close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY12581

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 12581
(13) C1
(19)
(46) 2009.10.30
(12)
(51) МПК (2006)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
C 07C 227/00
C 07C 229/00
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ L-ОРНИТИНА L-АСПАРТАТА МОНОГИДРАТА
BY 12581 C1 2009.10.30
(21) Номер заявки: a 20071468
(22) 2007.11.28
(43) 2009.06.30
(71) Заявитель: Государственное научное
учреждение "Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси" (BY)
(72) Авторы: Куваева Зоя Ивановна; Лопатик Дина Владимировна; Маркович
Марина Михайловна; Винокурова
Людмила Георгиевна (BY)
(73) Патентообладатель: Государственное
научное учреждение "Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси" (BY)
(56) US 3360549, 1967.
CN 1594282 A, 2005.
CN 1590367 A, 2005.
GB 1067742, 1967.
CA 814483 A, 1969.
ЛОПАТИК Д.В. и др. Химия и технология новых веществ и материалов:
Сборник научных трудов. - Минск:
УП "Технопринт", 2005. - С. 222-223.
FR 86 M, 1961.
US 2851482, 1958.
(57)
Способ получения L-орнитина L-аспартата моногидрата, включающий получение водного раствора L-орнитина основания, растворение в нем L-аспарагиновой кислоты до значения pH около 7, осаждение этиловым спиртом продукта реакции, отделение его и сушку
в вакууме при 50 °С, отличающийся тем, что получение водного раствора L-орнитина
основания осуществляют декарбамидированием L-аргинина основания в водном растворе
при нагревании в присутствии гидроокиси бария с последующим осаждением катионов
бария в виде карбоната бария, фильтрованием и упариванием фильтрата до концентрации
L-орнитина основания 25-30 мас. %.
Изобретение относится к способам получения аминокислот и их производных, в частности к новому способу получения соли L-орнитина с L- аспарагиновой кислотой формулы:
NH2
OH
H3+N
OH
-
O
H2O
O
O
O
NH2
L-орнитина L-аспартат применяется как субстанция при получении лекарственных
средств гепатопротекторного действия (Гепатил, Гепа-Мерц). Эти препараты применяют
для снижения повышенного уровня аммиака в организме при проявлениях печеночной
недостаточности (печеночная энцефалапатия или кома), а также в терапии хронических и
BY 12581 C1 2009.10.30
острых гепатитов, ожирении печени, болезней печени, вызванных злоупотреблением алкоголя и т.п.
Известны способы получения L-орнитина L-аспартата при взаимодействии L-орнитина с L-аспарагиновой кислотой [1-3].
По способу, приведенному в [1], L-орнитина L-аспартат получают взаимодействием
L-орнитина основания с L-аспарагиновой кислотой или L-орнитина сульфата с бариевой
солью L-аспарагиновой кислоты. Недостатком этого способа является трудная доступность L-орнитина в форме основания из-за его высокой нестабильности и склонности к
поглощению из воздуха воды и углекислого газа. Использование для указанных целей Lорнитина сульфата также имеет свои недостатки - необходимость в дальнейшем удаления
побочного продукта - бария сульфата.
В промышленности L-орнитин обычно получают в виде его солей - гидрохлоридов
или сульфатов, которые более стабильны по сравнению с орнитином основанием. Обычно
для этих целей осуществляют ферментный синтез L-орнитина при действии аргиназы на
аргинин.
Известны химические способы синтеза L-орнитина гидрохлорида, осуществляемые
путем гидролиза L-аргинина [4, 5]. Так, по способу [4] гидролиз L-аргинина проводят с
использованием краун-эфира, кальция гидроксида и органического основания холина, а
также серной кислоты для удаления катионов кальция. По способу [5], наиболее близкому
к предлагаемому нами, а именно в части получения L-оринитина основания, гидролиз
L-аргинина гидрохлорида осуществляют действием гидроокиси бария с последующим
удалением катионов бария в виде сульфата, а конечный продукт выделяют в виде Lорнитина гидрохлорида.
Согласно [2, 3] для синтеза L-орнитина L-аспартата используют L-орнитин основание,
получаемый из L-орнитина гидрохлорида путем его дегидрохлорирования на сильнокислотных катионообменных смолах (КОС).
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемому
является способ получения кристаллического орнитина аспартата моногидрата, включающий получение водного 20 %-ного раствора орнитина основания путем дегидрохлорирования орнитина гидрохлорида на КОС, растворение L-аспарагиновой кислоты в
полученном водном растворе L-орнитина до значения рН около 7, концентрирование раствора до содержания орнитина аспартата примерно 50 %, выделение продукта реакции
кристаллизацией при введении в его водный раствор этилового или метилового спирта, а
также центров кристаллизации и сушку кристаллов в вакууме при температуре 50 °С [3,
прототип].
Недостатком этого способа, как и способа по [2], является то, что указанный процесс
дегидрохлорирования орнитина гидрохлорида на КОС является очень длительным, что
нерентабельно в промышленном масштабе, при этом требует использования дополнительных реагентов (натрия гидроокиси, соляной кислоты, аммиака), а также сопровождается образованием большого объема сточных вод.
Задача настоящего изобретения - упрощение и удешевление способа получения L-орнитина L-аспартата моногидрата.
Поставленная задача достигается тем, что в способе получения L-орнитина L-аспартата моногидрата, включающем получение водного раствора L-орнитина основания, растворение в нем L-аспарагиновой кислоты до значения рН около 7, осаждение этиловым
спиртом продукта реакции, его отделение и сушку в вакууме при 50 °С, получение водного раствора L-орнитина основания осуществляют декарбамидированием L-аргинина основания в водном растворе в присутствии бария гидроокиси при нагревании с последующим
осаждением катионов бария в виде карбоната бария, фильтрованием и упариванием
фильтрата до концентрации L-орнитина основания 25-30 мас. %.
Предлагаемый способ получения L-орнитина L-аспартата моногидрата позволяет существенно сократить продолжительность процесса получения раствора L-орнитина основания,
2
BY 12581 C1 2009.10.30
при этом уменьшить расходы на необходимые реактивы, а также избежать образования
жидких отходов - сточных вод, неизменных спутников процессов при использовании КОС.
В основе предлагаемого способа получения L-орнитина L-аспартата лежат два основных этапа:
1. Получение L-орнитина основания из L-аргинина основания в водном растворе в
присутствии бария гидроокиси и осаждение катионов бария в виде карбоната действием
аммония гидрокарбоната:
Ba(OH)2, NH4HCO3
HN
C(NH2)
NH
(CH2)3
CH(NH2)
COOH
L-аргинин
H2N
(CH2)3
CH(NH2)
COOH+BaCO3
бария карбонат
L-орнитин
2. Получение L-орнитина L-аспартата из L-орнитина и L-аспарагиновой кислоты:
OH
NH2
OH +
H2N
HO
O
NH2
O
O
NH2
OH
H3+N
-
OH
O
O
O
O
H2O
NH2
L-орнитина L-аспартат моногидрат
Необходимо отметить, что синтез L-орнитина протекает через образование промежуточного продукта L-цитруллина, присутствие которого в небольшом количестве наблюдается в реакционной смеси по окончании реакции гидролиза.
L-цитруллин не взаимодействует с L аспарагиновой кислотой и остается в виде примеси в выделяемом продукте, в котором также находится остаточное количество исходного
L-аргинина, образующего с L-аспарагиновой кислотой соответствующую соль - L-аргинина L-аспартат.
Получаемый по данному способу L-орнитина L-аспартат моногидрат содержит 92-93 %
основного продукта и в качестве сопутствующих продуктов 2,5-3 % L-аргинина L-аспартата, и 4-5 % L-цитруллина. Необходимо отметить, что указанные примеси не препятствуют
применению получаемого по предлагаемому способу L-орнитина L-аспартата в качестве
субстанции для препаратов гепатопротекторного действия, т.к. все они являются равноправными членами орнитинового цикла, выполняющими важные функции по удалению
аммиака и образованию мочевины в метаболических процессах, протекающих в живом
организме.
Известно, что орнитиновый цикл (цикл Кребса) состоит из трех основных реакций:
превращение орнитина в цитруллин, превращение цитруллина в аргинин и расщепление
аргинина на мочевину и орнитин. Образовавшийся орнитин вновь вступает в указанный
цикл [6].
3
BY 12581 C1 2009.10.30
Предлагаемый способ получения L-орнитина L-аспартата моногидрата иллюстрируется следующим примером.
Пример
Растворяют 174 г (1 моль) L-аргинина основания в 3,5 л дистиллированной воды, прибавляют 630 г (2 моль) бария гидроокиси 8-водной, нагревают при перемешивании до
температуры 90 ± 5 °С и выдерживают 2 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют к ней по частям 158 г (2 моль) аммония гидрокарбоната,
перемешивают 3 часа, образовавшийся бария карбонат отфильтровывают, осадок трижды
промывают водой. Промывные воды объединяют и направляют в новый цикл для растворения L-аргинина. Фильтрат концентрируют упариванием на роторном испарителе до
объема ~ 300 мл, добавляют 300 мл дистиллированной воды и вновь упаривают для удаления растворенного аммиака. Получают 250-300 мл густого раствора, не содержащего
следов аммиака, имеющего значение рН 10-11 и содержание L-орнитина основания ~27 мас. %.
В раствор постепенно добавляют и растворяют 83 г (0,62 моль) L-аспарагиновой кислоты
при перемешивании в течение 3 час. Полученный гомогенный раствор со значением рН ~7
вводят по каплям в 1200-1400 мл этилового спирта при интенсивном перемешивании, образовавшуюся суспензию L-орнитина L-аспартата выдерживают при перемешивании 1 час.
Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре спиртом и сушат в вакууме
при температуре не выше 50 °С в течение 5-6 час. Получают 226 г продукта, содержащего
по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на приборе
AGILENT 1100 L-орнитина L-аспартата моногидрата - 85-86 %, L-аргинина L-аспартата
~4,0 % и цитруллина ~10 %. Выход 75 %. Дополнительное переосаждение позволяет выделить 170 г продукта с содержанием по данным ВЭЖХ L-орнитина L-аспартата моногидрата - 93-94 %, L-аргинина L-аспартата - 2-2,5 % и цитруллина -3,5-4 %.
Упаривание фильтрата, образующегося после отделения бария карбоната, до концентрации L-орнитина основания менее 25 мас. % нецелесообразно, т.к. для высаждения Lорнитина L-аспартата, получаемого на следующей стадии, потребуется большой объем
этилового спирта. Повышение при выпаривании в фильтрате концентрации L-орнитина
основания свыше 30 мас. % обычно приводит к пожелтению продукта и для его осветления требуется применение активированного угля.
Новым в предлагаемом способе получения L-орнитина L-аспартата моногидрата является то, что исходный L-орнитин основание получают в результате органического химического синтеза путем декарбамидирования L-аргинина основания.
Предлагаемый способ получения L-орнитина L-аспартата моногидрата имеет следующие преимущества по сравнению со способом-прототипом [3]:
1. Сокращение продолжительности процесса получения водного раствора L-орнитина
в несколько раз по сравнению с продолжительностью процесса дегидрохлорирования Lорнитина гидрохлорида на КОС с учетом времени, затрачиваемого на подготовку КОС к
работе и ее регенерацию по завершению процесса, что занимает несколько дней.
2. Уменьшение затрат на химические реактивы, т.к. стоимость исходных реагентов на
получение L-орнитина L-аспартата по предлагаемому способу примерно в два раза меньше по сравнению со стоимостью реактивов, необходимых для получения такого же количества продукта по прототипу.
3. Существенное снижение потребления очищенной воды, необходимой при работе с
КОС, а также уменьшение объема образующихся при этом жидких отходов - сточных вод.
При получении 1 кг целевого продукта по прототипу образуется до ~400 л сточных вод,
содержащих натрия гидроокись, натрия хлорид, аммиак, а также соляную кислоту. При
получении по предлагаемому способу такого же количества L-орнитина L-аспартата количество жидких отходов составляет 15-20 л в виде водного конденсата, содержащего аммиак.
4
BY 12581 C1 2009.10.30
Источники информации:
1. Патент Великобритании 1080599, МПК С 07С 101/24, опубл. 23.08.1967.
2. Патент Великобритании 965637, МПК С 07С, опубл. 6.08.1967.
3. Патент США 3360549, Нац. С1 260-501.11, опубл. 26.12.1967 (прототип).
4. Заявка CN 1590367, МПК С 07С 227/16, опубл. 09.03.2005.
5. Заявка CN 1594282, МПК С 07С 227/16, опубл. 16.03.2005.
6. Краткая химическая энциклопедия. Т. 3. - М., 1964. - С. 779-780.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
5
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
91 Кб
Теги
патент, by12581
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа