close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY12766

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2009.12.30
(12)
(51) МПК (2009)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
BY (11) 12766
(13) C1
(19)
A 61K 31/4164
A 61P 9/00
СРЕДСТВО, УВЕЛИЧИВАЮЩЕЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
ЭНДОТЕЛИЯ К АЦЕТИЛХОЛИНУ
(21) Номер заявки: a 20070162
(22) 2007.02.19
(43) 2008.10.30
(71) Заявитель: Учреждение образования
"Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский
университет" (BY)
(72) Авторы: Солодков Александр Петрович; Майорова Светлана Сергеевна; Подпалов Владислав Павлович;
Лазуко Светлана Степановна; Хишова Ольга Михайловна (BY)
(73) Патентообладатель: Учреждение образования "Витебский государственный
ордена Дружбы народов медицинский
университет" (BY)
(56) МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные
средства. Ч. I. - М.: Медицина, 1993. C. 517-518.
ПОДПАЛОВ В.П. и др. Рецепт. - 2006. № 2. - C. 58-64.
ЖУРОВА О.Н. и др. Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования. Труды III научной
международной научно-практической
конференции. - Витебск, 2004. C. 179-182.
BY 12766 C1 2009.12.30
(57)
Применение дибазола в качестве средства, увеличивающего чувствительность эндотелия к ацетилхолину.
Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам, улучшающим
функцию эндотелия.
Известны препараты, которые улучшают функцию эндотелия, такие, например, как
ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, каптоприл) и β-блокаторы
с внутренней активностью (небиволол). Однако они имеют много недостатков и побочных
эффектов. Препараты этих групп усиливают эндотелийзависимую дилатацию за счет изменения соотношения между вазодилататорными и констрикторными субстанциями, а
также за счет изменения динамического равновесия в вегетативной нервной системе.
Прототипом данного изобретения является сердечно-сосудистое средство эналаприл [1].
Однако он имеет низкое эндотелийзависимое вазодилатирующее действие и, кроме того,
наиболее часто из всех ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента дает побочные
эффекты, и прежде всего кашель, тошноту, понос, мышечные спазмы, аритмии, нарушение функции почек, нейтропению. Вероятны аллергические реакции, развитие ангионевротического отека [2].
Задачей предлагаемого изобретения является поиск сердечно-сосудистого средства,
усиливающего функцию эндотелия, для использования его в профилактике артериальной
гипертензии.
BY 12766 C1 2009.12.30
Сущность изобретения состоит в том, чтобы доказать, что дибазол является средством
с более выраженным эффектом эндотелийзависимой вазодилатации.
Изобретение поясняется графическими материалами. На фиг. 1 показано влияние дибазола на эндотелийзависимую вазодилатацию. На фиг. 2 показано влияние эналаприла на
эндотелийзависимую вазодилатацию.
Дибазол - препарат, который применяется в неотложной терапии гипертонических
кризов, педиатрии и иммунологии. Он относится к группе миотропных спазмалитиков, общетонизирующих средств и адаптогенов. Препарат оказывает сосудорасширяющее, спазмолитическое, иммуностимулирующее действие. Непосредственно расслабляет гладкие мышцы
кровеносных сосудов и внутренних органов. Иммуностимулирующая активность связана
с регуляцией соотношения концентраций циклического гуанозинмонофосфата и циклического аденозинмонофосфата в иммунных клетках (повышает содержание циклического гуанозинмонофосфата), что приводит к пролиферации зрелых сенсибилизированных Т- и Влимфоцитов, секреции ими факторов взаимного регулирования, кооперативной реакции и
активации конечной эффекторной функции клеток.
Гипотензивный эффект дибазола связан как со снижением сердечного выброса, так и с
расширением периферических сосудов. Внутриклеточный механизм расслабления гладкомышечных клеток под влиянием дибазола не известен. Считается, что одной из возможных мишеней его действия является фосфодиэстераза - фермент, разрушающий циклические
нуклеотиды, в частности циклический гуанозинмонофосфат. Если учесть тот факт, что
образование циклического гуанозинмонофосфата находится под контролем монооксида
азота, образующегося в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов, можно предположить, что одним из механизмов сосудорасширяющего действия дибазола может быть активация эндотелийзависимой опосредуемой монооксидом азота дилатации сосудов.
Опыты проводятся на препаратах изолированного кольца аорты крыс-самок линии
Вистар по методике изолированного кольца аорты [3].
Концентрацию ацетилхолина, вызывающую полумаксимальную дилатацию, рассчитывают с использованием программы Prizm Graph Pad, San Diego, USA.
Животных делят на 2 серии. В первой серии выясняют влияние дибазола на выраженность эндотелийзависимой дилатации кольца аорты. Для этого животных первой серии
делят на 4 группы. В первой, контрольной, группе (n = 10) предсокращение изолированного кольца аорты осуществляют фенилэфрином (10-6 М). Эндотелийзависимую дилатацию
вызывают возрастающими концентрациями ацетилхолина (от 10-11 до 10-4 М). Во второй
группе выясняют влияние ацетилхолина на фоне действия дибазола (n = 8). Для этого добавляют дибазол в ванночку с изолированным кольцом аорты в концентрации 10-5 М.
Предсокращение изолированного кольца аорты осуществляют фенилэфрином (10-6 М).
Эндотелийзависимую дилатацию вызывают возрастающими концентрациями ацетилхолина (от 10-11 до 10-4 М). В третьей группе выясняют влияние ацетилхолина при блокаде
синтеза NO-синтазы (n=7). Для этого в ванночку с изолированным кольцом аорты добавляют блокатор синтеза NO-синтазы L-NAME в концентрации 10-4 М. Предсокращение
изолированного кольца аорты осуществляют фенилэфрином (10-6 М). Эндотелийзависимую
дилатацию вызывают возрастающими концентрациями ацетилхолина (от 10-11 до 10-4 М).
В четвертой группе изучают ацетилхолинзависимую дилатацию на фоне дибазола при
блокаде NO-синтазы (n = 7). Для этого в ванночку с изолированным кольцом аорты добавляют блокатор синтеза NO-синтазы L-NAME в концентрации 10-4 М, затем добавляют
дибазол в ванночку с изолированным кольцом аорты в концентрации 10-5 М. Предсокращение изолированного кольца аорты осуществляют фенилэфрином (10-6 М). Эндотелийзависимую дилатацию вызывают возрастающими концентрациями ацетилхолина (от 10-11
до 10-4 М).
Сократительный ответ кольца аорты на фенилэфрин в контрольной группе составляет
1500+/-109 мг. После добавления в перфузионный раствор дибазола эффект фенилэфрина
2
BY 12766 C1 2009.12.30
достоверно не изменяется и составляет 1340+/-190 мг. Таким образом, исходные условия
для действия ацетилхолина одинаковые во всех исследуемых группах.
Добавление в ванночку для перфузии ацетилхолина в возрастающей концентрации
приводит к дозозависимому расслаблению гладкой мышцы кольца аорты крысы. Ацетилхолинзависимая дилатация начинается при концентрации ацетилхолина 10-10 М, при этом
максимальная дилатация достигается при концентрации ацетилхолина 10-4 и составляет
около 60 % от прироста напряжения кольца, вызванного фенилэфрином. На фоне дибазола
ацетилхолинзависимая дилатация начинается при концентрации ацетилхолина 10-11 М и
достигает максимума при концентрации 10-5 М и составляет более 80 % от прироста напряжения кольца, вызванного фенилэфрином.
Концентрация ацетилхолина, вызывающая полумаксимальную дилатацию кольца аорты (ЕС50), в контроле равняется 1,34 ⋅ 10-7 М. После действия дибазола ЕС50 снижается до
3,70 ⋅ 10-9 М, что свидетельствует о высокодостоверном (Р < 0,001) повышении чувствительности сосудистой стенки к ацетилхолину. Таким образом, во-первых, дибазол усиливает эндотелийзависимую дилатацию изолированного кольца аорты, во-вторых, эта
дилатация обусловлена монооксидом азота и увеличением чувствительности сосудистой
стенки к монооксиду азота.
Во второй серии выясняют влияние эналаприла на выраженность эндотелийзависимой
дилатации кольца аорты. Для этого животных делят на три группы. В первой, контрольной (n = 10), предсокращение изолированного кольца аорты осуществляют фенилэфрином
(10-6 М). Эндотелийзависимую дилатацию вызывают возрастающими концентрациями
ацетилхолина (от 10-11 до 10-4 М). Во второй группе выясняют влияние ацетилхолина на
фоне действия дибазола (n = 8). Для этого добавляют дибазол в ванночку с изолированным кольцом аорты в концентрации 10-5 М. Предсокращение изолированного кольца аорты осуществляют фенилэфрином (10-6 М). Эндотелийзависимую дилатацию вызывают
возрастающими концентрациями ацетилхолина (от 10-11 до 10-4 М). В третьей группе выясняют влияние ацетилхолина на фоне действия эналаприла (n = 7). Для этого добавляют
эналаприл в ванночку с изолированным кольцом аорты в концентрации 7 ⋅ 10-6 г. Предсокращение изолированного кольца аорты осуществляют фенилэфрином (10-6 М). Эндотелийзависимую дилатацию вызывают возрастающими концентрациями ацетилхолина (от
10-11 до 10-4 М). Сократительный ответ кольца аорты на фенилэфрин в контрольной группе составляет 1500+/-109 мг. После добавления в перфузионный раствор эналаприла эффект фенилэфрина достоверно не изменяется и составляет 1750+/-187мг. Таким образом,
исходные условия для действия ацетилхолина одинаковые во всех исследуемых группах.
Добавление в ванночку для перфузии ацетилхолина в возрастающей концентрации
приводит к дозозависимому расслаблению гладкой мышцы кольца аорты крысы. На фоне
дибазола ацетилхолинзависимая дилатация начинается при концентрации ацетилхолина
10-11 М и достигает максимума при концентрации 10-5 М и составляет более 80 % от прироста напряжения кольца, вызванного фенилэфрином.
На фоне эналаприла ацетилхолинзависимая вазодилатация начинается при концентрации ацетилхолина 10-11 М и достигает максимума при концентрации 5 ⋅ 10-5 М и составляет
около 50 % от прироста напряжения, вызванного фенилэфрином. Концентрация ацетилхолина, вызывающая полумаксимальную дилатацию кольца аорты (ЕС50), в контроле равняется 1,34 ⋅ 10-7 М. После действия эналаприла ЕС50 снижается до 1,64 ⋅ 10-8 М, а после
действия дибазола ЕС50 снижается до 3,70 ⋅ 10-9 М, что свидетельствует о высокодостоверном (Р < 0,001) повышении чувствительности сосудистой стенки к ацетилхолину. Следовательно, можно констатировать, что дибазол увеличивает релаксирующий эффект и
чувствительность эндотелия кольца аорты крысы к ацетилхолину. Этот эффект выражен
гораздо сильнее, чем у эналаприла (фиг. 2).
Таким образом, можно заключить, что дибазол увеличивает релаксирующий эффект и
чувствительность эндотелия кольца аорты крысы к ацетилхолину. Это свидетельствует о
3
BY 12766 C1 2009.12.30
способности дибазола оказывать влияние на выраженность эндотелийзависимой дилатации артериальных кровеносных сосудов.
Положительным эффектом данного изобретения является то, что выявленное действие
дибазола на эндотелий позволит применять его не только в неотложной терапии при купировании гипертонических кризов, но и как средство, улучшающее функцию эндотелия,
т.е. для профилактики артериальной гипертензии. Кроме того, дибазол не имеет тех побочных эффектов, которые присущи другим препаратам, улучшающим функцию эндотелия, и значительно дешевле их.
Источники информации:
1. Bondarenko O.I., Sahach V.F. Attenuation of acetylcholine-induced hyperpolarization of
aortic endothelial cells in rats fed by high-salt diet and its correction with enalapril // Fiziol. Zh. 2005. - Vol. 51. - No. 1. - P. 13-8 (прототип).
2. Блаттнер Р., Классен X., Денерт X., Деринг X. Эксперименты на изолированных
препаратах гладких мышц. - Москва, 1983. - С. 65.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2005. - С. 439.
Фиг. 1
Фиг. 2
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
4
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
203 Кб
Теги
by12766, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа