close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY13252

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2010.06.30
(12)
(51) МПК (2009)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
A 61K 31/565
A 61K 31/58
A 61P 5/00
A 61P 15/00
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ,
ВКЛЮЧАЮЩАЯ ДРОСПИРЕНОН И ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ
(21) Номер заявки: a 20070255
(22) 2005.08.02
(31) 04103837.3 (32) 2004.08.09 (33) EP
(85) 2007.03.09
(86) PCT/EP2005/053759, 2005.08.02
(87) WO 2006/015956, 2006.02.16
(43) 2007.10.30
(71) Заявитель: ЛАБОРАТОРИОС ЛИКОНСА, С.А. (ES)
BY 13252 C1 2010.06.30
BY (11) 13252
(13) C1
(19)
(72) Авторы: САНДРОНЕ, КАРЛОС, АРИЕЛЬ (AR); САКСОН, ХОСЕ, МАРИО
(AR); КАХАРВИЛЛЕ БАСАИСТЕГИ,
Мария дел Кармен (UY); ПОМИ ЛАРРОСА, ХОСЕ, ДАНИЕЛ (UY)
(73) Патентообладатель: ЛАБОРАТОРИОС
ЛИКОНСА, С.А. (ES)
(56) WO 01/15701 A1.
EP 1216712 A1, 2002.
US 4727064, 1988.
(57)
1. Фармацевтическая композиция для ановуляции млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество аморфных дроспиренона и этинилэстрадиола и фармацевтически приемлемый наполнитель, которая получена с применением в качестве
растворителя смеси метиленхлорида и метанола.
2. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, при котором:
i) растворяют дроспиренон и этинилэстрадиол в смеси метиленхлорида и метанола,
имеющей объемное соотношение метиленхлорид:метанол как 6:1 или 5:2;
ii) добавляют в полученный раствор поливинилпирролидон;
iii) размешивают до полного растворения;
iv) наносят раствор распылением на смесь твердых частиц, содержащую частицы кукурузного крахмала, прежелатинизированного крахмала, моногидрата лактозы, натриевой
кроскармеллозы и желтого оксида железа, и
v) высушивают полученный состав.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что растворяют дроспиренон и этинилэстрадиол в смеси метиленхлорида и метанола, имеющей объемное соотношение метиленхлорид:метанол как 6:1.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что дополнительно смешивают высушенный
состав с фармацевтически приемлемым наполнителем для таблетирования путем прессования.
5. Фармацевтический препарат, представляющий собой ряд унифицированных доз
композиции по п. 1, для ежедневного перорального введения в течение, по меньшей мере,
21 дня, в котором одна унифицированная доза содержит 1-4 мг дроспиренона и 0,010,05 мг этинилэстрадиола.
6. Применение фармацевтического препарата по п. 5 для ановуляции млекопитающего.
BY 13252 C1 2010.06.30
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с повышенной
скоростью растворения, включающей дроспиренон и этинилэстрадиол. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции,
включающей дроспиренон и этинилэстрадиол для повышения его профиля растворения.
Указанная композиция может быть использована для обеспечения ановуляторного
эффекта при правильном приеме человеком.
Известно, что эстрогенные и прогестагенные половые гормоны практически нерастворимы в воде либо скорость их растворения является настолько низкой, что подобные
свойство или характеристика непосредственно негативно влияют на их биофармацевтические свойства.
В частности, синтетический прогестаген дроспиренон, или 6β,7β,15β,16β-диметилен-3оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон, известный из патентов DE 3022337 и DE 2652761,
в кристаллическом состоянии имеет форму "шпателя", как видно на микрофотографиях
при 200-кратном увеличении на фиг. 1, с размером кристаллов не менее 50 микрон. Скорость растворения данного кристалла в фармацевтических композициях для перорального
применения, например, таких как таблетки, является исключительно низкой, что видно на
графике на фиг. 17 (партии таблеток LP01, LP02 и LP03).
В опубликованной заявке ЕР 1216712 А1 описывается приготовление комплексов
включения между циклодекстрином и дроспиреноном с целью повышения растворимости
дроспиренона в воде.
Биологическая доступность лекарственного вещества может быть ограничена его низкой
растворимостью в физиологических жидкостях на водной основе, в частности в желудочных жидкостях, непосредственно после приема. Таким образом, скорость растворения
может являться исключительно важным фактором для достижения терапевтически эффективных уровней лекарственного препарата или, помимо этого, как в случае с дроспиреноном, на его уровни может оказать влияние разложение действующего ингредиента ввиду
длительного контакта с желудочными жидкостями с крайне низким уровнем рН, как описывалось в заявке WO 01/15701 (в семействе патентов-аналогов с ЕР 1214076 В1).
Подобное свойство наблюдается in vitro, в кислотной среде (HCl 0,1 N) в отношении
образцов дроспиренона с различным размером частиц (фиг. 16). Можно наблюдать, что
после начального растворения происходит быстрое сокращение присутствия лекарственного
препарата в кислотной среде, несмотря на размер частиц. Таким образом, на биологическую доступность дроспиренона оказывает воздействие как низкая скорость растворения в
водной среде, так и быстрое разложение, вызванное длительным контактом с желудочными жидкостями с крайне низким уровнем рН.
В опубликованном патенте ЕР 1214076 В1 описывается фармацевтическая композиция, содержащая дроспиренон и этинилэстрадиол, в которой дроспиренон находится в
микронизированной форме таким образом, что частицы действующего вещества имеют
площадь поверхности, превышающую 10,000 см2/г, а определяемое под микроскопом распределение частиц по размерам имеет следующие параметры: не более двух частиц в данной серии имеют диаметр не более 30 мкм и предпочтительно 20 частиц или менее имеют
диаметр от 10 до 30 мкм, тем самым увеличивая его скорость растворения, в частности,
при использовании для целей оральной контрацепции.
Далее, в последней части параграфа [0017] патента EP 1214076 В1 указывается: "Вместо обеспечения микронизированной формы дроспиренона существует возможность растворять его в приемлемом растворителе, например в метаноле или этилацетате, и наносить
его распылением на поверхности инертных частиц-носителей с последующим включением
частиц, содержащих дроспиренон на своей поверхности, в фармацевтическую композицию". Тем не менее данный параграф стоит отдельно в описании патента ЕР 1214076 В1.
Все действующие образцы в сочетании с независимыми основными пунктами формулы
изобретения относятся к микронизированной композиции.
2
BY 13252 C1 2010.06.30
Задача, которую предстоит решить с помощью настоящего изобретения, заключается
в создании фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество аморфных дроспиренона и этинилэстрадиола, с увеличенной скоростью растворения в воде и физиологических жидкостях и повышенной биологической доступностью.
Изобретатели обнаружили, что при использовании фармацевтической композиции,
содержащей аморфные дроспиренон и этинилэстрадиол, т.е. не в кристаллическом состоянии, они могут повысить профиль растворения обоих действующих ингредиентов,
тем самым повышая их биологическую доступность.
Кроме того, изобретатели продемонстрировали, что использование смеси растворителей, включающей метиленхлорид и метанол, позволяет существенно увеличить скорость
растворения по сравнению со скоростью растворения при использовании только одного
метанола. Более подробная информация содержится, например, в табл. 2 из примера 4 и
табл. 3 из примера 5. Использование только одного метанола теоретически предлагалось в
документе EP 1214076 В1, содержащем описание известного уровня техники (см. выше).
В соответствии с пояснением, данным в настоящем описании, летучий растворитель
метиленхлорид используется для растворения лекарственных препаратов. На последующей стадии процесса грануляции проводится сушка до тех пор, пока не достигаются исключительно низкие остаточные уровни растворителя (пример 1). Тем не менее, несмотря
на низкие уровни, специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что
существует возможность измерения в конечной фармацевтической композиции небольших количеств представляющего интерес летучего растворителя. Специалистам в данной
области должно быть очевидно, что такое измерение может быть проведено, например, с
помощью газовой хроматографии и масс-спектрометрии.
Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая
композиция для ановуляции млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное
количество аморфных дроспиренона и этинилэстрадиола и фармацевтически приемлемый
наполнитель, которая получена с применением в качестве растворителя смеси метиленхлорида и метанола.
Скорость растворения дроспиренона и этинилэстрадиола увеличивают путем изменения их кристаллической структуры таким образом, чтобы энергия, необходимая для растворения лекарственного препарата, была бы намного ниже. В этом случае происходит
существенное увеличение скорости растворения, вследствие чего достигается увеличение
скорости абсорбции лекарственных средств. Благодаря этому сокращается время контакта
лекарственных препаратов с желудочной средой, характеризующейся исключительно низким уровнем рН, вследствие чего предотвращаются реакции разложения чувствительных
лекарственных препаратов путем гидролиза, как описывалось выше.
Неожиданно было обнаружено, что достижение максимальной скорости растворения
обеспечивается путем солюбилизации дроспиренона и этинилэстрадиола в смеси растворителей метиленхлорида и метанола в надлежащем соотношении и последующей адсорбции на соответствующих фармацевтически инертных наполнителях.
Было отмечено, что использование другого растворителя, такого как этанол, несмотря
на то что он обеспечивает растворение лекарственного препарата даже при нагревании, не
позволяет наносить его на фармацевтически приемлемые наполнители.
Кроме того, использование смеси растворителей метиленхлорида и метанола позволяет достичь большего эффекта, чем при использовании только одного метанола.
Новая фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением предназначена
для обеспечения быстрого растворения дроспиренона и этинилэстрадиола в воде, представляющей собой стандартный растворитель.
Кроме того, дополнительной целью настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, содержащей аморфные дроспиренон и этинилэстрадиол, в которой указанные действующие соединения не имеют кристаллической формы.
3
BY 13252 C1 2010.06.30
Далее, второй объект настоящего изобретения относится к способу получения новой
фармацевтической композиции из дроспиренона и этинилэстрадиола в соответствии с
первым объектом, который включает следующие стадии: i) растворение дроспиренона и
этинилэстрадиола в смеси метиленхлорида и метанола, имеющей объемное соотношение
метиленхлорид:метанол как 6:1 или 5:2; ii) добавление в полученный раствор поливинилпирролидона; iii) размешивание до полного растворения; iv) нанесение раствора распылением
на смесь твердых частиц, содержащую частицы кукурузного крахмала, прежелатинизированного крахмала, моногидрата лактозы, натриевой кроскармеллозы и желтого оксида железа, и v) высушивание полученного состава.
Предпочтительно дроспиренон и этинилэстрадиол растворяют в смеси метиленхлорида и метанола, имеющей объемное соотношение метиленхлорид:метанол как 6:1.
Еще более предпочтительно высушенный состав дополнительно смешивают с фармацевтически приемлемым наполнителем для таблетирования путем прессования.
Предпочтительно активные соединения дроспиренона и этинилэстрадиола, используемые
при получении фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением,
имеют форму немикронизированных частиц, в частности, со средним диаметром не менее
50 мкм и удельной площадью поверхности приблизительно менее 5000 см2/г, измеряемой
с помощью метода БЭТ.
Преимущество использования немикронизированных форм позволяет уменьшить экологические неудобства, связанные с дополнительной стадией обработки гормонов, такой
как процесс микронизации.
Третьим объектом изобретения является фармацевтический препарат, представляющий собой ряд унифицированных доз фармацевтической композиции в соответствии с
первым объектом изобретения или примерами его осуществления, описанными в настоящем патенте, в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями, для ежедневного перорального введения в течение, по меньшей мере, 21 дня, в котором одна
унифицированная доза содержит 1-4 мг дроспиренона и 0,01-0,05 мг этинилэстрадиола.
Четвертым объектом изобретения является использование дроспиренона в сочетании с
этинилэстрадиолом для получения фармацевтической композиции в соответствии с первым объектом изобретения или примерами его осуществления, описанными в настоящем
патенте, для ановуляции млекопитающих, в частности человека.
Фиг. 1 - микрофотография дроспиренона в кристаллическом состоянии (200-кратное
увеличение);
фиг. 2A - микрофотография частицы лактозы;
фиг. 2В - микрофотография группы частиц лактозы;
фиг. 2С - микрофотография частицы кукурузного крахмала;
фиг. 2D - микрофотография группы частиц кукурузного крахмала;
фиг. 2Е - микрофотография частицы прежелатинизированного крахмала;
Фиг. 2F - микрофотография группы частиц прежелатинизированного крахмала;
Фиг. 2G - микрофотография частицы натриевой кроскармеллозы;
фиг. 2Н - микрофотография группы частиц натриевой кроскармеллозы;
фиг. 2I - микрофотография частицы желтого оксида железа;
фиг. 2J - микрофотография группы частиц желтого оксида железа;
фиг. 2K- микрофотография частицы повидона;
фиг. 2L - микрофотография группы частиц повидона;
фиг. 3 - микрофотография физической смеси двух отдельных компонентов адсорбата;
фиг. 4А и 4В - микрофотографии адсорбата дроспиренона и этинилэстрадиола на компонентах, обеспечивающих получение таблеток;
фиг. 5 - диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) только одной лактозы;
4
BY 13252 C1 2010.06.30
фиг. 6 - диаграмма ДСК дроспиренона;
фиг. 7 - диаграмма ДСК стеарата магния;
фиг. 8 - диаграмма ДСК кукурузного крахмала;
фиг. 9 - диаграмма ДСК прежелатинизированного крахмала;
фиг. 10 - диаграмма ДСК желтого оксида железа;
фиг. 11 - диаграмма ДСК натриевой кроскармеллозы (Ac-Di-Sol);
фиг. 12 - диаграмма ДСК повидона;
фиг. 13 - диаграмма ДСК плацебо (смеси наполняющих компонентов при отсутствии
этинилэстрадиола и дроспиренона);
фиг. 14 - диаграмма ДСК простой смеси компонентов адсорбата;
фиг. 15 - диаграмма ДСК гранул по примеру 1, содержащих дроспиренон и этинилэстрадиол, адсорбированные на инертных носителях;
фиг. 16 - профили растворения таблеток дроспиренона в сильно кислотной среде на
водной основе - HCl 01 N;
фиг. 17 - профили растворения таблеток в соответствии с изобретением, содержащих
аморфный дроспиренон, адсорбированный на инертных наполнителях, в сравнении с
профилями растворения композиций, содержащих кристаллический дроспиренон, включающий частицы различных размеров;
фиг. 18 - профили растворения таблеток в соответствии с изобретением, содержащих
аморфный этинилэстрадиол, адсорбированный на инертных наполнителях, в сравнении с
профилями растворения композиций, содержащих кристаллический этинилэстрадиол,
включающий частицы различных размеров.
Фармацевтическая композиция, содержащая дроспиренон и этинилэстрадиол и способ
ее получения.
В соответствии с первым объектом в настоящем изобретении предлагается композиция твердых частиц, содержащая терапевтически эффективное количество аморфных
дроспиренона и этинилэстрадиола и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Композиция, в соответствии с настоящим изобретением, может быть получена при
проведении следующих стадий способа: i) растворение дроспиренона и этинилэстрадиола
в смеси метиленхлорида и метанола, имеющей объемное соотношение метиленхлорид : метанол как 6:1 или 5:2; ii) добавление в полученный раствор поливинилпирролидона; iii)
размешивание до полного растворения; iv) нанесение раствора распылением на смесь
твердых частиц, содержащую частицы кукурузного крахмала, прежелатинизированного
крахмала, моногидрата лактозы, натриевой кроскармеллозы и желтого оксида железа, и v)
высушивание полученного состава.
Дроспиренон может быть получен в соответствии со способом, описанным, например,
в патенте США 4 129 564. Лекарственный препарат дроспиренон, используемый при приготовлении фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением,
предпочтительно имеет форму немикронизированных частиц со средним диаметром не
менее 50 мкм и удельной площадью поверхности менее приблизительно 5000 см2/г, полученных с помощью метода БЭТ.
Эстроген этинилэстрадиол может быть получен в соответствии со способами, описанными в патентах Великобритании 516 444, США 2 243 887, США 2 251 939, США
2 265 976 и США 2 267 257. Лекарственный препарат этинилэстрадиол, используемый при
получении фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением,
предпочтительно имеет форму немикронизированных частиц со средним диаметром не
менее 50 мкм и удельной площадью поверхности менее приблизительно 5000 см2/г, полученных с помощью метода БЭТ.
Раствор поливинилпирролидона предпочтительно выбран в соответствии со способом
по настоящему изобретению из поливинилпирролидона Повидон К 30 (поставляемого
компаниями BASF или ISP).
5
BY 13252 C1 2010.06.30
Полученный раствор наносят на основу из твердых частиц, которые являются фармацевтически приемлемыми и терапевтически инертными. Раствор предпочтительно наносят с помощью смесителя/гранулятора, например мини-смесителя. Тем не менее раствор
также можно наносить с использованием иных методов, таких как метод нанесения распылением в псевдоожиженном слое.
Соответствующий материал твердых частиц, используемый в качестве основы в соответствии с изобретением, предпочтительно выбирают из группы материалов, включающих либо кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, моногидрат лактозы,
натриевую кроскармеллозу, либо желтый оксид железа или смесь указанных веществ.
Моногидрат лактозы обычно используется в качестве наполнителя или разбавителя в
фармацевтической промышленности. Указанная лактоза может поставляться такими производителями, как MEGGLE, QUEST International или BORCULO Whey Products.
Кукурузный крахмал обычно используется в качестве разбавителя в фармацевтической промышленности. Крахмал может поставляться такими компаниями, как ORCON,
OAVEBE, CERESTAR INT. SALES, GRAIN PROCESSING CORP., PARTICLE DYNAMICS
INC., GLUTAL и т.д.
Прежелатинизированный крахмал может быть получен из кукурузы, и он обычно используется в качестве разбавителя и агглютинирующего вещества в фармацевтической
промышленности. Прежелатинизированный крахмал может поставляться такими компаниями, как COLORCON, OAVEBE, CERESTAR INT. SALES, GRAIN PROCESSING CORP.,
PARTICLE DYNAMICS INC., GLUTAL и т.д.
Натриевая кроскармеллоза, обычно используемая в качестве супердезинтегрирующего
вещества в фармацевтической промышленности, может поставляться такими компаниями
как COLOCON, ALLCHEM INTERNATIONAL, METSA SPECIALITY CHEMICAL LTD.,
AVEBE и т.д.
Желтый оксид железа, обычно используемый в качестве красителя в фармацевтической промышленности, может поставляться компанией COLOCON.
Стеарат магния, обычно используемый в качестве смазывающего вещества в фармацевтической промышленности, может поставляться компанией LE STAR QUIMICA.
Полученные гранулы могут быть высушены с использованием любого известного способа сушки в данной области техники, предпочтительно сушка может быть выполнена в
сушилке с неподвижным слоем.
Процесс сушки осуществляется до получения гранул с остаточными уровнями растворителя, которые были в 100 раз ниже, чем разрешенные Международной конференцией по
гармонизации в отношении технических требований к регистрации фармацевтической
продукции для употребления человеком, в ее Руководстве Q3C.
В процессе сушки гранул поливинилпирролидон, присутствующий в растворе дроспиренона и этинилэстрадиола, способствует формированию трехмерной полимерной структуры,
предотвращающей рост кристаллов дроспиренона и этинилэстрадиола таким образом, что
лекарственные препараты осаждаются на частицах наполнителя в аморфном состоянии. В
последующем, полученную смесь необходимо только подвергнуть смазке с целью ее прессования и получения фармацевтической композиции, содержащей унифицированную дозу.
Отдельным объектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая аморфные дроспиренон и этинилэстрадиол в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями, которую получают в соответствии со способом получения
фармацевтической композиции согласно второму объекту изобретения и описанными
здесь примерами осуществления изобретения.
Конкретные примеры получения композиции приведены ниже. Указанные примеры
являются исключительно иллюстративными и не ограничивают объем изобретения, определенный формулой изобретения.
6
BY 13252 C1 2010.06.30
Фармацевтический препарат.
Фармацевтический препарат, в соответствии с третьим объектом настоящего изобретения, предпочтительно характеризуется тем, что он содержит аморфные дроспиренон и
этинилэстрадиол и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Композиции, в частности приемлемые для перорального приема, являются композициями с унифицированными дозами, такими как таблетки, капсулы, пилюли, порошки в
пакетах и т.д. для ежедневного перорального введения в течение, по меньшей мере, 21 дня.
Указанные унифицированные дозы обычно содержат дроспиренон в количестве приблизительно от 1 мг приблизительно до 4 мг, предпочтительно 3 мг, и этинилэстрадиол в количестве от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 0,05 мг, предпочтительно в
диапазоне 0,02-0,03 мг.
Кроме того, количество указанных унифицированных доз, не содержащих активного
агента, может составлять 7 или менее единиц.
Кроме того, в схему приема лекарственного средства можно включить срок 7 дней или
менее, в течение которого унифицированные дозы не принимаются вовнутрь.
В приемлемых примерах осуществления изобретения количество ежедневных унифицированных доз, включающих сочетание дроспиренона и этинилэстрадиола, может составлять
21, 22, 23 или 24 единицы, а количество ежедневных унифицированных доз, не содержащих активного агента, может составлять 7, 6, 5 или 4 единицы в зависимости от случая.
Способ ановуляции млекопитающих.
Четвертый объект может быть также сформулирован как способ ановуляции млекопитающих, в частности человека, заключающийся в приеме фармацевтической композиции в
соответствии с первым объектом изобретения или описанными здесь примерами его осуществления.
Кроме того, фармацевтическая композиция в соответствии с первым объектом изобретения или примерами его осуществления, описанными в настоящем патенте, может быть
использована для гормонозаместительной терапии. Специалистам в данной области
должно быть очевидно, каким образом оптимизировать дозы и прием при проведении гормонозаместительной терапии.
Фармацевтически приемлемый наполнитель.
Под термином "фармацевтически приемлемый наполнитель" следует понимать любой
фармацевтически приемлемый известный носитель, включающий связующие вещества,
дезинтегранты для таблеток, разбавители, смазывающие вещества, глиданты (вещества,
способствующие скольжению) для таблеток, опасифайеры (агенты, сообщающие непрозрачность) таблеток и капсул, красители, подсластители, ароматизирующие вещества, антиоксиданты, буферные вещества и т.д.
Термин "связующие вещества", используемый в настоящем контексте, означает вещества, используемые для связывания порошкообразных частиц и формирования гранул
таблеток и включающие в качестве примеров натриевую карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сахара, этилцеллюлозу, желатин, гуаровую смолу, полиэтиленгликоль,
полиэтиленоксид либо сочетание указанных веществ и аналогичных веществ, известных
специалистам в данной области техники, но не ограничивающихся ими.
Термин "дезинтегранты для таблеток", используемый в настоящем контексте, означает
соединение, используемое в твердых дозированных лекарственных препаратах, с целью
обеспечения дробления твердой массы на небольшие частицы. В качестве примеров дезинтегранты включают крахмалы, прежелатинизированные крахмалы, бентонит, микрокристаллическую целлюлозу и ее сложные эфиры и соли, кальциевую или натриевую
карбоксиметилцеллюлозу и ее модификации, сетчатый повидон, смолы, такие как гуаровая смола, агар, пектин и аналогичные вещества, известные специалистам в данной области техники, но не ограниченные ими.
7
BY 13252 C1 2010.06.30
Термин "разбавляющие вещества для таблеток, или наполнитель", используемый в настоящем контексте, означает инертные вещества, используемые в качестве заполняющих
материалов для достижения требуемой массы при изготовлении таблеток и капсул, и
включает в качестве примеров гидроокись кальция, каолин, лактозу, сахарозу, маннитол,
микрокристаллическую целлюлозу, сорбитол, крахмал и сахара (моно- и полисахариды) и
аналогичные вещества, известные специалистам в данной области техники, но не ограниченные ими.
Термин "смазывающее вещество", используемый в настоящем контексте, означает
вещества, используемые в препаратах таблеток для снижения трения в процессе прессования таблеток, которые включают в качестве примеров стеарат кальция, стеарат магния,
минеральное масло, стеариновую кислоту, 1-лейцин, стеарат цинка, тальк и аналогичные
вещества, известные специалистам в данной области техники, но не ограниченные ими.
Термин "глиданты для таблеток", или "активаторы течения", используемый в настоящем
контексте, означает вещества, используемые в препаратах капсул и таблеток, для обеспечения текучести при грануляции, которые включают в качестве примеров коллоидную окись
кремния, кукурузный крахмал, тальк, силикат кальция, силикат магния и аналогичные вещества, известные специалистам в данной области техники, но не ограниченные ими.
Термин "опасифайеры (агенты, сообщающие непрозрачность) таблеток и капсул", используемый в настоящем контексте, означает соединение, наносимое на таблетки и капсулы для формирования непрозрачного покрытия в сочетании с красителем или без него и
включающее в качестве примеров двуокись титана, карбонат магния, карбонат кальция и
аналогичные вещества, известные специалистам в данной области техники, но не ограничивающееся ими.
Термин "краситель", используемый в настоящем контексте, означает соединение, применяемое для придания цвета фармацевтическим композициям и включающее в качестве
примеров жженый сахар, оксид железа (Ш), бета-каротин, кармин, куркумин, красящие
основы, их распыляемые растворы и иные материалы, известные специалистам в данной
области техники, но не ограничивающиеся ими.
Термин "подслащивающее вещество", используемый в настоящем контексте, означает
соединение, применяемое для придания препарату сладкого привкуса и включающее в качестве примеров сахарозу, декстрозу, аспартам, маннитол, натрий сахарин, сорбитол и
аналогичные вещества, известные специалистам в данной области техники, но не ограничивающиеся ими.
Термин "ароматизирующие вещества", используемый в настоящем контексте, означает
соединение, применяемое для придания запаха и (или) приятного аромата фармацевтическому препарату. В качестве примеров ароматизирующие вещества включают ароматизирующие и ароматические масла, синтетические ароматизирующие и (или) естественные
масла и растительные экстракты из листьев, цветов, фруктов и иные сочетания указанных
веществ, но не ограниченные ими.
Термин "антиоксидант", используемый в настоящем контексте, означает вещество,
предотвращающее окисление и, следовательно, разрушение активного вещества и других
компонентов при окислительных процессах и включающее в качестве примеров аскорбиновую кислоту, аскорбил пальмитат, бисульфат натрия и аналогичные вещества, известные специалистам в данной области техники, но не ограниченные ими.
Термин "буферное вещество", используемый в настоящем контексте, означает соединение, применяемое для предотвращения изменения рН при растворении в кислотах или щелочах или при добавлении к композициям кислот и щелочей и включающее в качестве
примеров калий метафосфат, одноосновный ацетат натрия, цитрат натрия и аналогичные
вещества, известные специалистам в данной области техники, но не ограничивающиеся ими.
8
BY 13252 C1 2010.06.30
Следует понимать, что соединения, используемые в области фармацевтических композиций, обычно предназначены для выполнения разнообразных функций и целей, и это
подразумевает, что упомянутые вещества, таким образом, предназначены не для конкретной функции или не ограничены этой функцией.
Примеры.
Примеры для информации.
Профили растворения кристаллического дроспиренона в кислотной среде.
Профили растворения были получены на основе таблеток, содержащих дроспиренон в
кристаллическом состоянии с различным размером частиц, с использованием устройства
для растворения, указанного в U.S. Pharmacopoeia, выпуск номер 27, устройство 2, при перемешивании со скоростью 50 об./мин, в 900 мл 0,07 % лаурилсульфата в сильно кислотной среде, HCl 0,1 N, и термостатизированный при 37 °С. В сводной табл. 1 ниже
приведены данные о количестве растворенных лекарственных препаратов за различные
интервалы времени.
Таблица 1
Растворенный
дроспиренон, %
0
0
0
0
Время (минуты)
10
20
30
45
60
LP01
50,1 %
47,9 %
37,6 %
33,8 %
26,7 %
LP02
38,1 %
33,5 %
29,7 %
23,8 %
20,5 %
LP04
85,3 %
76,5 %
64,6 %
51,1 %
42,2 %
Образцы:
LP01 - партия таблеток с немикронизированным кристаллическим дроспиреноном со
средним размером частиц > 100 мкм.
LP02 - партия таблеток с немикронизированным кристаллическим дроспиреноном со
средним размером частиц = 100 мкм.
LP04 - партия таблеток с микронизированным кристаллическим дроспиреноном со
средним размером частиц = 10 мкм.
С целью более полной интерпретации результатов, приведенных в табл. 1, результаты
также проиллюстрированы на фиг. 16. Из указанной фиг. 16 можно видеть, что дроспиренон нестабилен в кислотной среде, несмотря на размер частиц.
Пример 1.
Количество, необходимое для изготовления 1000 таблеток:
Гранула:
дроспиренон (+ 2 % избыточного количества на потери во время процесса)
3,0600 г
этинилэстрадиол (+ 2 % избыточного количества на потери во время процесса) 0,0306 г
кукурузный крахмал
12, 7800 г
прежелатинизированный крахмал
15,4400 г
моногидрат лактозы
44,0000 г
натриевая кроскармеллоза
0,4000 г
желтый оксид железа
0,0900 г
повидон
3,4000 г
метиленхлорид/метанол (6:1)
16,0000 мл
Смазывание и конечная смесь:
натриевая кроскармеллоза
стеарат магния
Оболочка/покрытие:
5 % прозрачный красочный лак на водной основе
(OPADRY YS-1-7006 при 5 %)
9
0,4000 г
0,4000 г
0,0060 г.
BY 13252 C1 2010.06.30
II. МЕТОДИКА ПОЛУЧЕНИЯ.
II.1. Растворение активных ингредиентов и связующего вещества.
6,00 мл раствора дихлорметана/метанола в соотношении 6:1 помещали в смеситель из
нержавеющей стали. Далее при постоянном помешивании добавляли 0,0306 г немикронизированного этинилэстрадиола с размером частиц не менее 50 мкм (предусматривалось
добавление избыточного количества в размере 2 % для компенсации потерь во время процесса). Смесь встряхивали и перемешивали до полного растворения. При постоянном помешивании добавляли 3,0600 г немикронизированного дроспиренона с размером частиц
не менее 50 мкм (предусматривалось добавление избыточного количества в размере 2 %
для компенсации потерь во время процесса) до полного растворения. После растворения
при перемешивании добавляли 3,4000 поливинилпирролидона К-30 до полного растворения.
II.2. Грануляция - сушка
Следующие компоненты, размер частиц которых был задан с использованием сетки с
размером ячеек 30 меш., загружали в планетарный смеситель: 44,0000 г моногидрата лактозы, 12,7800 г кукурузного крахмала, 15,4400 г прежелатинизированного крахмала,
0,4000 г натриевой кроскармеллозы и 0,0900 г желтого оксида железа. Указанные компоненты перемешивали в течение 15-20 мин.
Затем добавляли предварительно подготовленный связующий раствор, содержащий
активные ингредиенты, и компоненты перемешивали до тех пор, пока не достигали соответствующей консистенции для гранулирования. При необходимости возможно добавление
дополнительного количества растворителя (смесь дихлорметан/метанол в отношении 6:1).
Влажную массу гранулировали путем пропускания через сетку с размерами ячеек
10 меш. Далее гранулы высушивали в нагревателе при температуре 40 °С в течение 24 ч
до достижения остаточных уровней растворителя, которые были в 100 раз ниже, чем разрешенные Международной конференцией по гармонизации в отношении технических
требований к регистрации фармацевтической продукции для употребления человеком, в
ее Руководстве Q3C.
В отдельном эксперименте связующий раствор наносили распылением на основу из
твердых частиц. Этот процесс осуществляли следующим образом: в сушилку/гранулятор с
псевдоожиженным слоем загружали следующие вещества, размер частиц которых был
предварительно задан с помощью сетки с ячейками размером 30 меш.: 44,0 г моногидрата
лактозы, 12,780 г кукурузного крахмала, 15,44 г прежелатинизированного крахмала, 0,400 г
натриевой кроскармеллозы и 0,0900 г желтого оксида железа. Компоненты перемешивали
в течение 15-20 мин. Затем распылением наносили предварительно подготовленный связующий раствор, содержащий активные ингредиенты. Влажную массу высушивали при
температуре 40 °С.
II.3. Конечная смесь - прессование - нанесение покрытия.
Высушенный гранулят пропускали через сетку с размером ячеек 18 меш. и затем добавляли 0,4000 г натриевой кроскармеллозы и 0,4000 г стеарата магния. Вещества перемешивали
в течение 15 мин. Полученные гранулы прессовали в таблетки с использованием карусельной
машины, снабженной комплектом плоских двояковогнутых штамповщиков с диаметром
13/64 дюйма, при весе 80 мг/таблетку и единицах твердости таблеток 6-12 Strong Cobb.
Прессованные таблетки покрывали 5 % прозрачным красящим лаком на водной основе. Партию таблеток, гранулированных в планетарном смесителе, обозначали LPDVuru, а
партию таблеток, гранулированных в сушилке с псевдоожиженным слоем - LPDISpray.
Морфологию компонентов на каждой стадии процесса анализировали под электронным микроскопом. На микрофотографиях на фиг. 1 при 200-кратном увеличении показаны кристаллы дроспиренона с их характерной "шпательной" формой при размере частиц
более 50 мкм. На фиг. 2A-2L приведены микрофотографии терапевтически инертных материалов, используемых в качестве основы для действующих веществ. В частности, на
фиг. 2А и 2В показаны микрофотографии частицы лактозы и группы частиц лактозы соответственно; на фиг. 2С и 2D показаны микрофотографии частицы кукурузного крахмала и
группы частиц кукурузного крахмала соответственно; на фиг. 2Е и 2F показаны микрофо10
BY 13252 C1 2010.06.30
тографии частицы прежелатинизированного крахмала и группы частиц прежелатинизированного крахмала соответственно; на фиг. 2G и 2Н показаны микрофотографии частицы
натриевой кроскармеллозы и группы частиц натриевой кроскармеллозы соответственно;
на фиг. 2I и 2J показаны микрофотографии частицы желтого оксида железа и группы частиц
желтого оксида железа соответственно; на фиг. 2K и 2L показаны микрофотографии частицы
повидона и группы частиц повидона соответственно. На фиг. 3 показана микрофотография
физической смеси различных компонентов. На фиг. 4А и 4В показаны микрофотографии частиц адсорбата дроспиренона и этинилэстрадиола на инертных компонентах в двух видах.
Пример 2.
Партию из 1000 таблеток изготавливали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, в котором применяли смесь летучих растворителей метиленхлорида/метанола в отношении 5:2. Были получены результаты, аналогичные результатам,
описанным в примере 1.
Пример 2В.
Этот пример является сравнительным примером, в котором в качестве растворителя
использовался только один метанол. Ниже приведены результаты различий в сравнении с
примером 1. Остальные процедуры проводились аналогично процедурам в примере 1.
В первом примере использовали только 16 мл метанола. 16 мл соответствует объему
16 мл метиленхлорида и метанола (6:1), используемых в примере 1. При проведении стадии II.1. "Растворение активных ингредиентов и связующего вещества" следует отметить,
что указанное количество метанола в размере 16 мл оказалось недостаточным для полного
растворения дроспиренона, т.к. растворяющая способность метанола явилась исключительно низкой, в то время как в примере 1 дроспиренон полностью растворился. Тем не
менее способ был продолжен в соответствии с примером 1, в котором на стадии II.2. "Грануляция - сушка" использовались планетарный смеситель и перемешивание смеси. Окончательная партия гранулята была обозначена LPDIMet-16 ml.
Исходя из вышеизложенного, был проведен дополнительный эксперимент, в котором
на стадии II.1. "Растворение активных ингредиентов и связующего вещества" добавляли
метанол до полного растворения. Требуемое количество метанола составляло 154,3 мл.
Такое большое количество метанола является в целом избыточным для соответствующих
промышленных способов грануляции. Способ был продолжен в соответствии с примером 1,
в котором на стадии II.2. "Грануляция - сушка" использовали сушилку с псевдоожиженным слоем и производили распыление. Окончательная партия гранулята была обозначена
LPDIMet-154 ml.
Пример 3
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
ДСК - при использовании Shimadzu DSC-60 при 10 °С/мин и скорости потока водорода 30 мл/мин в качестве промывочного газа - показала отсутствие эндотермического сигнала характеристики слияния дроспиренона кристаллической формы в адсорбате,
полученном в соответствии с примером 1.
До приготовления адсорбата дроспиренона и этинилэстрадиола в соответствии с примером 1 с помощью ДСК был проведен анализ различных инертных компонентов и дроспиренона. На фиг. 5 показана ДСК-диаграмма только одного моногидрата лактозы; на
фиг. 6 - ДСК-диаграмма дроспиренона в кристаллической форме (температура начала эндотерма То = 198,9 ± 0,8 °С). На фиг. 7 показана ДСК-диаграмма стеарата магния; на фиг. 8 ДСК-диаграмма кукурузного крахмала; на фиг. 9 - ДСК-диаграмма прежелатинизированного
крахмала; на фиг. 10 - ДСК-диаграмма желтого оксида железа; на фиг. 11 - ДСК-диаграмма
натриевой кроскармеллозы (AC-Di-Sol); на фиг. 12 - ДСК-диаграмма повидона К30.
На фиг. 13 показана ДСК-диаграмма смеси инертных компонентов наполнителей, или
плацебо, в которых отсутствуют дроспиренон и этинилэстрадиол.
На фиг. 14 показана ДСК-диаграмма смеси компонентов адсорбата в состоянии простой смеси, в которой, в частности, был отмечен признак слияния дроспиренона в кристаллической форме (эндотерма слияния при 197 °С).
11
BY 13252 C1 2010.06.30
На фиг. 15 показана ДСК-диаграмма гранулята, полученного в примере 1, содержащего дроспиренон и этинилэстрадиол, адсорбированные на инертных наполнителях, при
этом можно отметить отсутствие пика слияния дроспиренона в кристаллическом состоянии. Отсутствие пика указывает на потерю кристаллического состояния дроспиренона в
результате применения способа по примеру 1, в котором в процессе сушки гранулята поливинилпирролидон, присутствующий в растворе дроспиренона и этинилэстрадиола, способствует формированию трехмерной полимерной структуры, предотвращающей рост
кристаллов обоих активных соединений, таким образом, чтобы лекарственные препараты
осаждались на частицах наполнителя в аморфном состоянии.
Пример 4.
Сравнительные профили растворения дроспиренона.
Профили растворения дроспиренона были получены на основе прессованных таблеток, изготовленных в соответствии с процессом по примеру 1 и сравнительному примеру
2В (с использованием только одного метанола), с применением устройства для растворения, указанного в U.S. Pharmacopoeia, выпуск номер 27, устройство 2, при перемешивании
со скоростью 50 об./мин в 900 мл дистиллированной воды при 37 °С. Аналогичным образом профили растворения дроспиренона были получены на основе таблеток, содержащих
дроспиренон в кристаллическом состоянии с различным размером частиц. Данные о количестве лекарственного препарата, растворенного за различные интервалы времени, приведены в сводной табл. 2 ниже.
Таблица 2
Растворенный
дроспиренон, %
Время (минуты)
0
10
20
30
45
60
LP01
0
31,2 %
48,0 %
59,9 %
69,9 %
77,8 %
LP02
0
26,7 %
48,6 %
61,0 %
72,7 %
71,7 %
LP03
0
32,6 %
56,2 %
70,7 %
74,3 %
80,5 %
LPDIVuru
0
80,5 %
97,0 % 101,0 % 102,0 % 102,0 %
LPDISpray
0
92 %
96 %
95 %
95 %
95 %
LPDIMet-16 ml
0
22 %
29 %
33 %
38 %
42 %
LPDIMet-154 ml
0
56 %
73 %
80 %
86 %
88 %
Образцы:
LP01 - партия таблеток с немикронизированным кристаллическим дроспиреноном со
средним размером частиц > 100 мкм.
LP02 - партия таблеток с немикронизированным кристаллическим дроспиреноном со
средним размером частиц = 100 мкм.
LP03 - партия таблеток с немикронизированным кристаллическим дроспиреноном со
средним размером частиц = 70 мкм.
LPDIVuru и LPDISpray - партии таблеток с адсорбатами дроспиренона и этинилэстрадиола в аморфной форме, полученные в соответствии с примером 1 (т.е. с использованием
смеси метиленхлорида и метанола). Для партии таблеток LPDIVuru грануляция была проведена в планетарном смесителе с последующим перемешиванием, в то время как для
партии таблеток LPDISpray грануляция была проведена в сушилке с псевдоожиженным
слоем с последующим распылением.
LPDIMet-16 ml и LPDIMet-154 ml - партии таблеток с адсорбатами дроспиренона и
этинилэстрадиола в аморфной форме, полученные в соответствии со сравнительным примером 2В (т.е. с использованием только одного метанола). В первом случае использовали
16 мл метанола (количество, соответствующее количеству в примере 1. Полное растворение дроспиренона не было достигнуто, см. пример 2В), а во втором случае использовали
154 мл метанола с целью полного растворения дроспиренона.
12
BY 13252 C1 2010.06.30
С целью более полной интерпретации результатов, приведенных в табл. 2, результаты
также проиллюстрированы на фиг. 17. Из указанной фиг. 17 можно видеть, что партии
таблеток дроспиренона в кристаллической форме с различным размером частиц характеризуются исключительно низкой скоростью растворения. Тем не менее процент растворения
дроспиренона в партии таблеток LPDIVuru в соответствии с настоящим изобретением составляет, по меньшей мере, 80 % в течение 20 мин.
Далее, из табл. 2 можно видеть, что использование метиленхлорида в качестве растворителя позволяет получить значительно более высокие результаты по сравнению с использованием только одного метанола в качестве растворителя.
Пример 5.
Сравнительный профиль растворения этинилэстрадиола.
Профили растворения этинилэстрадиола были получены на основе прессованных таблеток, изготовленных в соответствии со способом по примеру 1 и сравнительному примеру 2В (с использованием только одного метанола), с применением устройства для
растворения, указанного в U.S. Pharmacopoeia, выпуск номер 27, устройство 2, при перемешивании со скоростью 50 об./мин в 900 мл дистиллированной воды при 37 °С. Аналогичным образом профили растворения этинилэстрадиола были получены на основе
таблеток, содержащих этинилэстрадиол в кристаллическом состоянии с различным размером частиц. Данные о количестве лекарственного препарата, растворенного за различные
интервалы времени, приведены в сводной табл. 3 ниже.
Таблица 3
Растворенный
этинилэстрадиол, %
Время (минуты)
0
10
20
30
45
60
LP01
0
10,0 % 14,5 % 21,0 % 32,0 % 45,0 %
LP02
0
25,0 % 35,4 % 45,6 % 52,0 % 60,5 %
LP03
0
33,1 % 42,0 % 55,5 % 63,0 % 72,5 %
LPDIVuru
0
75,9 % 86,0 % 92,0 % 100,1 % 101,8 %
LPDISpray
0
85 %
89,5 % 92,3 % 95,3 % 102,3 %
LPDIMet-16ml
0
70 %
75,3 %
81 %
95 %
99 %
LPDIMet-154ml
0
65 %
72,3 % 80,5 % 90,1 % 100,3 %
Образцы:
LP01 - партия таблеток с немикронизированным кристаллическим этинилэстрадиолом
со средним размером частиц > 100 мкм.
LP02 - партия таблеток с немикронизированным кристаллическим этинилэстрадиолом
со средним размером частиц = 90 мкм.
LP03 - партия таблеток с немикронизированным кристаллическим этинилэстрадиолом
со средним размером частиц = 80 мкм.
LPDIVuru и LPDISpray - партии таблеток с адсорбатами дроспиренона и этинилэстрадиола в аморфной форме, полученные в соответствии с примером 1 (т.е. с использованием
смеси метиленхлорида и метанола). Для партии таблеток LPDIVuru грануляция была проведена в планетарном смесителе с последующим перемешиванием, в то время как для
партии таблеток LPDISpray грануляция была проведена в сушилке с псевдоожиженным
слоем с последующим распылением.
LPDIMet-16 ml и LPDIMet-154 ml - партия таблеток с адсорбатами дроспиренона и
этинилэстрадиола в аморфной форме, полученные в соответствии со сравнительным примером 2В (т.е. с использованием только одного метанола). В первом случае использовали
16 мл метанола (количество, соответствующее количеству в примере 1. Полное растворение дроспиренона не было достигнуто), а во втором случае использовали 154 мл метанола
с целью полного растворения дроспиренона.
13
BY 13252 C1 2010.06.30
С целью более полной интерпретации результатов, приведенных в табл. 3, результаты
также проиллюстрированы на фиг. 18. Из указанной фиг. 18 можно видеть, что партии
таблеток этинилэстрадиола в кристаллической форме с различным размером частиц характеризуются исключительно низкой скоростью растворения. Тем не менее, процент растворения этинилэстрадиола в партии таблеток LPDIVuru в соответствии с настоящим
изобретением составляет, по меньшей мере, 80 % в течение 20 минут.
Далее, из табл. 3 можно видеть, что использование метиленхлорида в качестве растворителя позволяет получить значительно более высокие результаты по сравнению с использованием только одного метанола в качестве растворителя.
Пример 6.
Ввиду низкой растворимости в воде дроспиренон и этинилэстрадиол нередко характеризуются медленной скоростью растворения. Повышение скорости растворения плохо
растворимых в воде лекарственных препаратов является одной из наиболее острых проблем в области разработки лекарственной продукции. Твердая дисперсия плохо растворимых в воде лекарственных препаратов в водорастворимых поверхностно-активных
носителях повышает растворение и биодоступность лекарственного препарата.
Был изучен характер дроспиренона и этинилэстрадиола, диспергированных в матрице
поливинилпирролидона К-30.
В указанном сравнительном примере был повторен пример 1, но без использования
повидона (поливинилпирролидона К-30) на стадии растворения. Была получена микрофотография с помощью электронного микроскопа. Для получения микрофотографий использовали электронный микроскоп Universidad Nacional de La Plata, Аргентина.
На микрофотографических изображениях кристаллов дроспиренона и этинилэстрадиола, полученных аналогичным образом, как и в примере 1, но без поливинилпирролидона К-30, видно, что на носителях осаждались микрокристаллы. В противоположность
этому на микрофотографии гранул с дроспиреноном и этинилэстрадиолом, полученных
путем влажной грануляции, как и в примере 1 (с поливинилпирролидоном К-30: матрица
твердой дисперсии) не обнаруживается осаждение микрокристаллов на носителях.
Кроме того, при проведении теста на растворение с использованием вышеупомянутого устройства для растворения (U.S. Pharmacopoeia) результаты указывают на то, что происходит более быстрое высвобождение дроспиренона и этинилэстрадиола из твердой
дисперсии (с поливинилпирролидоном К-30), чем из чистого кристаллического лекарственного препарата (без поливинилпирролидона K-30).
Таким образом, получен усовершенствованный продукт путем добавления такого водорастворимого полимера, как поливинилпирролидон К-30 (повидон) в соответствии со
способом, описанным в настоящем патенте.
Фиг. 1
14
BY 13252 C1 2010.06.30
Фиг. 2A
Фиг. 2B
Фиг. 2C
Фиг. 2D
Фиг. 2Е
Фиг. 2F
15
BY 13252 C1 2010.06.30
Фиг. 2G
Фиг. 2H
Фиг. 2I
Фиг. 2J
Фиг. 2K
Фиг. 2L
16
BY 13252 C1 2010.06.30
Фиг. 3
Фиг. 4A
Фиг. 4B
Фиг. 5
Фиг. 6
17
BY 13252 C1 2010.06.30
Фиг. 7
Фиг. 8
Фиг. 9
Фиг. 10
Фиг. 11
Фиг. 12
18
BY 13252 C1 2010.06.30
Фиг. 13
Фиг. 14
Фиг. 15
19
BY 13252 C1 2010.06.30
Фиг. 16
Фиг. 17
Фиг. 18
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
20
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
9 357 Кб
Теги
by13252, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа