close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY13419

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2010.08.30
(12)
(51) МПК (2009)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
BY (11) 13419
(13) C1
(19)
C 07H 1/00
C 07H 19/00
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ХЛОР-9-(2-ДЕЗОКСИ-2-ФТОРβ-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)АДЕНИНА
(21) Номер заявки: a 20091242
(22) 2009.08.17
(71) Заявитель: Государственное научное
учреждение "Институт биоорганической химии Национальной академии
наук Беларуси" (BY)
(72) Авторы: Калиниченко Елена Николаевна; Сивец Григорий Гаврилович (BY)
(73) Патентообладатель: Государственное
научное учреждение "Институт биоорганической химии Национальной
академии наук Беларуси" (BY)
(56) US 7470784 B2, 2008.
HOWELL H.G. et al. J. Org. Chem. 1988. - Vol.53. - No. 1. - P. 85-88.
TANN C.H. et al. J. Org. Chem. - 1985. Vol.50. - No. 19. - P. 3644-3647.
WO 92/20347 A1.
MONTGOMERY J.A. et al. J. Med.
Chem. - 1986. - Vol.29. - No. 11. P. 2389-2392.
EP 0577303 A1, 1994.
(57)
1. Способ получения 2-хлор-9-(2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)аденина, при
котором 1-O-ацил-3,5-ди-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-α-D-арабинофуранозу общей формулы 1
BY 13419 C1 2010.08.30
BzO
O
F
OR
,
(1)
OBz
где R - бензоил или ацетил,
бромируют триметилсилилбромидом в присутствии цинка бромистого, затем осуществляют реакцию конденсации образовавшегося 2-дезокси-2-фтор-3,5-ди-O-бензоил-αD-арабинофуранозил бромида с калиевой солью 2,6-дихлорпурина, полученной путем обработки 2,6-дихлорпурина трет-бутилатом калия в 1,2-диметоксиэтане, с образованием 9(3,5-ди-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)-2,6-дихлорпурина, который
обрабатывают аммиаком в смеси метанола и 2,3-бутандиола при объемном соотношении
4:1, и выделяют целевой продукт.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию конденсации осуществляют в
смеси ацетонитрил/хлорированный углеводород.
BY 13419 C1 2010.08.30
Изобретение относится к области биоорганической химии, в частности к способу получения 2-хлор-9-(2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)аденина (клофарабина), обладающего противоопухолевой активностью в отношении ряда клеточных линий и
используемого в медицинской практике при лечении детской лейкемии [1-2].
Известен способ получения 2-хлор-9-(2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)аденина через промежуточный 2,6-дихлор-9-(3-O-ацетил-5-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-β-Dарабинофуранозил)пурин, полученный конденсацией 2,6-дихлорпурина при 100 °С в дихлорэтане с 2-дезокси-2-фтор-3-O-ацетил-5-O-бензоил-α-D-арабинофуранозил бромидом,
который получали обработкой перацильного производного 2-дезокси-2-фтор-D-арабинофуранозы бромистым водородом в хлористом метилене [2, 3]. Выход промежуточного
соединения 2,6-дихлор-9-(3-O-ацетил-5-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)пурина после хроматографии на силикагеле составлял 32 %, который в результате
аминирования аммиаком в этаноле и удаления защитной группы гидроокисью лития в
смеси ацетонитрил/вода превращен в 2-хлор-9-(2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)аденин с выходом 42 %.
Недостатки данного способа - низкий суммарный выход целевого нуклеозида (13 %) и
низкая селективность реакции гликозилирования 2,6-дихлорпурина 1-бромпроизводным
сахара с образованием смеси β- и α-аномерных нуклеозидов в соотношении 1:1 [3].
Описан способ получения 2-хлор-9-(2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)аденина
(клофарабина) через 2,6-дихлор-9-(3,5-ди-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-(β-D-арабинофуранозил)пурин конденсацией 1,3,5-три-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-α-D-арабинофуранозы
при кипячении в ацетонитриле с бистриметилсилильным производным 2,6-дихлорпурина
в присутствии катализатора - триметилсилилтрифлата. Описанный процесс позволяет получать промежуточное соединение с выходом 35 % после хроматографии на силикагеле
[4]. 2-Хлор-9-(2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)аденин был получен в результате
обработки 2,6-дихлор-9-(3,5-ди-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)пурина
аммиаком в 1,2-диметоксиэтане и метаноле. Суммарный выход 2-хлор-9-(2-дезокси-2фтор-β-D-арабинофуранозил)аденина, полученного таким способом, составил 25 % [4].
Недостатками способа являются низкий выход промежуточного соединения 9-(3,5-диO-бензоил-2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)-2,6-дихлорпурина и низкая селективность (соотношение β-/α-аномеров, 1.1:1) реакции гликозилирования производного
2,6-дихлорпурина перацильным производным 2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозы.
Получение бистриметилсилильного производного гетероциклического основания в результате кипячения 2,6-дихлорпурина в смеси гексаметилдисилазана и триметилхлорсилана осуществляется отдельной стадией, что усложняет процесс.
Наиболее близким к изобретению является способ получения 2-хлор-9-(2-дезокси-2фтор-β-D-арабинофуранозил)аденина (клофарабина), который включает бромирование
1,3,5-три-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-α-D-арабинофуранозы (1) 30 % HBr в уксусной
кислоте [5-6], реакцию конденсации 2-дезокси-2-фтор-3,5-ди-O-бензоил-α-D-арабинофуранозил бромида (2) в ацетонитриле с натриевой солью 2,6-дихлорпурина, получаемой
с использованием гидрида натрия (cхема 1) [7]. Выход промежуточного нуклеозида 3 после хроматографии на силикагеле составляет 68 %. Суммарный выход 9-(3,5-ди-Oбензоил-2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)-2,6-дихлорпурина (3) из сахара 1 составляет 66 %. В результате обработки промежуточного соединения 3 метилатом натрия
при комнатной температуре и аммиаком в этаноле при 80 °С получен 2-хлор-9-(2-дезокси2-фтор-β-D-арабинофуранозил)аденин (6). Суммарный выход целевого нуклеозида (6) из
2
BY 13419 C1 2010.08.30
перацильного производного 2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозы 1 составляет 41 %
[7].
Схема 1
BzO
HBr/CH3COOH
O
BzO
O
F
F
Br
OBz
OBz
OBz
2
1
Cl
N
N
Cl
N
O
N
Cl
N
N
BzO
N
Na+
N
O
Cl
BzO
+
F
O
F
N
OBz
OBz
N
3
MeONa
N
Cl
MeOH
4
N
Cl
NH2
OMe
N
N
N
BzO
O
N
N
HO
Cl
NH3
F
N
N
O
N
Cl
F
80°C
EtOH
HO
OBz
6
5
Недостаток прототипа - низкая селективность реакции конденсации 1-бромпроизводного сахара 2 с натриевой солью 2,6-дихлорпурина (соотношение β-/α-аномерных нуклеозидов 3 и 4 - 3,6/4:1), и, как следствие, при хроматографическом разделении на силикагеле
смеси аномерных нуклеозидов с использованием хлороформа в качестве элюента в чистом
виде выделяется только 14 % промежуточного нуклеозида 3. Кроме того, 6-аминирование
промежуточного 2-хлор-9-(3,5-ди-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)-6метоксипурина (5) с одновременным удалением бензоильных защитных групп в этаноле
насыщенным сухим аммиаком при 0 °С осуществляют при 80 °С. Суммарный выход
четырехстадийного процесса получения 2-хлор-9-(2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)аденина (6) из перацильного производного 2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозы 1
составляет 41 % [7].
Задачей настоящего изобретения является усовершенствование способа получения
2-хлор-9-(2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)аденина (клофарабина). Технический
результат, достигаемый при осуществлении изобретения, состоит в упрощении процесса
(сокращении количества стадий), значительном повышении селективности реакции кон3
BY 13419 C1 2010.08.30
денсации бромсахара с гетероциклическим основанием при использовании калиевой соли
2,6-дихлорпурина, повышении выхода целевого нуклеозида.
Поставленная задача решается заявляемым способом (схема 2) получения 2-хлор-9-(2дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)аденина (5), заключающимся в бромировании 1-Oацил-2-дезокси-2-фтор-3,5-ди-O-бензоил-D-арабинофураноз 1 триметилсилилбромидом в
присутствии цинка бромистого, последующей конденсации образовавшегося 2-дезокси2-фтор-3,5-ди-O-бензоил-α-D-арабинофуранозил бромида (2) с калиевой солью 2,6-дихлорпурина, полученной путем обработки 2,6-дихлорпурина трет-бутилатом калия в 1,2-диметоксиэтане, с образованием 9-(3,5-ди-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)2,6-дихлорпурина (3), который обрабатывают аммиком в смеси метанола и 2,3-бутандиола
при объемном соотношении 4:1, и выделяют целевой продукт.
Схема 2
BzO
O
F
BzO
OR
O
F
Br
OBz
1
a, R=Bz
b, R=Ac
OBz
2
Cl
N
N
Cl
N
BzO
N
O
N
N
O K+
N
BzO
Cl
N
Cl
O
F
+
F
N
OBz
N
OBz
NH2
3
4
N
N
HO
O
Cl
N
Cl
N
N
N
Cl
F
HO
5
1,3,5-Три-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-α-D-арабинофуранозу (1a) получают из Dрибозы по известной методике [5, 8]. 1-O-Ацетил-2-дезокси-2-фтор-3,5-ди-O-бензоил-α,βD-арабинофуранозу (1b) получают из D-ксилозы через промежуточный метил-5-O-бензил2-дезокси-2-фтор-α-D-арабинофуранозид [9] с использованием процесса гидрогенолиза
бензильной группы на палладиевом катализаторе, бензоилирования гидроксильных групп
бензоилом хлорисистым в пиридине и ацетолиза промежуточного метил гликозида в смеси уксусная кислота/уксусный ангидрид/серная кислота [10].
Использование триметисилилбромида в присутствии безводного ZnBr2 в хлористом
метилене позволяет получить 2-дезокси-2-фтор-3,5-ди-O-бензоил-α-D-арабинофуранозил
4
BY 13419 C1 2010.08.30
бромид (2) из 1-O-ацил-2-дезокси-2-фтор-3,5-ди-O-бензоил-D-арабинофураноз 1а или 1b с
выходами 96 % и 99 %, соответственно, без хроматографического выделения.
Калиевую соль 2,6-дихлорпурина получают обработкой 2,6-дихлорпурина эквимолярным количеством трет-бутилата калия в 1,2-диметоксиэтане с последующим удалением в
вакууме растворителя. Реакция конденсации калиевой соли 2,6-дихлорпурина с 2-дезокси2-фтор-3,5-ди-O-бензоил-α-D-арабинофуранозил бромидом (2) в ацетонитриле при комнатной температуре дает 9-(3,5-ди-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)2,6-дихлорпурин (3) с выходом 73 % после хроматографии на силикагеле. Данные условия
реакции обеспечивают более высокий выход промежуточного β-нуклеозида 3 и высокую
селективность образования гликозидной связи из 1-бромпроизводного сахара 2 с 2,6-дихлорпурином (соотношение β-/α-аномеров 9:1 согласно 1H ЯМР спектральным данным), а
также более полное хроматографическое разделение на силикагеле смеси аномерных нуклеозидов в сравнении с натриевой солью 2,6-дихлорпурина, используемой в прототипе.
Реакция конденсации бромида 2 с калиевой солью 2,6-дихлорпурина в смеси ацетонитрила и дихлорэтана при комнатной температуре приводит к улучшению селективности образования промежуточных аномерных нуклеозидов (соотношение β-/α-аномеров, 21:1,
согласно 1H ЯМР спектральным данным) с увеличением выхода β-нуклеозида 3.
Синтез 2-хлор-9-(2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)аденина (5) осуществляют
в результате обработки 9-(3,5-ди-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)2,6-дихлорпурина (3) в смеси метанола, насыщенного при 0 °С аммиаком, и 2,3-бутандиола при объемном соотношении 4:1 при комнатной температуре с последующей хроматографией на силикагеле с выходом 78 %.
Отличительными особенностями способа являются использование триметилсилилбромида в присутствии катализатора ZnBr2 при мягком бромировании перацильных
производных 2-дезокси-2-фтор-D-арабинофуранозы 1, калиевой соли 2,6-дихлорпурина,
получаемой путем обработки 2,6-дихлорпурина трет-бутилатом калия в 1,2-диметоксиэтане, в реакции конденсации с 1-бромпроизводным сахара 2 в апротонном растворителе
или в смеси апротонного растворителя/хлорированного углеводорода, превращение в одну
стадию промежуточного β-нуклеозида 3 в целевой нуклеозид 5 при обработке аммиаком в
смеси растворителей, что позволяет осуществить в одну стадию 6-аминирование и удаление
бензоильных защитных групп 9-(3,5-ди-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)-2,6-дихлорпурина (3) при комнатной температуре в отличие от прототипа, где
используется двухстадийный процесс через получение 6-OMe производного нуклеозида и
последующее превращение его в жестких условиях в конечный нуклеозид.
Заявляемый способ позволяет получать 2-хлор-9-(2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)аденин (клофарабин) с высоким суммарным выходом 55-63 %, проводить все стадии при комнатной температуре и сократить их количество.
Способ получения 2-хлор-9-(2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)аденина (5) приведен в примере.
Пример.
1. Получение 2-дезокси-2-фтор-3,5-ди-O-бензоил-α-D-арабинофуранозил бромида (2).
А) Из 1,3,5-три-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-α-D-арабинофуранозы (1а).
К раствору 0,39 г (0,84 ммоль) трибензоата 1а в 10 мл безводного хлористого метилена
добавляют 0,057 г (0,25 ммоль) безводного ZnBr2. К суспензии сахара и катализатора добавляют при охлаждении 0 °С 0,2 мл (1,55 ммоль) триметисилилбромида. Реакционную
смесь перемешивают 1 час при 0 °С и 18 часов при комнатной температуре, разбавляют
хлористым метиленом (10 мл) и добавляют при перемешивании охлажденный водный
раствор NaHCO3. Органический слой отделяют, водную фазу экстрагируют хлористым
5
BY 13419 C1 2010.08.30
метиленом (40 мл). Объединенный органический слой промывают водой (2 × 10 мл) и сушат над безводным MgSO4, и упаривают досуха. Получают 0,34 г (96 %) бромида 2 в виде
желтоватого масла. 1H ЯМР (CDCl3): 7,43-8,13 м (10H, 2 Bz), 6,62 д (1H, J1,F = 12,07 гц, H-1),
5,61 дд (1H, J2,3 = 1,0 Гц, J2,F = 50 гц, Н-2), 5,55 ддд (1H, J3,4 = 3,94 Гц, J3,F = 22,0 гц, H-3),
4,84 дд (1H, J5,4 = 3,0 Гц, J5,5' = 11,8 Гц, H-5), 4,81 м (1H, H-4), 4,73 дд (1H, J5',4 = 4,0 Гц, H-5').
Б) Из 1-O-ацетил-2-дезокси-2-фтор-3,5-ди-O-бензоил-α,β-D-арабинофуранозы (1b).
К раствору 0,408 г (1,01 ммоль) ацетата 1b [1H ЯМР (CDCl3): 7,42-8,09 м (10H, 2 Bz),
6,49 д (1H, α-аномер, J1,F = 10,1 гц, H-1), 6,47 д (1H, β-аномер, J1,2 = 6,6 гц, H-1), 5,85 дт
(1H, H-3β), 5,57 дд (1H, J3,4 = 3,94 Гц, J3,F = 22,0 гц, H-3α), 5,41 ддд (1H, H-2β), 5,24 д (1H,
J2,3 = 1,0 Гц, J2,F = 50 гц, H-2α), 4,77 дд (1H, H-5β), 4,84 дд (1H, J5,4 = 3,0 Гц, J5,5' = 11,8 Гц,
H-5α), 4,63-4,74 м (3H,H-4,2H-5α), 4,61 дд (1H, H-5β), 4,47 м (1H, H-4β), 2,15 с (2,96H,
CH3COα), 2,05 с (0,25H, CH3COβ). 13C ЯМР (CDCl3, α-аномер): 169,26 (CH3CO), 166,34 и
165,56 (C6H5CO), 134,01, 133,36, 129,95, 129,91, 128,79, 128,53 (2Bz), 99,18 д (C-1,
JC1,F2 = 7,0), 97,49 д (C-2, JC2,F2 = 184,62), 83,57 с (C-4), 76,98 д (C-3, JC3,F2 = 30,71), 63,59 с
(C-5'), 21,12 с (CH3CO)] в 8 мл безводного хлористого метилена добавляют 0,071 г (0,31 ммоль)
безводного ZnBr2. К суспензии сахара и катализатора добавляют при охлаждении 0 °С
0,39 мл (3,04 ммоль) триметилсилилбромида. Реакционную смесь перемешивают 1 час
при 0 °С и 5 часов при комнатной температуре, разбавляют хлористым метиленом (10 мл)
и добавляют при перемешивании охлажденный водный раствор NaHCO3. Органический
слой отделяют, водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (40 мл). Объединенный
органический слой промывают водой (2 × 10 мл) и сушат над безводным MgSO4, и упаривают досуха. Получают 0,425 г (99 %) бромида 2 в виде желтоватого масла.
2. Получение 9-(2-дезокси-2-фтор-3,5-ди-O-бензоил-β-D-арабинофуранозил)-2,6-дихлорпурина (3) из 2-дезокси-2-фтор-3,5-ди-O-бензоил-α-D-арабинофуранозил бромида (2).
А). К раствору 0,222 г (1,17 ммоль) 2,6-дихлорпурина в 17 мл 1,2-диметоксиэтана при
охлаждении добавляют 0,135 г (1,20 ммоль) трет-бутилата калия. Полученный раствор перемешивают в атмосфере азота 12 минут при комнатной температуре и упаривают досуха.
К калиевой соли 2,6-дихлорпурина добавляют 30 мл безводного ацетонитрила и перемешивают 10 минут при комнатной температуре, а затем добавляют по каплям раствор 0,408 г
(0,96 ммоль) бромсахара 2. Реакционную смесь перемешивают 18 часов в атмосфере азота
при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и промывают безводным ацетонитрилом (10 мл), фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в безводном хлористом
метилене, фильтруют. Маслообразный остаток после упаривания фильтрата хроматографируют на силикагеле 60H (70-230 меш, Мерк, Германия), используя для элюции смесь
гексан:этилацетат:хлороформ (10:3,3:1). Получают 0,374 г (73 %) β-нуклеозида 3. Т.пл.
159-160 °С (MeOH). 1H ЯМР (CDCl3): 8,39 д (1H, JH-8,F = 2,97 гц, H-8), 7,44-8,10 м (10H, 2
Bz), 6,64 д (1H, J1',2' = 2,64 гц J1',F = 21,5 гц, H-1'), 5,77 м (1H, J3,2 = 0,8 Гц, J3',4' = 2,8 Гц,
J3',F = 16,8 гц, H-3'), 5,40 ддд (1H, J2',F = 50,0 гц, H-2'), 4,84 дд (1H, J5',4' = 5,4 Гц, J5',5" = 12,2
Гц, H-5'), 4,81 дд (1H, J5",4' = 3,7 Гц, H-5"), 4,62 м (1H, H-4'). УФ (95 % EtOH): λмакс 231 нм
(ε 15500), λмакс 274 нм (ε 5600). 0,013 г (2,5 %) смеси β- и α-нуклеозидов 3 и 4 в соотношении 1:1 согласно 1H ЯМР данным. 0,035 г (7 %) α-нуклеозида 4 в виде пены. 1H ЯМР
(CDCl3): 8,35 с (1H, H-8), 7,39-7,72 м (10H, 2 Bz), 6,55 д (1H, J1',2' = 1,38 гц J1',F = 14,1 гц, H1'), 6,11 д (1H, J2',F = 48,5 гц, H-2'), 5,81 м (1H, J3,2 = 1,55 Гц, J3',4' = 3,1 Гц, J3',F = 16,9 гц, H3'), 4,97 м (1H, H-4'), 4,74 дд (1H, J5',4' = 6,1 Гц, H-5'), 4,71 дд (1H, J5",4' = 6,2 Гц, H-5"). УФ
(95 % EtOH): λмакс 231 нм (ε 15500), λмакс 274 нм (ε 5600).
Б). К калиевой соли 2,6-дихлорпурина, полученной из 0,222 г (1,17 ммоль) гетероциклического основания, как описано выше, добавляют 20 мл безводного ацетонитрила и перемешивают 10 минут при комнатной темрпературе, а затем добавляют по каплям раствор
6
BY 13419 C1 2010.08.30
0,408 г (0,96 ммоль) бромсахара 2 в 20 мл безводного дихлорэтана. Реакционную смесь
перемешивают 20 часов в атмосфере азота при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и промывают безводным ацетонитрилом (10 мл), фильтрат упаривают досуха.
Остаток растворяют в безводном хлористом метилене, фильтруют. Маслообразный остаток после упаривания фильтрата хроматографировали на силикагеле 60Н (70-230 меш,
Мерк, Германия), используя для элюции смесь гексан : этилацетат : хлороформ (10:3,3:1).
Получают в порядке выхода с колонки: 0,099 г (24 %) исходного бромсахара 2, 0,318 г
(82 %) β-нуклеозида 3 и 0,014г (3,7 %) α-нуклеозида 4 в виде пены.
3. Получение 2-хлор-9-(2-дезокси-2-фтор-β-D-арабинофуранозил)аденина (5) из 9-(2дезокси-2-фтор-3,5-ди-O-бензоил-β-D-арабинофуранозил)-2,6-дихлорпурина (3).
0,21 г (0,038 ммоль) нуклеозида 3 растворяют в смеси 9 мл 2,3-бутандиола и 38 мл метанола, насыщенного сухим аммиаком при 0 °С, и перемешивают 24 часа при комнатной
температуре. Реакционную смесь упаривают. Маслообразный остаток хроматографируют
на силикагеле 60H (70-230 меш, Мерк, Германия), используя для элюции хлороформ,
смесь хлороформ : метанол 15:1 и 5:1. Получают 0,093 г (78 %) нуклеозида 5. Т.пл. 224226 °С (этанол/эфир). 1H ЯМР (DMSO-d6): 8,22 д (1H, JH-8,F = 2,00 гц, H-8), 6,28 д (1H,
J1',2' = 4,48 гц J1',F = 14,1 гц, H-1'), 5,92 д (1H, J3',3-OH = 5,2 гц, 3'-OH), 5,23 дт (1H, J3,2 = 4,2
Гц J2',F = 52,6 гц, Н-2'), 5,04 т (1H, J5',5-OH = 5,7 гц, 5'-OH), 4,40 дк (1H, J3,2 = 0,8 Гц,
J3',4' = 4,4 Гц, J3',F = 18,8 гц, H-3'), 3,80 м (1H, H-4'). 3,62 м (1H, J5',4' = 4,7 Гц, J5',5" = 11,8 Гц,
H-5'), 3,57 дд (1H, J5",4' = 5,5 Гц, H-5"). 19F ЯМР (DMSO-d6): -198,38 (dt, F-C2'). 13C ЯМР
(DMSO-d6): 157,34 (C-6), 153,83 (C-2), 150,72 (C-4), 140,52 (д, JC-8,F = 2,99 гц C-8), 117,92
(C-5), 95,88 д (C-2', JC2',F2' = 192,12), 84,10 д (C-4', JC4,F2 = 4,6), 82,04 д (C-1', JC1,F2 = 17,0),
73,11 д (C-3', JC3',F2' = 23,0), 60,98 с (C-5'). УФ(H2O): λмакс pH 1, 263 нм (ε 14300); λмакс pH
7,263 нм (ε 15300); λмакс pH 13,263 нм (ε 15400).
Источники информации:
1. Bonate P.L., Arthaud L., Cantrell W.R., Stephenson K., Secrist III J.A., Weitman S. - Nature Reviews. 2006. Vol. 5. P. 855-863.
2. Montgometry J.A., Shortancy-Flower A.T., Clayton S.D., Riordan J.M., Secrist III J.A. J. Med. Chem. 1992. Vol. 35. P. 397-401.
3. Montgometry J.A., Shortancy A.T., Carson D.A., Secrist III J.A. - J. Med. Chem. 1986.
Vol. 29. № 11. P. 2389-2392.
4. Tennilä Т., Azhayeva E., Vepsäläinen J., Laatikainen R., Azhayev A., Mikhailopulo I.A. Nucleosides, Nucleotides & Nucl. Acids. 2000. Vol. 19. № 10-12. P. 1861-1884.
5. Tann C.H., Brodfuehrer P.R., Brundidge S.P., Sapino C.Jr., Howell H.G. - J. Org. Chem.
1985. Vol. 50. P. 3644-3647.
6. Howell H.G., Brodfuehrer P.R., Brundidge S.P., Benigni D.A., Sapino C.Jr. - J. Org.
Chem. 1988. Vol. 53. № 1. P. 85-89.
7. Патент США № 7470784. МКИ C 07H 019/16.
8. Wilds C.J., Damha M.J. - Nucl.Acids Res. 2000. Vol. 28. № 28. P. 3625-3635.
9. Wright J.A., Taylor N.F., Fox J.J. - J. Org. Chem. 1969. Vol. 34. P. 2632-2636.
10. Krawiec K., Kierdaszuk B., Kalinichenko E.N., Rubinova E.B., Mikhailopulo I.A.,
Eriksson S., Munch-Petersen B., Shugar D. - Nucleosides, Nucleotides & Nucl. Acids. 2003.
Vol. 22. № 2. P. 153-173.
7
BY 13419 C1 2010.08.30
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
8
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
117 Кб
Теги
by13419, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа