close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY13629

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 13629
(13) C1
(19)
(46) 2010.10.30
(12)
(51) МПК (2009)
C 07D 211/00
C 07D 401/00
C 07D 405/00
C 07D 409/00
C 07D 417/00
A 61P 29/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА
(54)
(21) Номер заявки: a 20041201
(72) Авторы: ТАКАХАШИ Масами; МИЯКЕ
(22) 2003.05.29
Цутому; МОРИТАНИ Ясунори; АСАИ
(31) 2002-155744 (32) 2002.05.29 (33) JP
Хидетоши; ИШИИ Такетоши; КОНО
(31) 60/395, 342
(32) 2002.07.12 (33) US
Рикако (JP)
(31) 2002-248755 (32) 2002.08.28 (33) JP (73) Патентообладатель: МИЦУБИСИ ТА(31) 60/409, 595
(32) 2002.09.11 (33) US
НАБЕ ФАРМА КОРПОРЕЙШН (JP)
(85) 2004.12.29
(56) US 5310743 A, 1994.
(86) PCT/JP03/06720, 2003.05.29
US 5646144 A, 1997.
(87) WO 03/099787, 2003.12.04
WO 02/32867 A1.
(43) 2005.09.30
WO 97/24324 A1.
(71) Заявитель: МИЦУБИСИ ТАНАБЕ
EA 200000631 A1, 2000.
ФАРМА КОРПОРЕЙШН (JP)
(57)
1. Производное пиперидина общей формулы I
R2
R1
B
BY 13629 C1 2010.10.30
N
Z
O
,
R4
(I)
A
где кольцо А представляет собой бензольное кольцо формулы
A1
A3
,
2
A
1
2
3
где А , А и А одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода,
атом галогена или С1-С6-алкильную группу;
кольцо В представляет собой бензольное кольцо формулы
BY 13629 C1 2010.10.30
B1
B2
,
B3
где В1, В2, В3 одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода,
атом галогена, С1-С6-алкильную, С1-С6-алкоксильную, трифтор-С1-С6-алкильную или замещенную трифторметилом тетразолильную группу;
R1 представляет собой
С1-С6-алкильную группу, замещенную гидроксильной группой, которая необязательно
замещена гидрокси-С1-С3-алкиламинокарбонильной группой; или карбонильной группой,
замещенной 4-морфолинильной, 4-морфолиниламинной, С1-С2-алкоксильной, 4-метил-1пиперазинильной или ди-С1-С2-алкиламинной группой;
гидроксильную группу, необязательно замещенную
С1-С3-алкильной группой, необязательно замещенной 2-пиридинильной, ди-С1-С2-алкиламинной, 1-пиперидинильной, 2-(1,2,4)-триазолильной, 4-морфолинильной или 1-пирролидинильной группой; или необязательно замещенной в положении 5 метилом 2-тетразолильной группой; или гидроксильной группой, необязательно замещенной метильной,
2-тетрагидроксипиранильной или метилсульфонильной группой;
или карбонильной группой, замещенной 4-морфолинильной, 1-имидазолильной, 4-метил1-пиперазинильной, 5-оксо-2-пирролидинильной или 1-оксо-3-тетрагидротиазолильной
группой; или 4-тиаморфолинильной или 4-тиазанильной группами, в которых атом серы
необязательно может быть однократно или двукратно замещен оксогруппой; или 1-пиперидинильной группой, замещенной в положении 4 гидроксильной, гидрокси-С1-С2-алкильной
или карбоксильной группой, которая в свою очередь необязательно замещена С1-С2-алкильной группой; или С1-С5-алкиламинокарбонильной группой, которая в свою очередь
замещена метилтиольной, метилсульфинильной, метилсульфонильной группой или необязательно замещенной метилом гидроксильной группой;
или аминной группой, замещенной ди-С1-С2-алкиламиносульфонильной, дигидрокси-С1С2-алкиламинной группой; или 4-пиперидинильной группой, замещенной в положении 1
гидрокси-С1-С4-алкилкарбонильной группой, которая необязательно замещена С1-С2алкильной группой; или моно- или дизамещенной С1-С3-алкильной группой, которая в
свою очередь может быть необязательно замещена 4-морфолинильной, 1-пиперидинильной, карбоксильной, 4-морфолинилкарбонильной, метилтиольной, метилсульфонильной,
моно- или диметиламинокарбонильной, метилкарбониламинной или необязательно замещенной метилом или ацетилом гидроксильной группой;
карбонильную группу, замещенную 4-морфолинильной или 4-тиаморфолинильной группой; или 1-пиперидинильной группой, замещенной гидроксилом или оксогруппой; или
1-пирролидинильной группой, замещенной в положении 2 гидроксиметильной группой
или в положении 3 гидроксильной группой; или 1-пиперазинильной группой, замещенной
в положении 4 ацетильной, С1-С2-алкилсульфонильной, 2-пиримидинильной или 2-пиразинильной группой; или 2-оксо-4-пиперазинильной группой, в свою очередь необязательно замещенной в положении 1 метильной группой; или гидроксильной группой, которая
необязательно замещена С1-С6-алкильной группой;
или аминной группой, которая необязательно замещена 2- или 3-пиразинильной, 4пиримидинильной, 2-оксо-1-метил-5-дигидропиридинильной или необязательно замещенной гидроксилом пиридинильной группой; или моно- или дизамещена С1-С5алкильной группой, в свою очередь необязательно замещенной гидроксильной группой
или цианогруппой;
тиольную группу, замещенную 3,5-дигидрокси-1-фенильной или ацетильной группой; или
моно- или дизамещенной С1-С4-алкильной группой, необязательно замещенной моно- или
2
BY 13629 C1 2010.10.30
диметиламинокарбонильной группой или гидроксильной группой, которая в свою очередь
необязательно замещена ацетильной группой; или карбониламинной группой, которая в
свою очередь замещена С1-С4-алкоксильной, 4-морфолинильной, гидрокси-С1-С2-алкиламинной группой или С1-С4-алкильной группой, которая в свою очередь необязательно
замещена гидроксильной группой;
сульфинильную группу, замещенную гидроксильной или С1-С6-алкильной группой,
необязательно замещенной гидроксильной группой;
сульфонильную группу, замещенную С1-С6-алкильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой или С1-С6-алканоилоксигруппой;
или группу, представленную формулой
R11
R12
N
,
где R11 и R12 одинаковые или различные и каждый может представлять собой
атом водорода;
гетероциклильную группу, выбранную из 2-пиридинильной или 2-пиразинильной;
С1-С3-алкильную группу, необязательно замещенную трифторметилом, цианогруппой,
диметиламиногруппой, 1-пиримидинильной, 4-морфолинильной или диметиламинокарбонильной группой, или гидроксильной группой, необязательно замещенной метильной
группой;
сульфонильную группу, замещенную диметиламинной или С2-алкенильной группой;
или С1-С2-алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или гидроксильной, 4-морфолинильной, 4-метил-1-пиперазинильной, 1-пиперидинильной или ди-С1С3-алкиламинной группой, которая в свою очередь необязательно может быть замещена
гидроксильной группой;
карбонильную группу, замещенную
гетероциклической группой, выбранной из 4-морфолинильной, тиофенильной, 1-метил-3-индолильной, 4-хинолинильной, 2-пиразинильной, 2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-5-ильной,
1-гидрокси-1-циклопропильной, 2-тетрагидрофуранильной, 2,4-диоксо-3-метил-6-пиперидинильной, 2,4-диоксо-3-метил-6-пиримидиндионовой группы; фенильной группы, необязательно замещенной в положении 4 нитрогруппой или аминогруппой; необязательно
замещенной в положении 5 формилом, гидроксиметилом или 4-морфолинилметилом
фуранильной группы; пиридинильной группой, необязательно замещенной в положении 6
гидроксилом или метилом; замещенной в положении 1 ацетилом или трет-бутоксикарбонилом пиперидинильной группы; 4-тиаморфолинильной группы, в которой атом серы необязательно однократно или двукратно замещен оксогруппой; пирролидинильной группы,
необязательно моно- или дизамещенной одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы, необязательно замещенного фенилом гидроксила, трет-бутоксикарбонила или ацетила; замещенной в положении 4 метилом или ацетилом пиперазинильной группы;
С1-С5-алкильной группой, необязательно моно- или дизамещенной гидроксильной группой, которая может быть необязательно замещена 1-2 С1-С2-алкильной группой, в свою
очередь необязательно замещенной фенильной группой; или необязательно замещенной
атомом галогена или 5-метил-2,4-(1Н,3Н)-3-пиримидиндионовой, метилтиольной, 1-тетразолильной, 2-амино-4-тиазолильной, 2-тиол-4-метил-5-тиазолильной, метилсульфинильной,
метилсульфонильной, ацетильной или 2-оксо-1-пирролидинильной группой; или необязательно моно- или дизамещенной метилом аминокарбонильной группой; или аминогруппой, необязательно замещенной трет-бутоксикарбонильной группой, ацетильной группой
или моно- или дизамещенной метильной группой;
3
BY 13629 C1 2010.10.30
С1-С5-алкоксильной группой, которая в свою очередь необязательно замещена атомом галогена или гидроксильной группой, в свою очередь необязательно замещенной С1-С2алкильной группой;
аминогруппой, моно- или дизамещенной С1-С4-алкильной группой, которая в свою очередь
необязательно замещена атомом галогена или необязательно замещенной С1-С2-алкильной
группой гидроксильной группой;
или R11 и R12 вместе с атомом азота, у которого они расположены, представляют собой
1-азациклогептильную, 4-морфолинильную, 3-тиазолильную, 2-(1,2,4)-триазолинильную,
2-(1,2,3,4)-тетразолинильную, 6-амино-9-пуринильную, 1-гидроксиэтил-2-оксо-3-тетрагидропиримидинильную, 1-гидроксиэтил-2-оксо-3-тетрагидроимидазолильную группу; или 1-пирролидинильную группу, необязательно замещенную в положении 3 гидроксильной
группой или в положении 2 метоксильной группой; или 2,5-диоксо-1-пирролидинильную
группу; или 1-пиперидинильную группу, необязательно замещенную в положении 4 1-пиперидинилом;
R2 представляет собой атом водорода или гидроксигруппу, необязательно замещенную С1-С6-алкильной группой;
Z представляет собой атом кислорода или группу, обозначающую -N(R3)-, где R3
представляет собой неразветвленную С1-С6-алкильную группу, необязательно замещенную гидроксилом, который может быть необязательно замещен метилом или ацетилом;
R4 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную гидроксилом
С1-С6-алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Производное пиперидина общей формулы I по п. 1, отличающееся тем, что R1
представляет собой С1-С6-алкильную группу, замещенную гидроксильной группой, которая необязательно замещена гидрокси-С1-С3-алкиламинокарбонильной группой; или карбонильной группой, замещенной 4-морфолинильной, 4-морфолиниламинной, С1-С2-алкоксильной, 4-метил-1-пиперазинильной или ди-С1-С2-алкиламинной группой.
3. Производное пиперидина общей формулы I по п. 1, отличающееся тем, что R1
представляет собой гидроксильную группу, необязательно замещенную С1-С3-алкильной
группой, необязательно замещенной 2-пиридинильной, ди-С1-С2-алкиламинной, 1-пиперидинильной, 2-(1,2,4)-триазолильной, 4-морфолинильной или 1-пирролидинильной группой;
или необязательно замещенной в положении 5 метилом 2-тетразолильной группой; или
гидроксильной группой, необязательно замещенной метильной, 2-тетрагидроксипиранильной или метилсульфонильной группой;
или карбонильной группой, замещенной 4-морфолинильной, 1-имидазолильной, 4-метил-1пиперазинильной, 5-оксо-2-пирролидинильной или 1-оксо-3-тетрагидротиазолильной группой; или 4-тиаморфолинильной или 4-тиазанильной группами, в которых атом серы необязательно может быть однократно или двукратно замещен оксогруппой; или 1-пиперидинильной группой, замещенной в положении 4 гидроксильной, гидрокси-С1-С2-алкильной
или карбоксильной группой, которая в свою очередь необязательно замещена С1-С2алкильной группой; или С1-С5-алкиламинокарбонильной группой, которая в свою очередь
замещена метилтиольной, метилсульфинильной, метилсульфонильной группой или необязательно замещенной метилом гидроксильной группой;
или аминной группой, замещенной ди-С1-С2-алкиламиносульфонильной, дигидрокси-С1С2-алкиламинной группой; или 4-пиперидинильной группой, замещенной в положении 1
гидрокси-С1-С4-алкилкарбонильной группой, которая необязательно замещена С1-С2алкильной группой; или моно- или дизамещенной С1-С3-алкильной группой, которая в
свою очередь может быть необязательно замещена 4-морфолинильной, 1-пиперидинильной, карбоксильной, 4-морфолинилкарбонильной, метилтиольной, метилсульфонильной,
моно- или диметиламинокарбонильной, метилкарбониламинной или необязательно замещенной метилом или ацетилом гидроксильной группой.
4
BY 13629 C1 2010.10.30
4. Производное пиперидина общей формулы I по п. 1, отличающееся тем, что R1
представляет собой тиольную группу, замещенную 3,5-дигидрокси-1-фенильной или ацетильной группой; или моно- или дизамещенной С1-С4-алкильной группой, необязательно
замещенной моно- или диметиламинокарбонильной группой или гидроксильной группой,
которая в свою очередь необязательно замещена ацетильной группой; или карбониламинной группой, которая в свою очередь замещена С1-С4-алкоксильной, 4-морфолинильной,
гидрокси-С1-С2-алкиламинной группой или С1-С4-алкильной группой, которая в свою
очередь необязательно замещена гидроксильной группой.
5. Производное пиперидина общей формулы I по п. 1, отличающееся тем, что R1
представляет собой карбонильную группу, замещенную 4-морфолинильной или 4-тиаморфолинильной группой; или 1-пиперидинильной группой, замещенной гидроксилом
или оксогруппой; или 1-пирролидинильной группой, замещенной в положении 2 гидроксиметильной группой или в положении 3 гидроксильной группой; или 1-пиперазинильной
группой, замещенной в положении 4 ацетильной, С1-С2-алкилсульфонильной, 2пиримидинильной или 2-пиразинильной группой; или 2-оксо-4-пиперазинильной группой,
в свою очередь необязательно замещенной в положении 1 метильной группой; или гидроксильной группой, которая необязательно замещена С1-С6-алкильной группой;
или аминной группой, которая необязательно замещена 2- или 3-пиразинильной, 4-пиримидинильной, 2-оксо-1-метил-5-дигидропиридинильной или необязательно замещенной
гидроксилом пиридинильной группой; или моно- или дизамещена С1-С5-алкильной группой, в свою очередь необязательно замещенной гидроксильной группой или цианогруппой.
6. Производное пиперидина общей формулы I по п. 1, отличающееся тем, что R1
представляет собой сульфинильную группу, замещенную гидроксильной или С1-С6алкильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой.
7. Производное пиперидина общей формулы I по п. 1, отличающееся тем, что R1
представляет собой сульфонильную группу, замещенную С1-С6-алкильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой или С1-С6-алканоилоксигруппой.
8. Производное пиперидина общей формулы I по п. 1, отличающееся тем, что R1
представляет собой группу, представленную общей формулой
R11
R12
N
,
где R11 и R12 одинаковые или различные и каждый может представлять собой
атом водорода;
гетероциклильную группу, выбранную из 2-пиридинильной или 2-пиразинильной;
С1-С3-алкильную группу, необязательно замещенную трифторметилом, цианогруппой,
диметиламиногруппой, 1-пиримидинильной, 4-морфолинильной или диметиламинокарбонильной группой, или гидроксильной группой, необязательно замещенной метильной
группой;
сульфонильную группу, замещенную диметиламинной или С2-алкенильной группой;
или С1-С2-алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или гидроксильной, 4-морфолинильной, 4-метил-1-пиперазинильной, 1-пиперидинильной или ди-С1С3-алкиламинной группой, которая в свою очередь необязательно может быть замещена
гидроксильной группой;
карбонильную группу, замещенную
гетероциклической группой, выбранной из 4-морфолинильной, тиофенильной, 1-метил-3индолильной, 4-хинолинильной, 2-пиразинильной, 2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-5-ильной,
1-гидрокси-1-циклопропильной, 2-тетрагидрофуранильной, 2,4-диоксо-3-метил-6-пиперидинильной, 2,4-диоксо-3-метил-6-пиримидиндионовой группы; фенильной группы, необя5
BY 13629 C1 2010.10.30
зательно замещенной в положении 4 нитрогруппой или аминогруппой; необязательно замещенной в положении 5 формилом, гидроксиметилом или 4-морфолинилметилом фуранильной группы; пиридинильной группой, необязательно замещенной в положении 6
гидроксилом или метилом; замещенной в положении 1 ацетилом или трет-бутоксикарбонилом пиперидинильной группы; 4-тиаморфолинильной группы, в которой атом серы
необязательно однократно или двукратно замещен оксогруппой; пирролидинильной группы,
необязательно моно- или дизамещенной одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы, необязательно замещенного фенилом гидроксила, трет-бутоксикарбонила или ацетила; замещенной в положении 4 метилом или ацетилом пиперазинильной группы;
С1-С5-алкильной группой, необязательно моно- или дизамещенной гидроксильной группой, которая может быть необязательно замещена 1-2 С1-С2-алкильной группой, в свою
очередь необязательно замещенной фенильной группой; или необязательно замещенной
атомом галогена или 5-метил-2,4-(1Н,3Н)-3-пиримидиндионовой, метилтиольной, 1-тетразолильной, 2-амино-4-тиазолильной, 2-тиол-4-метил-5-тиазолильной, метилсульфинильной,
метилсульфонильной, ацетильной или 2-оксо-1-пирролидинильной группой; или необязательно моно- или дизамещенной метилом аминокарбонильной группой; или аминогруппой, необязательно замещенной трет-бутоксикарбонильной группой, ацетильной группой
или моно- или дизамещенной метильной группой;
С1-С5-алкоксильной группой, которая в свою очередь необязательно замещена атомом галогена или гидроксильной группой, в свою очередь необязательно замещенной С1-С2алкильной группой;
аминогруппой, моно- или дизамещенной С1-С4-алкильной группой, которая в свою очередь
необязательно замещена атомом галогена или необязательно замещенной С1-С2-алкильной
группой гидроксильной группой;
или R11 и R12 вместе с атомом азота, у которого они расположены, представляют собой
1-азациклогептильную, 4-морфолинильную, 3-тиазолильную, 2-(1,2,4)-триазолинильную,
2-(1,2,3,4)-тетразолинильную, 6-амино-9-пуринильную, 1-гидроксиэтил-2-оксо-3-тетрагидропиримидинильную, 1-гидроксиэтил-2-оксо-3-тетрагидроимидазолильную группу; или
1-пирролидинильную группу, необязательно замещенную в положении 3 гидроксильной
группой или в положении 2 метоксильной группой; или 2,5-диоксо-1-пирролидинильную
группу; или 1-пиперидинильную группу, необязательно замещенную в положении 4 1-пиперидинилом.
9. Производное пиперидина общей формулы I, выбранное из группы, включающей
(2R,4S)-1-[N-(1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор2-метилфенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропиониламино)пиперидин,
(2R,4S)-1-[N-(1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор2-метилфенил)-4-((S)-3-гидроксибутириламино)пиперидин,
(2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидин,
(2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4фтор-2-метилфенил)-4-(3-гидрокси-3-метилбутириламино)пиперидин,
(2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4фтор-2-метилфенил)-4-((R)-3-гидроксибутириламино)пиперидин,
(2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропансульфонил)пиперидин,
(2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропансульфинил)пиперидин,
(2R,4S)-4-(4-ацетилпиперазинокарбонил)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин,
6
BY 13629 C1 2010.10.30
(2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-оксотиоморфолинокарбонилокси)пиперидин,
(2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтансульфонил)пиперидин,
(2R,4S)-1-[N-{l-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4фтор-2-метилфенил)-4-(4-гидроксипиперидинокарбонил)пиперидин,
(2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метансульфонилпиперидин,
(2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиацетиламино)пиперидин,
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4фтор-2-метилфенил)-4-(1-метилэтилтио)пиперидин,
или его фармацевтически приемлемые соли.
10. Способ получения производного пиперидина общей формулы I'
R2
R1
R3
B
N
N
O
,
R4
(I′)
A
где кольцо А представляет собой бензольное кольцо формулы
A1
A3
,
2
A
где А1, А2 и А3 одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода,
атом галогена или С1-С6-алкильную группу;
где кольцо В представляет собой бензольное кольцо формулы
B1
B2
,
3
B
где В1, В2, В3 одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода,
атом галогена, С1-С6-алкильную, С1-С6-алкоксильную, трифтор-С1-С6-алкильную или замещенную трифторметилом тетразолильную группу;
R1 представляет собой
С1-С6-алкильную группу, замещенную гидроксильной группой, которая необязательно
замещена гидрокси-С1-С3-алкиламинокарбонильной группой; или карбонильной группой,
замещенной 4-морфолинильной, 4-морфолиниламинной, С1-С2-алкоксильной, 4-метил-1пиперазинильной или ди-С1-С2-алкиламинной группой;
гидроксильную группу, необязательно замещенную
С1-С3-алкильной группой, необязательно замещенной 2-пиридинильной, ди-С1-С2-алкиламинной, 1-пиперидинильной, 2-(1,2,4)-триазолильной, 4-морфолинильной или 1-пирролидинильной группой; или необязательно замещенной в положении 5 метилом 2-тетразо7
BY 13629 C1 2010.10.30
лильной группой; или гидроксильной группой, необязательно замещенной метильной,
2-тетрагидроксипиранильной или метилсульфонильной группой;
или карбонильной группой, замещенной 4-морфолинильной, 1-имидазолильной, 4-метил1-пиперазинильной, 5-оксо-2-пирролидинильной или 1-оксо-3-тетрагидротиазолильной
группой; или 4-тиаморфолинильной или 4-тиазанильной группами, в которых атом серы
необязательно может быть однократно или двукратно замещен оксогруппой; или 1-пиперидинильной группой, замещенной в положении 4 гидроксильной, гидрокси-С1-С2алкильной или карбоксильной группой, которая в свою очередь необязательно замещена
С1-С2-алкильной группой; или С1-С5-алкиламинокарбонильной группой, которая в свою
очередь замещена метилтиольной, метилсульфинильной, метилсульфонильной группой
или необязательно замещенной метилом гидроксильной группой;
или аминной группой, замещенной ди-С1-С2-алкиламиносульфонильной, дигидрокси-С1С2-алкиламинной группой; или 4-пиперидинильной группой, замещенной в положении 1
гидрокси-С1-С4-алкилкарбонильной группой, которая необязательно замещена С1-С2алкильной группой; или моно- или дизамещенной С1-С3-алкильной группой, которая в
свою очередь может быть необязательно замещена 4-морфолинильной, 1-пиперидинильной, карбоксильной, 4-морфолинилкарбонильной, метилтиольной, метилсульфонильной,
моно- или диметиламинокарбонильной, метилкарбониламинной или необязательно замещенной метилом или ацетилом гидроксильной группой;
карбонильную группу, замещенную 4-морфолинильной или 4-тиаморфолинильной
группой; или 1-пиперидинильной группой, замещенной гидроксилом или оксогруппой;
или 1-пирролидинильной группой, замещенной в положении 2 гидроксиметильной группой или в положении 3 гидроксильной группой; или 1-пиперазинильной группой, замещенной в положении 4 ацетильной, С1-С2-алкилсульфонильной, 2-пиримидинильной или
2-пиразинильной группой; или 2-оксо-4-пиперазинильной группой, в свою очередь необязательно замещенной в положении 1 метильной группой; или гидроксильной группой, которая необязательно замещена С1-С6-алкильной группой;
или аминной группой, которая необязательно замещена 2- или 3-пиразинильной, 4-пиримидинильной, 2-оксо-1-метил-5-дигидропиридинильной или необязательно замещенной
гидроксилом пиридинильной группой; или моно- или дизамещена С1-С5-алкильной группой,
в свою очередь необязательно замещенной гидроксильной группой или цианогруппой;
тиольную группу, замещенную 3,5-дигидрокси-1-фенильной или ацетильной группой;
или моно- или дизамещенной С1-С4-алкильной группой, необязательно замещенной моноили диметиламинокарбонильной группой или гидроксильной группой, которая в свою
очередь необязательно замещена ацетильной группой; или карбониламинной группой, которая в свою очередь замещена С1-С4-алкоксильной, 4-морфолинильной, гидрокси-С1-С2алкиламинной группой или С1-С4-алкильной группой, которая в свою очередь необязательно замещена гидроксильной группой;
сульфинильную группу, замещенную гидроксильной или С1-С6-алкильной группой,
необязательно замещенной гидроксильной группой;
сульфонильную группу, замещенную С1-С6-алкильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой или С1-С6-алканоилоксигруппой;
или группу, представленную формулой
R11
R12
N
,
где R11 и R12 одинаковые или различные и каждый может представлять собой
атом водорода;
гетероциклильную группу, выбранную из 2-пиридинильной или 2-пиразинильной;
8
BY 13629 C1 2010.10.30
С1-С3-алкильную группу, необязательно замещенную трифторметилом, цианогруппой,
диметиламиногруппой, 1-пиримидинильной, 4-морфолинильной или диметиламинокарбонильной группой, или гидроксильной группой, необязательно замещенной метильной
группой;
сульфонильную группу, замещенную диметиламинной или С2-алкенильной группой;
или С1-С2-алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или гидроксильной, 4-морфолинильной, 4-метил-1-пиперазинильной, 1-пиперидинильной или ди-С1С3-алкиламинной группой, которая в свою очередь необязательно может быть замещена
гидроксильной группой;
карбонильную группу, замещенную
гетероциклической группой, выбранной из 4-морфолинильной, тиофенильной, 1-метил-3индолильной, 4-хинолинильной, 2-пиразинильной, 2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-5-ильной,
1-гидрокси-1-циклопропильной, 2-тетрагидрофуранильной, 2,4-диоксо-3-метил-6-пиперидинильной, 2,4-диоксо-3-метил-6-пиримидиндионовой группы; фенильной группы, необязательно замещенной в положении 4 нитрогруппой или аминогруппой; необязательно
замещенной в положении 5 формилом, гидроксиметилом или 4-морфолинилметилом фуранильной группы; пиридинильной группой, необязательно замещенной в положении 6
гидроксилом или метилом; замещенной в положении 1 ацетилом или трет-бутоксикарбонилом пиперидинильной группы; 4-тиаморфолинильной группы, в которой атом серы необязательно однократно или двукратно замещен оксогруппой; пирролидинильной группы,
необязательно моно- или дизамещенной одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы, необязательно замещенного фенилом гидроксила, трет-бутоксикарбонила или ацетила; замещенной в положении 4 метилом или ацетилом пиперазинильной
группы;
С1-С5-алкильной группой, необязательно моно- или дизамещенной гидроксильной группой, которая может быть необязательно замещена 1-2 С1-С2-алкильной группой, в свою
очередь необязательно замещенной фенильной группой; или необязательно замещенной
атомом галогена или 5-метил-2,4-(1Н,3Н)-3-пиримидиндионовой, метилтиольной, 1-тетразолильной, 2-амино-4-тиазолильной, 2-тиол-4-метил-5-тиазолильной, метилсульфинильной,
метилсульфонильной, ацетильной или 2-оксо-1-пирролидинильной группой; или необязательно моно- или дизамещенной метилом аминокарбонильной группой; или аминогруппой, необязательно замещенной трет-бутоксикарбонильной группой, ацетильной группой
или моно- или дизамещенной метильной группой;
С1-С5-алкоксильной группой, которая в свою очередь необязательно замещена атомом галогена или гидроксильной группой, в свою очередь необязательно замещенной С1-С2алкильной группой;
аминогруппой, моно- или дизамещенной С1-С4-алкильной группой, которая в свою
очередь необязательно замещена атомом галогена или необязательно замещенной С1-С2алкильной группой гидроксильной группой;
или R11 и R12 вместе с атомом азота, у которого они расположены, представляют собой
1-азациклогептильную, 4-морфолинильную, 3-тиазолильную, 2-(1,2,4)-триазолинильную,
2-(1,2,3,4)-тетразолинильную, 6-амино-9-пуринильную, 1-гидроксиэтил-2-оксо-3-тетрагидропиримидинильную, 1-гидроксиэтил-2-оксо-3-тетрагидроимидазолильную группу; или
1-пирролидинильную группу, необязательно замещенную в положении 3 гидроксильной
группой или в положении 2 метоксильной группой; или 2,5-диоксо-1-пирролидинильную
группу; или 1-пиперидинильную группу, необязательно замещенную в положении 4
1-пиперидинилом;
R2 представляет собой атом водорода или гидроксигруппу, необязательно замещенную С1-С6-алкильной группой;
Z представляет собой атом кислорода или группу, обозначающую -N(R3)-, где R3
представляет собой неразветвленную С1-С6-алкильную группу, необязательно замещенную гидроксилом, который может быть необязательно замещен метилом или ацетилом;
9
BY 13629 C1 2010.10.30
R4 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную гидроксилом
С1-С6-алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемой соли,
при котором подвергают взаимодействию соединение общей формулы II
R2
R1
NH
,
(II)
A
где кольцо A, R1 и R2 имеют указанные выше значения,
с соединением общей формулы III
R3
B
,
HN
(III)
R4
где кольцо B и заместители R3 и R4 имеют указанные выше значения,
в присутствии образующего карбамидную связь агента
и, при необходимости, превращают его в фармацевтически приемлемую соль.
11. Способ получения производного пиперидина общей формулы I-а
R2
OH
B
N
Z
O
,
R4
(I-a)
A
где кольцо А представляет собой бензольное кольцо формулы
A1
A3
,
2
A
где А1, А2 и А3 одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода,
атом галогена или С1-С6-алкильную группу;
кольцо В представляет собой бензольное кольцо формулы
B1
B2
3
B
10
,
BY 13629 C1 2010.10.30
где В1, В2, В3 одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода,
атом галогена, С1-С6-алкильную, С1-С6-алкоксильную, трифтор-С1-С6-алкильную или замещенную трифторметилом тетразолильную группу;
R2 представляет собой атом водорода или гидроксигруппу, необязательно замещенную С1-С6-алкильной группой;
Z представляет собой атом кислорода или группу, обозначающую -N(R3)-, где R3
представляет собой неразветвленную С1-С6-алкильную группу, необязательно замещенную гидроксилом, который может быть необязательно замещен метилом или ацетилом;
R4 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную гидроксилом
С1-С6-алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемой соли,
при котором подвергают взаимодействию соединение общей формулы IV
R2
O
B
N
Z
,
R4
O
(IV)
A
где кольцо А, кольцо B, R2, Z, R3 и R4 имеют указанные выше значения,
с соединением общей формулы V
R11
X1 ,
N
(V)
12
R
11
12
где R и R имеют указанные выше значения, а X1 представляет собой атом водорода,
гидроксильную группу, атом кремния, атом лития или атом магния,
и, при необходимости, превращают его в фармацевтически приемлемую соль.
12. Способ получения производного пиперидина общей формулы I-b
R11
R2
N
12
R
B
N
Z
O
,
R4
(I-b)
A
где кольцо А представляет собой бензольное кольцо формулы
A1
A3
,
A2
где А1, А2 и А3 одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода,
атом галогена или С1-С6-алкильную группу;
кольцо В представляет собой бензольное кольцо формулы
11
BY 13629 C1 2010.10.30
B1
B2
,
B3
где В1, В2, В3 одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода,
атом галогена, С1-С6-алкильную, С1-С6-алкоксильную, трифтор-С1-С6-алкильную или замещенную трифторметилом тетразолильную группу;
R1 представляет собой группу, представленную формулой
R11
R12
N
,
где R11 и R12 одинаковые или различные и каждый может представлять собой
атом водорода;
гетероциклильную группу, выбранную из 2-пиридинильной или 2-пиразинильной;
С1-С3-алкильную группу, необязательно замещенную трифторметилом, цианогруппой,
диметиламиногруппой, 1-пиримидинильной, 4-морфолинильной или диметиламинокарбонильной группой, или гидроксильной группой, необязательно замещенной метильной
группой;
сульфонильную группу, замещенную диметиламинной или С2-алкенильной группой;
или С1-С2-алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или гидроксильной, 4-морфолинильной, 4-метил-1-пиперазинильной, 1-пиперидинильной или ди-С1С3-алкиламинной группой, которая в свою очередь необязательно может быть замещена
гидроксильной группой;
карбонильную группу, замещенную
гетероциклической группой, выбранной из 4-морфолинильной, тиофенильной, 1-метил-3индолильной, 4-хинолинильной, 2-пиразинильной, 2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-5-ильной,
1-гидрокси-1-циклопропильной, 2-тетрагидрофуранильной, 2,4-диоксо-3-метил-6-пиперидинильной, 2,4-диоксо-3-метил-6-пиримидиндионовой группы; фенильной группы, необязательно замещенной в положении 4 нитрогруппой или аминогруппой; необязательно
замещенной в положении 5 формилом, гидроксиметилом или 4-морфолинилметилом фуранильной группы; пиридинильной группой, необязательно замещенной в положении 6
гидроксилом или метилом; замещенной в положении 1 ацетилом или трет-бутоксикарбонилом пиперидинильной группы; 4-тиаморфолинильной группы, в которой атом серы необязательно однократно или двукратно замещен оксогруппой; пирролидинильной группы,
необязательно моно- или дизамещенной одинаковыми или различными группами, выбранными из оксогруппы, необязательно замещенного фенилом гидроксила, трет-бутоксикарбонила или ацетила; замещенной в положении 4 метилом или ацетилом пиперазинильной
группы;
С1-С5-алкильной группой, необязательно моно- или дизамещенной гидроксильной группой, которая может быть необязательно замещена 1-2 С1-С2-алкильной группой, в свою
очередь необязательно замещенной фенильной группой; или необязательно замещенной
атомом галогена или 5-метил-2,4-(1Н,3Н)-3-пиримидиндионовой, метилтиольной, 1-тетРазолильной, 2-амино-4-тиазолильной, 2-тиол-4-метил-5-тиазолильной, метилсульфинильной,
метилсульфонильной, ацетильной или 2-оксо-1-пирролидинильной группой; или необязательно моно- или дизамещенной метилом аминокарбонильной группой; или аминогруппой, необязательно замещенной трет-бутоксикарбонильной группой, ацетильной группой
или моно- или дизамещенной метильной группой;
12
BY 13629 C1 2010.10.30
С1-С5-алкоксильной группой, которая в свою очередь необязательно замещена атомом галогена или гидроксильной группой, в свою очередь необязательно замещенной С1-С2алкильной группой;
аминогруппой, моно- или дизамещенной С1-С4-алкильной группой, которая в свою очередь необязательно замещена атомом галогена или необязательно замещенной С1-С2алкильной группой гидроксильной группой;
или R11 и R12 вместе с атомом азота, у которого они расположены, представляют собой
1-азациклогептильную, 4-морфолинильную, 3-тиазолильную, 2-(1,2,4)-триазолинильную,
2-(1,2,3,4)-тетразолинильную, 6-амино-9-пуринильную, 1-гидроксиэтил-2-оксо-3-тетрагидропиримидинильную, 1-гидроксиэтил-2-оксо-3-тетрагидроимидазолильную группу; или
1-пирролидинильную группу, необязательно замещенную в положении 3 гидроксильной
группой или в положении 2 метоксильной группой; или 2,5-диоксо-1-пирролидинильную
группу; или 1-пиперидинильную группу, необязательно замещенную в положении 4 1-пиперидинилом;
R2 представляет собой атом водорода или гидроксигруппу, необязательно замещенную С1-С6-алкильной группой;
Z представляет собой атом кислорода или группу, обозначающую -N(R3)-, где R3
представляет собой неразветвленную С1-С6-алкильную группу, необязательно замещенную гидроксилом, который может быть необязательно замещен метилом или ацетилом;
R4 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную гидроксилом
С1-С6-алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемой соли,
при котором подвергают взаимодействию соединение общей формулы IV
R2
O
B
Z
N
,
R4
O
(IV)
A
где кольцо А, кольцо B, R2, Z, R3 и R4 имеют указанные выше значения,
с соединением общей формулы V
R11
N
X1 ,
(V)
R12
где R11 и R12 имеют указанные выше значения, а X1 представляет собой атом водорода,
гидроксильную группу, атом кремния, атом лития или атом магния,
и, при необходимости, превращают его в фармацевтически приемлемую соль.
13. Способ получения производного пиперидина общей формулы I-c
R2
13
R
B
N
Z
O
R4
,
A
где кольцо А представляет собой бензольное кольцо формулы
13
(I-c)
BY 13629 C1 2010.10.30
A1
A3
,
2
A
1
2
3
где А , А и А одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода,
атом галогена или С1-С6-алкильную группу;
кольцо В представляет собой бензольное кольцо формулы
B1
B2
,
3
B
1
2
3
где В , В , В одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода,
атом галогена, С1-С6-алкильную, С1-С6-алкоксильную, трифтор-С1-С6-алкильную или замещенную трифторметилом тетразолильную группу;
R13 представляет карбоксильную группу,
R2 представляет собой атом водорода или гидроксигруппу, необязательно замещенную С1-С6-алкильной группой;
Z представляет собой атом кислорода или группу, обозначающую -N(R3)-, где R3
представляет собой неразветвленную С1-С6-алкильную группу, необязательно замещенную гидроксилом, который может быть необязательно замещен метилом или ацетилом;
R4 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную гидроксилом
С1-С6-алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемой соли,
при котором подвергают взаимодействию соединение общей формулы IV
R2
O
B
N
Z
,
R4
O
(IV)
A
где кольцо А, кольцо B, R2, Z, R3 и R4 имеют указанные выше значения,
с соединением общей формулы VI
X2CH2R13,
(VI)
где X2 представляет собой диэтилфосфоногруппу или трифенилфосфинильную группу и
R13 имеет указанное выше значение,
с последующим восстановлением образовавшегося соединения общей формулы VII
R2
R13
B
N
Z
O
R4
,
(VII)
A
где кольцо А, кольцо В, R13, R2, Z, R3 и R4 имеют указанные выше значения,
и, при необходимости, превращают его в фармацевтически приемлемую соль.
14
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
11 560 Кб
Теги
by13629, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа