close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY13256

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2010.06.30
(12)
(51) МПК (2009)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
C 08J 7/00
A 61L 27/00
A 61L 29/00
СПОСОБ НАНЕСЕНИЯ ПОКРЫТИЯ С АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ
ДЕЙСТВИЕМ НА МЕДИЦИНСКОЕ ИЗДЕЛИЕ
НА ОСНОВЕ ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНОГО СОЕДИНЕНИЯ
(21) Номер заявки: a 20081219
(22) 2008.09.26
(43) 2010.04.30
(71) Заявитель: Учреждение образования
"Гомельский государственный университет имени Франциска Скорины" (BY)
(72) Авторы: Рогачев Александр Владимирович; Тапальский Дмитрий
Викторович; Ярмоленко Максим
Анатольевич; Рогачев Александр
Александрович; Козлова Анна Игоревна (BY)
(73) Патентообладатель: Учреждение образования "Гомельский государственный университет имени Франциска Скорины" (BY)
BY 13256 C1 2010.06.30
BY (11) 13256
(13) C1
(19)
(56) ЯРМОЛЕНКО М.А. и др. // Антибиотики
и химиотерапия, 2007. - Т. 52. - № 11-12. С. 3-7.
ЯРМОЛЕНКО М.А. и др. Международная научно-техническая конференция
"Полимерные композиты и трибология
(Поликомтриб-2007)": Тезисы докладов. - Гомель, 2007. - С. 94.
ЯРМОЛЕНКО М.А. Плазмохимическое
модифицирование уплотнительных резинотехнических изделий на основе
бутадиен-нитрильного каучука: структура и антифрикционные свойства поверхностных слоев: Автореферат диссертации. - Гомель, 2006. - С. 2-10.
BY 7359 C1, 2005.
BY 3699 C1, 2000.
DE 19812160 C1, 1999.
RU 2223793 C1, 2004.
US 5798115 A, 1998.
EP 0379269 A2, 1990.
BY 8364 C1, 2006.
(57)
Способ нанесения покрытия с антибактериальным действием на медицинское изделие
на основе высокомолекулярного соединения, заключающийся в том, что проводят активационную обработку поверхности изделия в плазме тлеющего разряда в течение 5-30 минут
BY 13256 C1 2010.06.30
при силе тока 10-30 мА, последовательно воздействуют электронным лучом в вакууме на
мишени, представляющие собой механическую смесь порошков полиуретана и ципрофлоксацина или диоксидина, и продукты разрушения мишеней послойно осаждают на поверхности изделия, при этом количество мишеней и массовое соотношение порошков
полиуретана и ципрофлоксацина или диоксидина в каждой мишени определяют с учетом
заданного градиента распределения ципрофлоксацина или диоксидина по толщине покрытия.
Изобретение относится к способам получения медицинских изделий с нанесенным
слоем полимерной композиции лекарственного вещества, которая в физиологических условиях обеспечивает непрерывное высвобождение лекарственного вещества в течение
длительного времени, и может быть использовано в медицине.
В медицине изделия из полимеров используют в виде дренажей, катетеров, покрывающих
пленок и сеток, в качестве временных или прочных имплантатов. При этом проблема состоит
в том, что на поверхности накладываемых и внедряемых во внутреннюю среду организма
медицинских изделий образуются бактериальные биопленки из микроорганизмов, которые, вызывая местные инфекции, могут далее распространяться в организме. Поэтому при
медицинском применении таких изделий возникает необходимость проводить профилактику или лечение инфекций.
Подавление инфекций может осуществляться системно или местно подходящими
лекарственными веществами (антибактериальными препаратами). Однако системное применение антибактериальных препаратов осложнено рядом проблем. Чтобы системно обеспечить эффективную концентрацию антибактериальных препаратов, требуются относительно
высокие их дозы. Для достижения бактерицидного эффекта на микроорганизмы в составе
биопленок требуются концентрации антибактериальных препаратов, в 500-5000 раз превышающие минимальные ингибирующие концентрации для конкретных микроорганизмов, рассчитанные in vitro [1]. Это является затруднительным и чаще всего требует
удаления медицинского изделия. В медицинской практике наиболее широкое предпочтение получили изделия медицинского назначения из полиуретана (ПУ), как обладающие
лучшей биологической совместимостью с тканями организма.
Из уровня техники известны различные способы физико-химического модифицирования поверхностей медицинских изделий с целью придания им антибактериальных
свойств, например, заметно снизить их адгезивность [2, 3], повысить бактерицидную активность [4].
В известных аналогах, в которых описаны способы изготовления изделий из ПУ с антибактериальным покрытием и способы получения антибактериального покрытия, для
предотвращения бактериального микробного загрязнения ПУ изделий их импрегнируют
(наполняют) антисептическим средством - хлоргексидином (ХГ) или его солями (СХГ):
дигидрохлоридом (ДХГ), диацетатом (ДАХГ), биглюконатом (БХГ) и др. (см. опубликованные заявки и патенты СА 1341224 МПК A 61F 6/04, опубл. 2001.05.01; CN 1225281
МПК A 61L 33/00, опубл. 1999.08.11; US 6719991 МПК A 61L 29/00, опубл. 2002.03.14;
US 5902283 МПК А 61М 25/00, опубл. 1999.05.11; US 5624704 МПК А 61М 25/00, опубл.
1997.04.29; US 5409467 МПК А 61М 25/00, опубл. 1995.04.25; ЕР 0379269 МПК А 61K
31/785, опубл. 1990.07.25).
Различные способы импрегнирования полимерных изделий медицинского назначения,
включая трубки, шланги, катетеры и т.п., в том числе и на основе ПУ, лекарственными
веществами подробно описаны в европейской заявке № 0379269 МПК А61K 31/785, опубликованной 1990.07.25.
Известны способы получения антибактериальных покрытий на медицинских изделиях
(R.Bayston, N.J.Grove: Противомикробное устройство и метод. US 4917686 МПК A61L 27/54,
2
BY 13256 C1 2010.06.30
опубл. 1990.04.17. Противомикробные пропитанные катетеры и другие медицинские имплантаты и способ пропитки катетеров и других медицинских имплантатов противомикробным
агентом. US 5624704, МПК А61М 25/00, опубл. 1997.04.29. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами. RU 2229896, МПК А 61K 47/48, опубл. 2004.06.10. Способ
нанесения антисептического покрытия на изделие из полиуретана. RU 2296587, МПК
А 61L 27/14, опубл. 2007.04.10).
Приведенные решения основаны на импрегнировании медицинских изделий, изготовленных из полимерных материалов, антибактериальными веществами путем погружения
изготовленных изделий в водные или спиртовые растворы этих веществ. Несмотря на
простоту этих решений, они, однако, не лишены недостатков, поскольку необходимо учитывать растворяющую способность как растворителей, так и используемых полимеров.
Известны способы нанесения антибактериальных веществ на поверхность медицинского изделия.
Так, известен способ удержания антибактериальных веществ на имплантатах за счет
электростатического взаимодействия (С.С. Lee: Покрытие медицинских устройств катионными антибиотиками. US 4895566, МПК А 61K 35/66, опубл. 1990.01.23.)
Основным недостатком указанного способа является низкая адгезия антибиотика к
материалу имплантата.
Основным недостатком общим для всех вышеперечисленных способов является невозможность формирования покрытий пролонгированного действия с заданным распределением антибактериального вещества.
Задачей предлагаемого способа является формирование антибактериального покрытия
пролонгированного действия на медицинском изделии на основе высокомолекулярного
соединения с заданным распределением антибактериального вещества.
Технический результат, достигаемый заявляемым способом:
возможность нанесения покрытия на внешнюю сторону изделия любой формы и на
основе любого полимера;
возможность формирования покрытий с заданным распределением антибактериального вещества по толщине;
равномерное распределение лекарственного вещества в объеме полимерной композиции;
обеспечение высокой адгезии к поверхности медицинского изделия на основе высокомолекулярных соединений;
обеспечение стерильности при формировании покрытия;
возможность нанесения антибактериального покрытия на готовый имплантат.
Заявляемый технический результат достигается тем, что способ нанесения покрытия с
антибактериальным действием на медицинское изделие на основе высокомолекулярного
соединения заключается в том, что проводят активационную обработку поверхности изделия в плазме тлеющего разряда в течение 5-30 минут при силе тока 10-30 мА, последовательно воздействуют электронным лучом в вакууме на мишени, представляющие собой
механическую смесь порошков полиуретана и ципрофлоксацина или диоксидина, и продукты разрушения мишеней послойно осаждают на поверхности изделия, при этом количество мишеней и массовое соотношение порошков полиуретана и ципрофлоксацина или
диоксидина в каждой мишени определяют с учетом заданного градиента распределения
ципрофлоксацина или диоксидина по толщине покрытия.
Сущность заявляемого способа заключается в следующем.
Под действием терморадиационного воздействия электронного луча в вакуумной камере на мишень, содержащую механическую смесь порошков полиуретана и ципрофлоксацина (полиуретана и диоксидина), формируется активная газовая фаза, образованная
летучими продуктами разрушения мишени (возбужденные молекулы, радикалы, ионы)
(фигура). Продукты электронно-лучевого разрушения мишени адсорбируются на расположенных в вакуумной камере изделиях медицинского назначения с последующим хими3
BY 13256 C1 2010.06.30
ческим взаимодействием между собой и с молекулами, реакционно-способными группами
материала изделия. В результате такого взаимодействия протекают реакции полимеризации продуктов электронно-лучевого разрушения полиуретановой компоненты мишени и
рост покрытия на изделии, что, в свою очередь, обеспечивает возможность нанесения покрытия на внешней стороне уже изготовленного изделия любой формы.
Нанесенное покрытие может рассматриваться как высокодисперсная (размер структурных образований < 100 нм) механическая смесь исходных компонент мишени.
Полиуретан в осаждаемом композиционном покрытии играет роль каркаса (депо),
препятствующего быстрому растворению антибактериального вещества в организме, благодаря сильному межмолекулярному взаимодействию, возникающему между полярными
группами полимера и антибактериального вещества.
Изменяя соотношение в покрытии (по толщине) полиуретана и антибактериального
вещества возникает возможность регулирования скорости растворения антибактериального вещества в организме и, следовательно, его концентрации вблизи введенного медицинского изделия.
Градиент концентрации антибактериального вещества по толщине формируемого на
медицинском изделии задают массовым соотношением порошков полиуретана и антибактериального вещества в мишенях до начала реализации способа.
Последовательное воздействие электронным лучом на мишени с различными массовыми соотношениями порошков полиуретана и ципрофлоксацина или диоксидина обеспечивает осаждение на поверхности изделия слоев полимерной композиции с различным
градиентом концентрации лекарственного вещества.
При введении в организм медицинского изделия с нанесенным композиционным
покрытием на основе полиуретана и ципрофлоксацина или диоксидина происходит длительное высвобождение антибактериального вещества, препятствующего развитию инфекционных осложнений.
Заявляемый способ поясняется фигурой.
Фигура - схема взаимного расположения зоны воздействия электронного луча на
мишень и осаждения продуктов испарения на изделиях.
Заявляемый способ нанесения покрытия с антибактериальным действием на медицинское изделие на основе высокомолекулярного соединения осуществляют следующим образом.
Предварительно перед нанесением антибактериального покрытия в зависимости от
назначения медицинского изделия определяют необходимый градиент распределения ципрофлоксацина или диоксидина по толщине наносимого покрытия.
С учетом определенного градиента распределения ципрофлоксацина или диоксидина
по толщине покрытия определяют количество мишеней, массовое соотношение порошков
полиуретана и ципрофлоксацина или диоксидина в каждой мишени и последовательность
расположения мишеней в вакуумной камере.
В вакуумной камере 1 на держателях изделий планетарного типа 7 размещают медицинские изделия. Последовательно устанавливают мишени 4 с различным массовым соотношением полиуретана и ципрофлоксацина или диоксидина на механизме подачи 5
мишеней 4 в зону воздействия электронного луча 3.
Осуществляют откачку вакуумной камеры 1 до давления 1-10 Па и осуществляют активацию поверхности изделий при токе разряда 10-30 мА в течение 5-30 мин. После активационной обработки проводят откачку вакуумной камеры 1 до рабочего давления 10-3 Па.
Электронным лучом 3 воздействуют на мишень 4. Последовательный переход к каждой
следующей мишени осуществляют после полного электронно-лучевого испарения содержимого предыдущей мишени. Продукты разрушения каждой мишени осаждаются на поверхности изделия, образуя слой с равномерным распределением ципрофлоксацина или диоксидина
в объеме слоя полиуретана, отличающийся от предыдущего слоя другой концентрацией
4
BY 13256 C1 2010.06.30
ципрофлоксацина или диоксидина в слое. В результате воздействия электронным лучом 3
на все мишени 4 на внешней поверхности изделия образуется антибактериальное покрытие с равномерным распределением ципрофлоксацина или диоксидина в объеме каждого
слоя и заданным распределением антибактериального вещества по толщине покрытия.
Пример осуществления способа
Нанесение антибактериального покрытия на сетчатые имплантаты, применяемые в
герниопластике, проводили в вакуумной камере УВН-71. Для этого распаковали герметичные пакеты с имплантатами и два имплантата разместили на держателях изделий 7.
Для данного типа изделий медицинского назначения необходима реализация линейного
градиента концентрации антибактериального вещества по толщине наносимого покрытия,
обеспечивающего длительное непрерывное высвобождение антибактериального вещества.
На механизме подачи мишеней 5 установили три мишени, представляющие собой механические смеси порошков полиуретана и ципрофлоксацина в массовом соотношении
1:2, 1:1, 2:1 соответственно. Масса каждой навески - 0,3 г.
Вакуумную камеру 1 закрыли и осуществили откачку до давления 1 Па. На сетчатый
электрод 6 подали переменное низкочастотное напряжение относительно заземленных
держателей 7 изделий (f = 1000 Гц) и осуществили активацию поверхности сетчатых имплантатов при токе разряда 20 мА в течение 15 мин. После активационной обработки отключили напряжение, подаваемое на сетчатый электрод 6, и произвели откачку вакуумной
камеры до давления 10-3 Па.
Включили вращение держателей 7 изделий планетарного механизма и питание электронной пушки 2. Электронным лучом 3 воздействовали последовательно на мишени 4 с
массовым содержанием полиуретана и ципрофлоксацина 1:2, 1:1, 2:1 соответственно.
После нанесения покрытий питание электронной пушки 2 отключают и осуществляют
напуск атмосферы в вакуумную камеру 1. После напуска сетчатые имплантаты извлекают
и упаковывают.
Для определения антибактериальной активности сформированных покрытий были изготовлены образцы медицинских изделий (фрагменты синтетических имплантатов), на
которые заявляемым способом были нанесены покрытия. На поверхности исследуемых
образцов при нанесении композиционного покрытия был реализован линейный градиент
концентрации антибактериального вещества по толщине наносимого покрытия (использовались 2 мишени с массовой концентрацией полимера и ципрофлоксацина 1:1 и 2:1).
Исследовались 4 группы образцов со следующими покрытиями: ципрофлоксацина
(образец 1); ципрофлоксацина и полиуретана (образец 2); ципрофлоксацина и полиэтилена (образец 3); стерильная марля и фрагменты синтетических имплантатов без покрытия
(образец 4). Из суточных культур эталонных штаммов микроорганизмов (Staphylococcus
aureus ATCC 25913, МИК ципрофлоксацина 0,12-0,5 мг/л), выращенных на кровяном агаре, готовили бактериальную суспензию в изотоническом растворе хлорида натрия (ИХН)
с оптической плотностью 0,5 по МакФарланд (контроль с помощью денситометра), что
соответствует 1,5⋅108 КОЕ/мл.
Для изучения устойчивости сформированных покрытий к вымыванию проводили циклическую отмывку образцов прогретым до 37 °С ИХН. Каждый из четырех образцов
включен в 4 серии (A-D) с различным количеством циклов обработки: образцы серии А 5 циклов, образцы серии В - 10 циклов, образцы серии С - 20 циклов, образцы серии D 40 циклов.
Затем исследуемые образцы вносили в пробирки с 5 мл стерильного бульона МюллераХитона (МХБ), встряхивали на шейкере в течение 5 мин для лучшей диффузии антибактериального препарата в среду. В качестве контроля дополнительно использовали МХБ с
0,5 мг/л ципрофлоксацина и МХБ без антибактериального препарата (контроль роста). В
пробирки автоматической пипеткой вносили 100 мкл бактериальной суспензии (посевная
доза составила 1,5⋅107 КОЕ/мл микробных клеток). Посевы инкубировали 24 часа при
5
BY 13256 C1 2010.06.30
температуре 37 °С. Наличие роста оценивали визуально по проявлению диффузного помутнения.
Результаты определения устойчивости антибактериального эффекта, полученные при
многократных циклических отмывках образцов в ИХН, представлены в таблице.
Устойчивость антибактериального эффекта покрытий
в опыте с циклическим вымыванием
Образец
1
2
3
4
А (5 циклов)
+
+
Серии
В (10 циклов)
С (20 циклов)
+
+
+
+
+
D (40 циклов)
+
+
+
+
Прим.: "+"- наличие роста, "-" - отсутствие роста.
Монокомпонентные покрытия, сформированные из ципрофлоксацина (образец 1), не
обладают устойчивостью к отмыванию. Антимикробный эффект не регистрировался уже
после пяти циклов отмывки. Композиционные покрытия, полученные заявляемым способом, характеризуются высокой и длительной антибактериальной активностью.
Принцип создания нескольких градиентов концентраций антибактериального вещества по толщине наносимого слоя позволяет реализовать любую сложную схему высвобождения антибактериального вещества, необходимую в клинической практике.
Источники информации:
1. Van der Borden A.J., van der Werf H., van der Mei H.C., Bussher H.J. Electric CurrentInduced Detachment of Staphylococcus epidermidis Biofilms from Surgical Stainless Steel.
Appl. Environ Microbiol. 2004 November; 70(11): 6871-6874.
2. B. Jancen and W. Kohnen. Prevention of biofilm formation by polymer modification.
J Ind Microbiol 15 (1995), pp. 391-396.
3. Eiff. C. Kohnen, W. Becker, K. Jancen. Modern strategies in the prevention of infection
principles and protection. International Journal of Artificial Organs. 2005 28(11), pp. 1146-1156.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
6
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
191 Кб
Теги
by13256, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа