты и
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-4-метил-N-хинолин-6-илбензолсульфонамид.
3. Применение N-замещенных индолил-3-глиоксиламидов общей формулы I по п. 1
или 2 в качестве антипролиферативного агента.
4. Способ получения N-замещенных индолил-3-глиоксиламидов общей формулы I по
п. 1 или 2, включающий следующие стадии:
1) взаимодействие индола общей формулы
R6
R5
N
R4
R3
3
,
6
где R -R имеют указанные в п. 1 значения,
в присутствии соединения общей формулы R2-Hal, где R2 имеет указанные в п. 1 значения,
в апротонном растворителе с получением промежуточного соединения общей формулы
R6
R5
N
R4
R2
R3
,
2) взаимодействие полученного соединения с COCl2,
3) взаимодействие продукта, полученного на 2-й стадии, с соединением общей формулы HET-NH2, где HET имеет указанные в п. 1 значения, с получением промежуточного
соединения общей формулы
H
HET
N
O
R6
O
R5
N
R4
R2
R3
2
,
BY 12546 C1 2009.10.30
4) взаимодействие промежуточного соединения, полученного на 3-й стадии, в присутствии основания с соединением общей формулы R7-Cl, где R7 имеет указанные в п. 1 значения, в апротонном растворителе.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативным действием и
содержащая по меньшей мере один N-замещенный индолил-3-глиоксиламид общей формулы I по п. 1 или 2 в эффективном количестве и при необходимости фармацевтически
приемлемые вспомогательные вещества, наполнители и носители.
6. Способ лечения доброкачественных и злокачественных опухолей у млекопитающих, включая человека, включающий введение млекопитающему по меньшей мере одного N-замещенного индолил-3-глиоксиламида общей формулы I по п. 1 или 2 в дозе,
эффективной для лечения опухолей.
В ближайшие несколько лет во всем мире ожидается значительное возрастание случаев онкогенеза и смертельных исходов, связанных с опухолевыми заболеваниями. Известно, что в 2001 году во всем мире приблизительно 10 млн. человек заболело раком и более
6 млн. человек умерло от этого заболевания. Развитие опухолей является серьезным заболеванием высших организмов флоры и фауны. В настоящее время общепринятая многостадийная модель канцерогенеза включает накопление ряда мутаций в индивидуальной
клетке, в результате которого изменяется характер пролиферации и дифференциации
клетки, что в конечном итоге через несколько промежуточных незлокачественных стадий
приводит к развитию злокачественного состояния с метастазированием. Термин "рак",
или "опухоль", означает клиническое состояние, которое включает более 200 различных
заболеваний. Онкогенез развивается по незлокачественному и злокачественному механизмам. Наиболее распространенными опухолями являются опухоли легких, молочной
железы, желудка, шейки матки, предстательной железы, головы и шеи, толстой и тонкой
кишки, печени и рак кровеносной системы. Известно, что развитие, прогноз и способы
лечения в значительной степени различаются. Более 90 % заболеваний, связанных с солидными опухолями, прежде всего находящихся в прогрессирующей стадии развития или
в стадии метастазирования, с трудом поддаются лечению или являются неизлечимыми.
Три основных способа борьбы с раком до сих пор включают хирургическое вмешательство, облучение и химиотерапию. Несмотря на существенный прогресс в области фармацевтики все еще нет возможности получения лекарственных средств, которые обеспечивают
значительное продление жизни или даже полное излечение распространенных во всем
мире солидных опухолей.
В связи с этим в настоящее время является актуальной разработка новых лекарственных средств для борьбы с раком. Прежде всего при разработке следует исключить формирование устойчивости, которая является основным недостатком множества современных
противоопухолевых агентов.
Индолил-3-глиоксиламиды часто используются в качестве фармакологически активных соединений и в качестве фрагментов для синтеза в фармакологической химии.
В заявке WO 03/022280 описаны N-замещенные 3-глиоксиламиды алкил- и арилиндолов, обладающие противоопухолевой активностью. Однако не описаны конкретные примеры воплощения соединений с такими заместителями у атома азота глиоксиламида.
В заявках WO 99/51224 A1 и WO 01/22954 A1 описаны N-замещенные индол-3-ил
производные, обладающие противоопухолевой активностью. Однако не описаны конкретные примеры воплощения соединений с такими заместителями.
В заявке WO 99/55696 A1 описаны замещенные гидроксииндолы в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4. Однако не описана и не упоминается противоопухолевая активность соединений по изобретению.
3
BY 12546 C1 2009.10.30
В заявке WO 02/08225 A1 описаны производные 2-(1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамида,
обладающие противоопухолевой активностью в отношении солидных опухолей. Однако в
изобретении не описаны конкретные примеры воплощения соединений, содержащих заместители у атома азота глиоксиламида.
В заявке WO 00/67802 описаны индол-3-глиоксиламиды, замещенные остатками высших жирных кислот, в качестве потенциальных противоопухолевых агентов. Однако конкретные примеры воплощения соединений не описаны или не подтверждены данными
биологических испытаний.
В статье W.-T. Li et al. (J. Med. Chem., 2003, 46, 1706 ff) описаны N-гетероциклические
индолилглиоксиламиды в качестве пероральных активных соединений, обладающих противоопухолевой активностью.
В заявке WO 02/10152 заявитель уже описал другой класс производных индола для
лечения опухолей. Среди прочих соединений активный N-(2-метил-6-хинолил)[1-(4хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид исследовали с использованием различных линий
опухолевых клеток для определения его антипролиферативной активности.
Настоящее изобретение относится к новым N-замещенным индолил-3-глиоксиламидам, их получению и применению в качестве лекарственных средств для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей у млекопитающих, включая человека.
В настоящем изобретении описаны N-замещенные индолил-3-глиоксиламиды общей
формулы I
R7
HET
N
X
R6
Y
R5
R1
(I),
N
R4
R3
R2
где R1, R3-R6 означают
водород,
незамещенный или замещенный алкил,
незамещенный или замещенный циклоалкил,
незамещенный или замещенный арил,
незамещенный или замещенный гетероарил,
незамещенный или замещенный алкиларил,
незамещенный или замещенный алкилгетероарил,
амино, моноалкиламино, диалкиламино,
галоген,
алкил, замещенный одним или более атомами фтора, предпочтительно трифторметильную группу,
циано, цианоалкил с прямой или разветвленной цепью,
алкилкарбонил,
карбоксил, алкоксикарбонил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил,
алкокси,
арилалкокси, предпочтительно бензилокси,
алкоксикарбониламино, алкоксикарбониламиноалкил;
R2 означает
4
BY 12546 C1 2009.10.30
незамещенный или замещенный алкил,
незамещенный или замещенный алкиларил,
незамещенный или замещенный алкилгетероарил;
R7 означает
сульфон формулы -SO2-X1, где X1 означает N(alk)2, гидроксил, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный
алкилциклоалкил, незамещенный или замещенный алкилгетероциклил, незамещенный или
замещенный алкиларил, незамещенный или замещенный алкилгетероарил;
-C(O)-X2, где Х2 означает незамещенный или замещенный арил, незамещенный или
замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный алкиларил и незамещенный или
замещенный алкилгетероарил;
-С(О)O-Х3, где Х3 означает незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный гетероциклил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный
или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный алкилциклоалкил, незамещенный или замещенный алкилгетероциклил и незамещенный или замещенный алкилгетероарил;
-C(O)NX4X5, где X4 и X5 независимо друг от друга означают водород, незамещенный
или замещенный алкил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или
замещенный гетероциклил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный алкилциклоалкил, незамещенный
или замещенный алкилгетероциклил, незамещенный или замещенный алкиларил, незамещенный или замещенный алкилгетероарил,
или X4 или X5 вместе означают циклоалкил или циклогетероалкил;
-C(S)NX6Х7, где X6 и Х7 независимо друг от друга означают водород, незамещенный
или замещенный алкил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или
замещенный гетероциклил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный алкилциклоалкил, незамещенный
или замещенный алкилгетероциклил, незамещенный или замещенный алкиларил, незамещенный или замещенный алкилгетероарил,
или X6 или Х7 вместе означают циклоалкил или циклогетероалкил;
X означает О, S или присоединенные два атома водорода или две гидроксильные группы,
Y означает О или S и
НЕТ означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический (С2-С14)гетероцикл,
содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, N и S,
который присоединен к амидному азоту напрямую или через (С1-С6)алкильную мостиковую группу, причем алкил является замещенным или незамещенным, и по выбору одна
или две арильных или циклоалкильных группы образуют конденсированный гетероцикл,
а гетероциклил, арил или циклоалкил незамещены или замещены, и алкил во всех случаях является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным,
и их фармацевтически приемлемые соли.
Заместитель НЕТ прежде всего означает пиррол, фуран, тиофен, пиразол, тиазол, индол, оксазол, имидазол, изотиазол, изоксазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,5-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, бензофуран, индазол, карбазол, бензоксазол, бензимидазол,
бензотиазол, бензотриазол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиноксалин, хиназолин, фталазин, пиридопиразин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, пурин, птеридин, акридин и фенантридин.
Термин "алкил" в настоящем описании означает ациклические, насыщенные или ненасыщенные углеводороды, содержащие от 1 до 20 атомов углерода и которые являются разветвленными или неразветвленными, незамещенными или моно- или полизамещенными.
5
BY 12546 C1 2009.10.30
Термин "циклоалкил" означает циклические углеводороды, содержащие 3-12 атомов
углерода и которые являются насыщенными или ненасыщенными, незамещенными или
моно- или полизамещенными.
Термин "арил" означает ароматические углеводороды, содержащие 6-14 атомов углерода и которые являются незамещенными или моно- или полизамещенными, причем заместители в арильной группе являются одинаковыми или различными и присутствуют в
любом требуемом и доступном положении арильной группы.
Термин "гетероарил" означает 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический радикал, содержащий по крайней мере 1, по выбору также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем
гетероатомы являются одинаковыми или различными, а гетероцикл является незамещенным или моно- или полизамещенным. Заместители в гетероарильной группе являются
одинаковыми или различными и находятся в любом требуемом и доступном положении
гетероарильной группы. Предпочтительные гетероатомы включают азот, кислород и серу.
Термин "гетероциклил" означает 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный циклический органический радикал, содержащий по крайней мере 1, по выбору 2, 3, 4 или 5 гетероатомов,
причем гетероатомы являются одинаковыми или различными, а циклический радикал является насыщенным или ненасыщенным, но не ароматическим, и является незамещенным
или моно- или полизамещенным. Предпочтительные гетероатомы включают азот, кислород и серу.
Термины "алкилциклоалкил", "алкилгетероциклил", "алкиларил" или "алкилгетероарил" означают, что алкил и циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил имеют значения, указанные выше, а циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил присоединены к
соединению общей формулы I через С1-С8алкильную группу.
Термин "замещенный алкил" в настоящем описании означает, что атом водорода замещен на следующую группу: F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-алкил, NH-циклоалкил, NH-арил,
NH-гетероарил, NH-алкиларил, NH-алкилгетероарил, NH-гетероциклил, NH-алкил-ОН,
N(алкил)2, N(алкиларил)2, N(алкилгетероарил)2, N(гетероциклил)2, N(алкил-ОН)2, NO,
NO2, SH, S-алкил, S-циклоалкил, S-арил, S-гетероарил, S-алкиларил, S-алкилгетероарил,
S-гетероциклил, S-алкил-ОН, S-алкил-SH, S-S-алкил, S-S-циклоалкил, S-S-арил, S-Sгетероарил, S-S-алкиларил, S-S-алкилгетероарил, S-S-гетероциклил, S-S-алкил-ОН, S-Sалкил-SН, S-S-алкил-С(О)-NH-гетероциклил, ОН, О-алкил, О-циклоалкил, О-арил, Огетероарил, O-алкиларил, O-алкилгетероарил, O-гетероциклил, O-алкил-ОН, CHO, С(О)алкил, С(S)-алкил, C(O)-арил, С(S)-арил, С(О)-алкиларил, С(S)-алкиларил, С(О)гетероциклил, C(O)-гетероарил, С(О)-алкилгетероарил, С(S)-гетероциклил, CO2H, СО2алкил, СО2-циклил, СО2-гетероциклил, CO2-арил, СО2-гетероарил, СО2-алкиларил, C(O)NH2, C(O)NH-алкил, С(О)NH-арил, C(O)NH-гетероциклил, C(O)NH-алкилгетероциклил,
C(O)N(алкил)2, С(О)N(алкиларил)2, C(O)N(алкилгетероарил)2, С(О)N(гетероциклил)2, SOалкил, SO2-алкил, SO2NH2, SO3H, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил,
причем термин "полизамещенный радикал" означает или полизамещенный радикал, например, ди- или тризамещенный по различным атомам CF3, -CH2CF3, или замещенный в
различных положениях, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Полизамещенные группы
могут содержать одинаковые или различные заместители.
Моно- или полизамещенные арил, гетероциклил, гетероарил, алкиларил и циклоалкил
означают, например, ди-, три- или тетразамещенные один или более атомов водорода в
циклической системе, которые замещены следующими группами: F, CI, Br, I, CN, NH2,
NH-алкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкиларил, NH-алкилгетероарил, NHгетероциклил, NH-алкил-ОН, N(алкил)2, NC(O)алкил, N(алкиларил)2, N(алкилгетероарил)2, N(гетероциклил)2, N(алкил-OH)2, NO, NO2, SH, S-алкил, S-арил, S-гетероарил, S-алкиларил, S-алкилгетероарил, S-гетероциклил, S-алкил-ОН, S-алкил-SН, ОН,
О-алкил, О-арил, О-гетероарил, О-алкиларил, О-алкилгетероарил, О-гетероциклил, Оалкил-ОН, О-С(О)-алкил, CHO, С(О)-алкил, C(S)-алкил, С(О)-арил, С(О)-алкиларил, С(S)6
BY 12546 C1 2009.10.30
алкиларил, С(О)-гетероциклил, C(S)-гетероциклил, СО2Н, СО2-алкил, СО2-алкиларил,
C(O)-NH2, C(O)NH-алкил, C(O)NH-арил, C(О)NH-гетероциклил, С(О)N(алкил)2,
С(О)N(алкиларил)2, С(О)N(алкилгетероарил)2, С(О)N(гетероциклил)2, SO-алкил, SO2алкил, SO2-арил, SO2-гетероарил, SO2NH2, SO3H, CF3, CHO, CHS, алкил, циклоалкил,
арил, гетероарил и/или гетероциклил, причем заместители по выбору расположены у одного атома или у различных атомов (а один заместитель по выбору может быть также замещен). Полизамещенные группы в этом случае могут содержать одинаковые или
различные заместители.
Если соединения общей формулы I, описанные выше, содержат по крайней мере один
асимметрический центр, то они могут существовать в форме их рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смесей указанных энантиомеров
и/или диастереомеров, как в случае соединений в свободной форме, так и в случае фармацевтически приемлемых солей указанных соединений. Смеси могут содержать стереоизомеры в любом требуемом соотношении.
Соединения также могут присутствовать в форме таутомеров, если они возможны.
Соединения общей формулы I, если они содержат достаточно основную группу, такую
как, например, вторичный или третичный амин, можно превратить в соли неорганических
или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему
изобретению общей формулы I предпочтительно образуются при взаимодействии со следующими кислотами: хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная
кислота, фосфорная кислота, метансульфокислота, пара-толуолсульфокислота, угольная
кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, рацемическая кислота, яблочная кислота, эмбоновая кислота, миндальная кислота, фумаровая
кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота или аспарагиновая
кислота. Образующиеся соли среди прочих включают гидрохлориды, гидробромиды,
сульфаты, фосфаты, метансульфонаты, сульфоацетаты, тозилаты, карбонаты, гидрокарбонаты, формиаты, ацетаты, трифлаты, оксалаты, малонаты, малеаты, сукцинаты, тартраты,
малаты, эмбонаты, манделаты, фумараты, лактаты, цитраты и глутаматы. В данном случае
стехиометрический состав солей соединений по настоящему изобретению составляет
кратное целое или нецелое от 1.
Описанные соединения общей формулы I, если они содержат достаточно кислотную
группу, например, карбоксильную группу, можно превращать в их физиологически приемлемые соли неорганических и органических оснований. Возможные неорганические основания включают, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция,
органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, дибензилэтилендиамин и лизин. В данном случае стехиометрический состав солей соединений составляет кратное целое или нецелое от 1.
Аналогичным образом предпочтительными являются сольваты и прежде всего гидраты соединений по настоящему изобретению, которые образуются, например, при кристаллизации из растворителя или водного раствора. При образовании сольватов или гидратов
возможно включение одной, двух, трех или любого требуемого числа молекул растворителя или воды в молекулу вышеописанных соединений.
Объектом изобретения является N-замещенный индолил-3-глиоксиламид общей формулы I
7
BY 12546 C1 2009.10.30
R7
HET
N
X
R6
Y
R5
R1
(I)
N
R4
где
,
R2
R3
R1, R3-R6 означают водород,
R2 означает С1-С4-алкилфенил, замещенный галогеном;
R7 означает
-SO2-X1, где X1 означает замещенный С6-арил,
-C(O)-X2, где X2 означает фенил, замещенный С1-С6-алкилом, галоген-С1-С6-алкилом
или галогеном.
-C(O)O-X3, где X3 означает фенил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкилом,
X означает О,
Y означает О и
НЕТ означает хинолин.
Наиболее предпочтительными соединениями по изобретению являются:
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илбензамид (1),
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-2-фенил-хинолин-6илацетамид (2),
фениловый
эфир
{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6илкарбаминовой кислоты (3),
(1R, 2S, 5R)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Hиндол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты (4),
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-4-метил-хинолин-6илбензолсульфонамид (5).
Другим объектом изобретения является применение N-замещенных индолил-3глиоксиламидов общей формулы I по изобретению в качестве антипролиферативного
агента для лечения млекопитающих, включая человека. Млекопитающие, не являющиеся
человеком, включают домашних животных, таких как лошади, крупный рогатый скот, собаки, кошки, кролики, овцы и т.п.
Объектом изобретения является также способ получения N-замещенных индолил-3глиоксиламидов общей формулы I по изобретению, включающий следующие стадии:
1) взаимодействие индола общей формулы
R6
R5
,
N
4
R
R3
где R3-R6 имеют значения, указанные выше,
в присутствии соединения общей формулы R2-Hal, где R2 имеет значения, указанные выше, в апротонном растворителе с получением промежуточного соединения общей формулы
8
BY 12546 C1 2009.10.30
R6
R5
N
R4
R2
R3
,
2) взаимодействие полученного соединения с COCl2,
3) взаимодействие продукта, полученного на 2-й стадии, с соединением общей формулы HET-NH2, где НЕТ имеет значения, указанные выше, с получением промежуточного
соединения общей формулы
H
HET
N
O
R6
O
R5
N
R4
R2
R3
,
4) взаимодействие промежуточного соединения, полученного на 3-й стадии, в присутствии основания с соединением общей формулы R7-Cl, где R7 имеет значения, указанные
выше, в апротонном растворителе.
Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая
антипролиферативным действием и содержащая по меньшей мере один N-замещенный
индолил-3-глиоксиламид общей формулы I по изобретению в эффективном количестве и
при необходимости фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, наполнители и носители.
Объектом изобретения является также способ лечения доброкачественных и злокачественных опухолей у млекопитающих, включая человека, включающий введение млекопитающему по меньшей мере одного N-замещенного индолил-3-глиоксиламида общей
формулы I по изобретению в дозе, эффективной для лечения опухолей.
Терапевтически эффективная доза соответствующего индолил-3-глиоксиламида по
настоящему изобретению, предназначенная для введения при лечении, зависит от природы и стадии развития опухолевого заболевания, возраста и пола пациента, способа введения и продолжительности лечения. Лекарственные средства, получаемые по изобретению,
можно вводить в жидкой, полутвердой и твердой фармацевтических формах. Способ введения в каждом случае зависит от формы лекарственного средства, такой как аэрозоли,
порошки и тонкодисперсные порошки, таблетки с покрытием, эмульсии, пены, растворы,
суспензии, гели, мази, пасты, пилюли, пастилки, капсулы или суппозитории.
Фармацевтические формы содержат, помимо по крайней мере одного компонента по
настоящему изобретению, носители, которые в зависимости от типа фармацевтической
формы среди прочих включают растворители, усилители растворения, солюбилизаторы,
эмульгаторы, смачивающие агенты, пеногасители, гелеобразующие агенты, загустители,
пленкообразующие агенты, связующие, буферные вещества, солеобразующие агенты,
осушители, агенты для регуляции текучести, наполнители, консерванты, антиоксиданты,
красители, смазки для форм, замасливатели, дезинтегрирующие агенты, ароматизирующие и вкусовые добавки. Выбор таких носителей и их количества зависит от выбранной
фармацевтической формы и состава, а также является очевидным для специалистов в данной области фармацевтики.
9
BY 12546 C1 2009.10.30
Лекарственные средства по настоящему изобретению можно вводить в пригодной для
введения форме на кожу накожным способом в виде раствора, суспензии, эмульсии, пены,
мази, пасты или пластыря; через слизистую ротовой полости или защечную слизистую,
буккальным, лингвальным или сублингвальным способом в виде таблетки, пастилки, таблеток с покрытием, микстуры от кашля или жидкости для полоскания горла; через слизистую желудка и кишечника энтеральным способом в виде таблетки, таблеток с
покрытием, капсулы, раствора, суспензии или эмульсии; через ректальную слизистую
ректальным способом в виде суппозитория, ректальной капсулы или мази; через слизистую носовой полости назальным способом в виде капель, мазей или спрея; через бронхиальный и альвеолярный эпителий введением в легкие или ингаляцией в виде аэрозоля или
с использованием ингалятора; через конъюнктиву в глаза в виде глазных капель, глазной
мази, таблеток для глаз, ламеллы и глазной примочки; через слизистую половых органов,
внутривагинальным способом в виде вагинальных суппозиториев, мазей или жидкости
для спринцевания, внутриматочным способом в виде внутриматочных пессариев; через
выносящий мочеточник в мочевой пузырь в виде жидкости для спринцевания, мази или
лекарственного зонда; в артерию внутриартериальным способом в виде инъекции; в вену:
внутривенным способом в виде инъекции или вливания, околовенным способом в виде
инъекции или вливания; внутрь кожи внутрикожным способом в виде инъекции или имплантата, под кожу подкожным способом в виде инъекции или имплантата; в мышцу
внутримышечным способом в виде инъекции или имплантата; в брюшную полость внутрибрюшинным способом в виде инъекции или вливания.
Соединения общей формулы I по настоящему изобретению можно вводить в пролонгированной форме, которая обеспечивает замедленное фармацевтическое действие, в зависимости от показаний с использованием пригодных средств. Такое действие
достигается химическим и/или фармацевтическим способами. Примеры средств пролонгированного действия включают имплантаты, липосомы, формы замедленного высвобождения, суспензии наночастиц и пролекарства соединений по настоящему изобретению,
образование малорастворимых солей и комплексов или использование кристаллических
суспензий.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в виде индивидуальных
веществ или в комбинации с другими цитотоксическими веществами, такими как, например, цисплатин, карбоплатин, доксорубицин, ифосфамид, циклофосфамид, 5-FU, метотрексат, и прежде всего в комбинации с ингибиторами трансдукции сигнала, такими как,
например, герцептин, гливек или иресса.
Прежде всего предпочтительными являются лекарственные средства, содержащие по
крайней мере одно соединение, выбранное из группы следующих индолил-3глиоксилпроизводных:
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илбензамид (1),
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-2-фенил-N-хинолин-6илацетамид (2),
фениловый
эфир
{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6илкарбаминовой кислоты (3),
(1R, 2S, 5R)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Hиндол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты (4),
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-4-метил-N-хинолин-6илбензолсульфонамид (5).
Указанные соединения существуют не только в форме свободных оснований, но и в
форме солей физиологически приемлемых кислот.
Изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формулы I по
настоящему изобретению.
10
BY 12546 C1 2009.10.30
Соединения (I) по настоящему изобретению синтезируют, как указано ниже на схеме
1.
H
HET
N
Стадия 1
1) Основание, R2-Hal
апротонный растворитель
O
O
R
N
R
2) (COCl)2
3) HET-NH2, основание
апротонный растворитель
N
R2
R7
H
HET
N
HET
N
O
O
O
Стадия 2
"R7", основание
O
апротонный растворитель R
R
N
N
R2
R2
Схема 1.
Перечисленные ниже соединения получают по общей методике, как описано на схеме
1, стадии 1 и 2. Ниже представлены конкретные химические названия указанных соединений. Соединения по настоящему изобретению характеризуют по температуре плавления
или по данным 1Н-ЯМР-спектрометрии и/или масс-спектрометрии.
Для синтеза используют коммерческие реактивы и растворители, полученные на известных фирмах-производителях (Acros, Avocado, Aldrich, Flika, Lancaster, Maybridge,
Merck, Sigma, TCl и т.п.), или их синтезировали специально.
Настоящее изобретение подробно описано с помощью примеров, которые не ограничивают объем изобретения.
Для получения соединений 1-5 по настоящему изобретению используют следующую
общую методику.
Общая методика
К смеси 1,2 ммоль гидрида натрия (60 % суспензия в минеральном масле) с 50 мл диметилформамида или ТГФ добавляют 1,2 ммоль 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2оксо-N-хинолин-6-илацетамида на ледяной бане. После перемешивания при комнатной
температуре в течение 15 мин в смесь добавляют 1,3 ммоль соответствующего ацилхлорида и охлаждающую баню удаляют. Через 3 ч реакционную смесь выливают в ледяную
воду и экстрагируют тремя порциями этилацетата по 100 мл. Объединенные органические
фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Полученный неочищенный
продукт очищают перекристаллизацией или хроматографией на колонке.
Пример 1
N-{2-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-хинолин-6-илбензамид(1)
11
BY 12546 C1 2009.10.30
N
O
N
O
O
N
Cl
Температура плавления: 213 °С.
Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,94-8,95 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,08-8,09 (m, 2H),
8,03 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 3H),
7,27-7,36 (m, 6H), 5,60 (s, 2H).
Пример 2
N-{2-[1-(4-Хлорбензил)-1H-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-2-фенил-N-хинолин-6илацетамид (2)
1
N
O
N
O
O
N
Cl
MC: m/e 558,0 (M+H+).
Пример 3
Фениловый
эфир
{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6илкарбаминовой кислоты (3)
12
BY 12546 C1 2009.10.30
O
N
O
N
O
O
N
Cl
MC: m/e 560,0 (M+H+).
Пример 4
(1R, 2S, 5R)-2-Изопропил-5-метилциклогексиловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Hиндол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты (4)
O
N
O
N
O
O
N
Cl
MC: m/e 662,0 (М+Н +).
Пример 5
N-{2-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетил}-4-метил-хинолин-6илбензолсульфонамид (5)
13
BY 12546 C1 2009.10.30
O
O
S
N
N
O
O
N
Cl
MC: m/e 594 (M+H+).
Биологические испытания.
Пример 6
Ингибирование определенной линии опухолевых клеток.
Антипролиферативную активность соединения 1 определяют методом анализа пролиферации известных линий опухолевых клеток (D.A.Scuderio et al., Cancer Res. 1988, 48,
4827-4833). Метод анализа позволяет определять активность клеточной дегидрогеназы,
оценивать жизнеспособность клеток и косвенно определять их число. При исследовании
используют следующие клеточные линии: линию клеток карциномы шейки матки человека KB/HeLa (ATCC CCL17), линию клеток аденокарциномы яичников SKOV-3 (ATCC
НТВ77), линию клеток глиобластомы человека SF-268 (NCI 503138) и линию клеток карциномы легких NCI-H460 (NCI 503473).
Таблица 1
Ингибирование пролиферации соединениями по настоящему изобретению
с использованием анализа цитотоксичности XTT
и линии опухолевых клеток человека
KB/HeLa, IC50, NCI-H460 IС50,
SF-268 IС50,
SKOV-3 IС50,
Соединение
мкг/мл
мкг/мл
мкг/мл
мкг/мл
1
0,170
0,222
0,261
0,139
Пример 7
Антипролиферативная активность в отношении линии опухолевых клеток MDR.
Соединение 1, кроме того, исследуют по действию на устойчивые к многим лекарственным средствам клеточные линии по сравнению с неустойчивыми клеточными линиями
дикого типа.
Для анализа используют следующие клеточные линии: мышиная клеточная линия
L1210, клеточная линия острого миелоидного лейкоза LT12 и устойчивые клеточные линии L1210/mdr и LT12/mdr. Другие системы для исследований включают мышиную клеточную линию Р388 (индуцированная метилхолантреном лимфоидная неоплазма) и
устойчивую к доксорубицину клеточную линию Р388.
Полученные результаты представлены в табл. 2.
14
BY 12546 C1 2009.10.30
Таблица 2
Ингибирующая активность соединения (1), определенная методом анализа
пролиферации XTT с использованием линии опухолевых клеток человека
LT12
L12mdr
L1210
L1210VCR
Р388
P388ADR
Соединение
IС50,
IС50,
IС50,
IС50,
IС50,
IС50,
мкг/мл
мкг/мл
мкг/мл
мкг/мл
мкг/мл
мкг/мл
1
0,226
0,277
0,255
0,577
0,219
0,252
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
15
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
157 Кб
Теги
by12546, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа