close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY13694

код для вставкиСкачать
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
BY (11) 13694
(13) C1
(19)
(46) 2010.10.30
(12)
(51) МПК (2009)
C 07J 9/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9α
α-ГИДРОКСИЭКДИСТЕРОИДОВ
(54)
(21) Номер заявки: a 20081413
(22) 2008.11.11
(43) 2010.06.30
(71) Заявитель: Государственное научное учреждение "Институт биоорганической химии Национальной
академии наук Беларуси" (BY)
(72) Авторы: Хрипач Владимир Александрович; Литвиновская Раиса
Павловна; Жилицкая Галина Анатольевна; Драч Светлана Васильевна (BY)
(73) Патентообладатель: Государственное научное учреждение "Институт
биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси"
(BY)
(56) SUKSAMRARN A. et al. // Tetrahedron
Letters. - 1994. - V. 35. - № 25. - P. 44454448.
ОДИНОКОВ В.Н. и др. // Химия гетероциклических соединений. - 2008. № 9. - С. 1339-1355.
Химия и биологическая активность
синтетических и природных соединений, т. 1. - Москва: IBS PRESS, 2003. С. 222-224.
US 4255344, 1981.
ВЕСЬКИНА Н.А. и др. Тезисы Молодежной научной школы-конференции
"Актуальные проблемы органической
химии". - Новосибирск, 2003, Д 195.
RU 2246966 C1, 2005.
JP 04-021696 A, 1992.
JP 07-316057 A, 1995.
YINGYONGNARONGKUL B. et al. //
Science Asia. - 2000. - V.26. - P. 15-20.
BY 13694 C1 2010.10.30
(57)
Способ получения 9α-гидроксиэкдистероидов общей формулы 1
R
OH
R1O
,
OH
R2O
H
O
где R представляет собой CH3CO,
O
,
O
OH
(1)
BY 13694 C1 2010.10.30
OH
,
O
N
OH
или
O
N
OH
,
а R1 и R2 одинаковы и представляют собой H или C(CH3)2, заключающийся в том, что раствор экдистероида в тетрагидрофуране обрабатывают 4-6-кратным избытком фторида
тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при температуре 15-20 °С в течение 1 ч с последующим выделением целевого продукта.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения
9α-гидроксиэкдистероидов общей формулы
R
OH
R1O
,
OH
R2O
H
O
где R = CH3CO (a),
O
,
O
OH
(b)
OH
,
(c)
O
N
OH
,
(d)
2
(1)
BY 13694 C1 2010.10.30
O
N
OH
,
(e)
1
2
1
2
R = R = H или R , R = C(CH3)2.
Экдистероиды представляют собой группу липофильных полигидроксилированных
стероидов, участвующих в жизнедеятельности практически всех классов организмов, выполняя множественные функции. Известно, что один из главных представителей экдистероидов, 20-гидроксиэкдизон, и некоторые другие (макистерон, 25-деоксиэкдизон)
являются истинными гормонами линьки для членистоногих (насекомых, ракообразных и
др.) [1]. Множество работ посвящено роли экдистероидов в растениях, а также физиологическим эффектам воздействия на млекопитающих, в частности на человека [2-5]. Известны экдистероидные препараты адаптативного действия. Так, например, препарат
"Экдистен", разработанный на основе субстанции из левзеи или серпухи венценосной, в
качестве основного активного ингредиента содержит 20-гидроксиэкдизон [7-9]. Постоянно ведутся новые исследования, свидетельствующие о важности так называемых минорных экдистероидов, содержащихся в природных объектах в минимальных количествах.
Недавно появилось сообщение о первом природном экдистероиде с 9α-гидроксигруппой,
выделенном из Silene italica ssp. nemoralis [10] - 9α-гидроксиэкдистерону, затем в экстрактах этого растения идентифицировали 9β-гидроксиэкдистероид [11].
Известен единственный химический способ получения 9α-гидроксиэкдистерона, заключающийся в катализируемом NaOH автоокислении 20-гидроксиэкдизона (2)
[12] (прототип). Реакцию проводят в 2 %-ном метанольном растворе NaOH при температуре 30-32 °С в течение 2 ч.
OH
OH
OH
NaOH
HO
OH
HO
H
O
OH
2
OH
OH
+
NaOH
HO
OH
OH
HO
H
O
3
OH
OH
OH
HO
+
HO
O
OH
4
3
BY 13694 C1 2010.10.30
Недостаток способа: процесс протекает неоднозначно и приводит к образованию
сложной смеси продуктов, из которых два основных - калонистерон (4) и 9α-гидроксиэкдистерон (3) - образуются примерно в равных количествах (35 и 29 % соответственно),
что требует сложных дополнительных процедур разделения.
Целью настоящего изобретения является новый способ получения 9α-гидроксиэкдистероидов общей формулы 1.
Поставленная цель достигается заявляемым способом получения 9α-гидроксиэкдистероидов общей формулы 1, заключающемся в том, что раствор исходного экдистероида в тетрагидрофуране обрабатывают 4-6-кратным избытком фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при температуре 15-20 °С в течение 1 ч с
последующим выделением целевого продукта.
Сущность изобретения подтверждается примерами конкретного выполнения.
Пример 1
Получение (2β,3β,9α,14α,5'R,22R)-9,14,20-Тригидрокси-20-(3'-изопропилизоксазолин5'-ил)-2,3-изопропилидендиокси-5β-прегн-7-ен-6-она (1e). В 5 мл тетрагидрофурана растворяют 94 мг (0.160 ммоль) (2β,3β,14а,5'R,22R)-14,20-дигидрокси-20-(3'-изопропилизоксазолин-5'-ил)-2,3-изопролилиденди-окси-5β-прегн-7-ен-6-она, добавляют 1 мл 1 M
раствора (1 ммоль) тетрабутиламмоний фторида в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 15-20 °С и добавляют насыщенный раствор хлорида аммония. Продукты реакции экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат безводным сульфатом натрия.
После удаления растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (элюент петр.
эфир - этилацетат, 4:1). Получают 63 мг (выход 75 %) 9,14,20-тригидроксипроизводного,
т.пл. 269-272 °С (метанол - вода). ИК спектр (пленка), ν, см-1: 3380, 1690, 1620. Спектр
ЯМР 1H, δ, м.д. (CD3OD): 0.84 с (3H, 18-Me), 1.03 с (3H, 19-Me), 1.17 c (3H, 21-Me), 1.18 д
(6H, 26,27-Me, J 6.8 Гц), 1.34 c (3H, CMe2), 1.50 с (3H, CMe2), 2.38 т (1H, C17H, J8.9 Гц),
2.71 септ (1H, CHMe2. J6.9 Гц), 2.81 дд(1H, C4'H, J18.2, J2 17.2 Гц), 2.92 дд (1H, С4'H, J1,
10.8, J2 17.2 Гц), 4.29 м (1H, C3H), 4.50 дд (1H, C5'H, J1 8.6, J2 10.8 Гц), 4.59 м (1H, C2H,
J1 8.3, J2 10.9 Гц), 5.89 c (1H, C7H). Спектр ЯМР13 C, δ, м.д. (CD3OD):17.80 к, 20.02 к,
20.07 к, 20.30 к, 20.52 т, 26.26 к, 27.77 т, 27.89 д, 28.25 к, 28.44 к, 29.57 т, 30.54 т, 31.81 т,
36.15 т, 36.72 т, 41.74 т, 47.48 с, 49.61 д, 50.45 д, 72.45 д, 73.53 д, 74.50 с, 75.55 с, 85.34 д,
87.11 с, 107.43 с, 123.15. д, 157.95 с, 163.98 с, 203.46 с. Масс спектр, m/z, (Iотн.( %)): 531
[М] + (5), 513 [М-H2O] + (24), 498 [M-1-2H2O] + (58), 401 [M-изоксазолин. цикл] + (100), 383
[M-2H2O-изоксазолин. цикл] + (41), 343(40), 325(85), 289, 283, 265. Найдено: m/z 531.29
[M] +. C30H45NO7. Вычислено: M 531.32.
Пример 2
Получение 2,3:20,22-диацетонида (2β,3β,9α,14α,20R,22R)-9,14,25-тригидрокси-5βхолест-7-ен-6-она (1b). По методике, описанной в примере 1, из 40 мг (0.071 ммоль) диацетонида экдистерона получают 28 мг (выход 75 %) 9α-гидроксипроизводного. Маслообразное вещество. ИК спектр (пленка), ν, см-1:3430, 1670. УФ спектр, λmax, нм (ε):228
(11700). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (CDCl3) : 0.79 с (3H, 18-Me), 1.02 с (3H, 19-Me), 1.17 с (3H,
21-Me), 1.24 д (6H, J6.2 Гц, 26/27-Me), 1.32 c (3H, CMe2), 1.33 с (3H, CMe2), 1.41 с (3H,
CMe2), 1.48 с (3H, CMe2), 3.64 д (1H, J8.3 Гц, C22H), 4.27 м (1H, С2H), 4.57 м (1H, J1 6.7, J2
13.5 Гц, C3H), 5.85 с (1H, C7H). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д. (CDCl3): 17.51 к, 21.10 т, 22.03 к,
23.71 т, 26.45 к, 27.02 к, 27.89 т, 28.42 к, 28.61 к, 29.11 к, 29.45 к, 29.72 к, 29.78 т, 30.69 т,
31.83 т, 36.85 с, 41.53 т, 41.85 с, 47.80 с, 48.87 д, 50.60 д, 70.67 с, 72.61 д, 73.70 д, 74.68 с,
82.17 д, 84.48 с, 87.33 т, 107.26 с, 107.60 с, 123.01 д, 158.45 с, 203.83 с.
Пример 3
Получение (2β, 3β, 9α,14α, 20S)-20-Винил-9,14,20-тригидрокси-2,3-изопропилидендиокси-5β-прегн-7-ен-6-она (1с). По методике, описанной в примере 1, из 188 мг
(0.374 ммоль) (2β,3β,9α,14α,20S)-20-винил-14,20-дигидрокси-2,3-изопропилидендиокси4
BY 13694 C1 2010.10.30
5β-прегн-7-ен-6 она получают 108 мг (выход 65 %) 9α-гидроксипроизводного, т.пл. 241243 °С (гексан-этилацетат). ИК спектр (пленка), ν, см-1:3460, 1660. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.
(CDCl3):0.83 с (3H, 18-Me), 1.03 с (3H, 19-Me), 1.34 с (3H, CMe2), 1.39 с (3H, 21-Me), 1.50 с
(3H, CMe2), 2.26 дд (1H, J1, 7.1, J2 15.3 Гц, C5H), 4.30 м (1H, C2H), 4.60 м (1H, C3H), 5.03 д
(1H, J11.6 Гц, C23H), 5.19 д (1H, J17.4 Гц, C23H), 5.87 с (1H, C7H), 6.01 дд (1H, J1 11.0 Гц, J2
17.3 Гц, C22H). Спектр ЯМР13C, δ, м.д. (CD3OD): 17.571 к, 21.172 т, 21.172 т, 25.216 к,
27.161 к, 27.450 к, 27.564 к, 27.817 т, 29.544 т, 29.974 т, 30.275 т, 36.773 с, 41.569 с,
50.843 д, 53.353 д, 72.592 д, 73.718 д, 74.697 с, 74.987 с, 85.973 с, 107.422 с, 109.817 т,
121.697 д, 146.170 д, 160.268 с, 204.537 с.
Пример 4
Получение (2β,3β,9α,14α,5'R,22R)-9,14,20-Тригидрокси-20-(3'-метилизоксазолин-5'ил)-2,3-изопропилидендиокси-5β-прегн-7-ен-6-она (1d). По методике, описанной в примере 1, из 45 мг (0.101 ммоль) (2β,3β,14α,5'R,22R)-14,20-дигидрокси-20-(3'-метилизоксазолин-5'-ил)-2,3-изопропилидендиокси-5β-прегн-7-ен-6-она получают 35 мг (выход 70 %)
9α-тригидроксипроизводного, т.пл. 233-235 °С (гексан-этилацетат). ИК спектр (пленка), ν,
см-1:3390, 1660. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (CDCl3):0.82 с (3H, 18-Me), 1.02 с (3H, 19-Me),
1.17 с (3H, 21-Me), 1.32 с (3H, CMe2), 1.48 с (3H, CMe2), 1.98 с (3H, 3'-Me), 2.38 тр (1H,
J9.0 Гц, C17H), 2.82 дд (1H, J1 8,3, J2 17.3 Гц, С4'Н), 2.90 дд (1H, J1, 10.8, J2 17.3 Гц, C4 H),
4.27 м (1H, C3H), 4.52 дд (1H, J1 9.0, J2 10.9 Гц, C5H), 4.56 дд (1H, J1 6.4, J2 14.1 Гц, C2H),
5,88 с (1H, C7H). Спектр ЯМР13 C, δ, м.д. (CDCl3):13.13 к, 17.79 к, 20.25 к, 20.49 т, 26.23 к,
27.71 т, 28.21 к, 28.41 к, 29.53 т, 30.50 т, 31.64 т, 36.65 т, 39.93 т, 41.70 с, 47.72 с, 49.64 д,
50.39 д, 72.42 д, 73.50 д, 74.46 с, 75.42 с, 77.19 д, 85.73 с, 86.98 с, 107.41 с, 123.08 д,
155.89 с, 203.54 с. Найдено: m/z 503.2768 [M] +. C28H41NO7. Вычислено: М 503.2883.
Пример 5
Получение (2β,3β,9α,14α)-9,14-Дигидрокси-2,3-изопропилидендиокси-5β-прегн-7-ен6-она (1а). По методике, описанной в примере 1, из 25 мг (0.062 ммоль) ацетонида постстерона и 0.25 мл 1М раствора TBAF (0.25 ммоль) получают 20 мг (выход 76 %) 9 αгидроксипроизводного, т.пл. 217-220 °С (гексан-этилацетат). ИК спектр (KBr), ν, см-1:
1670, 1700, 3450. УФ спектр, λmax, нм (ε):228 (10600). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.
(CDCl3):0.62 с (3H, 18-Me), 1.02 с (3H, 19-Me), 1.32 с (3H, С(СН3)2), 1.48 с (3Н, С(СН3) 2),
2.17 с (3H, 21-Me), 3.34 т (1H, C17H, J9.0 Гц) , 4.27 m (1H, C3H), 4.57 m (1H, C2H), 5.86 с
(1H, C7H). Спектр ЯМР13C, δ, м.д. (CDCl3):17.54 к, 20.88 т, 26.20 к, 26.73 т, 28.38 (2 к),
29.61 т, 30.55 т, 31.39 к, 31.98 т, 36.47 т, 41.66 с, 47.87 с, 50.32 д, 58.41 д, 72.37 д, 73.43 д,
74.61 с, 86.81 с, 107.48 с, 123.18 д, 157.46 с, 203.37 с, 209.11 с.
Заявляемый способ позволяет получить 9 α-гидроксиэкдистероиды с высоким выходом (70-76 %). Способ прост в исполнении, осуществляется в одну стадию в мягких условиях, при его исполнении реакция протекает без образования побочных продуктов.
Источники информации:
1. Baltaev U. // Chem.of Nat. Comp. - 2000. - V. 36. - P. 543.
2. Dinan L. // Phytochemistry. - 2001. - V. 57. - P. 325.
3. Dinan L., Lafont R. // Journal of Endocrinology. - 2006. - V. 191. - P. 1.
4. Lafont R., Dinan L. // Journal of insect science. - 2003. - V. 3. - P. 1.
5. Klein R. // Journal of the American Herbalist Guild. - 2004. - P. 18.
6. Ахрем А.А., Ковганко Н.В. Экдистероиды: химия и биологическая активность. Мн.: Наука и техника, 1989. - 230 с.
7. А.с. СССР 1312774. Тонизирующее средство / Н.К.Абубакиров, М.Б.Султанов,
В.Н.Сыров // БИ № 17. - 1988.
5
BY 13694 C1 2010.10.30
8. Куракина И.О., Булаев В.М. Новые лекарственные препараты. - М., 1990. Вып. 6.
С. 16.
9. Пчеленко Л.Д., Метелкина Л.Г., Володина С.О. // Химия растительного сырья.
2002. - № 1.- С.69.
10. Pongrácz Z., Báthori M., Tóth G., Simon A., Mák M., Máthé I. // J. Nat.Prod. - 2003.
V.66. - P. 450.
11. Simon A., Pongrácz Z., Tóth G., Mák M., Máthé I., Báthori M. // Steroids. - 2004.
V. 69. - P. 389.
12. Suksamrarn A., Ganpinyo P., Sommechai C. // Tetr Letters. - 1994. - V. 35. - P. 4445.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
6
-
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
99 Кб
Теги
by13694, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа