close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY13716

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2010.10.30
(12)
(51) МПК (2009)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
A 61K 9/06
A 61K 47/06
СОДЕРЖАЩИЙ ТРИТЕРПЕН АГЕНТ ОБРАЗОВАНИЯ ОЛЕОГЕЛЯ,
СОДЕРЖАЩИЙ ТРИТЕРПЕН ОЛЕОГЕЛЬ И СПОСОБ
ПОЛУЧЕНИЯ СОДЕРЖАЩЕГО ТРИТЕРПЕН ОЛЕОГЕЛЯ
(21) Номер заявки: a 20070056
(22) 2005.06.21
(31) 10 2004 030 044.5 (32) 2004.06.22 (33) DE
(85) 2007.01.22
(86) PCT/EP2005/006710, 2005.06.21
(87) WO 2005/123037, 2005.12.29
(43) 2007.08.30
BY 13716 C1 2010.10.30
BY (11) 13716
(13) C1
(19)
(71) Заявитель: БИРКЕН ГМБХ (DE)
(72) Автор: ШЕФФЛЕР, Армин (DE)
(73) Патентообладатель: БИРКЕН ГМБХ
(DE)
(56) US 2003/0087789 A1.
EP 1410790 A1, 2004.
WO 03/043594 A2.
WO 00/62751 A2.
(57)
1. Применение порошка, содержащего тритерпен со средним размером частиц менее
50 мкм, в качестве агента образования олеогеля.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что средний размер частиц тритерпена составляет менее 10 мкм.
3. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что доля вторичных агломератов в
тритерпене составляет менее 20 мас. %.
4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что тритерпен имеет однородное распределение частиц по размерам.
5. Применение по п. 1, отличающееся тем, что удельная поверхность тритерпена составляет 1-500 м2/г.
6. Применение по п. 5, отличающееся тем, что удельная поверхность тритерпена составляет 10-100 м2/г.
7. Применение по п. 6, отличающееся тем, что удельная поверхность тритерпена составляет 20-50 м2/г.
8. Применение по п. 1, отличающееся тем, что доля тритерпена в порошке составляет
более 80 мас. %.
9. Применение по п. 8, отличающееся тем, что доля тритерпена составляет более
90 мас. %.
10. Применение по п. 1, отличающееся тем, что тритерпен содержит бетулин в количестве более 80 мас. %.
11. Олеогель, содержащий 80-99 мас. % неполярной жидкости и 1-20 мас. % порошка,
содержащего тритерпен со средним размером частиц менее 50 мкм, в качестве агента образования олеогеля.
12. Олеогель по п. 11, отличающийся тем, что средний размер частиц тритерпена составляет менее 10 мкм.
13. Олеогель по п. 11, отличающийся тем, что доля вторичных агломератов в тритерпене составляет менее 20 мас. %.
BY 13716 C1 2010.10.30
14. Олеогель по п. 11, отличающийся тем, что тритерпен имеет однородное распределение частиц по размерам.
15. Олеогель по п. 11, отличающийся тем, что удельная поверхность тритерпена составляет 1-500 м2/г.
16. Олеогель по п. 15, отличающийся тем, что удельная поверхность тритерпена составляет 10-100 м2/г.
17. Олеогель по п. 16, отличающийся тем, что удельная поверхность тритерпена составляет 20-50 м2/г.
18. Олеогель п. 11, отличающийся тем, что доля тритерпена в порошке составляет
более 80 мас. %.
19. Олеогель по п. 18, отличающийся тем, что доля тритерпена составляет более
90 мас. %.
20. Олеогель по п. 11, отличающийся тем, что тритерпен содержит бетулин в количестве более 80 мас. %.
21. Олеогель по любому из пп. 11-20, отличающийся тем, что содержит 3-15 мас. %
агента образования олеогеля.
22. Олеогель по п. 21, отличающийся тем, что содержит 88-94 мас. % неполярной
жидкости и 6-12 мас. % агента образования олеогеля.
23. Олеогель по любому из пп. 11-20, отличающийся тем, что неполярная жидкость
является растительным, животным, минеральным или синтетическим маслом.
24. Олеогель по п. 23, отличающийся тем, что масло является растительным маслом
или смесью растительных масел, выбранных из подсолнечного масла, оливкового масла,
масла авокадо и миндального масла.
25. Олеогель по любому из пп. 11-20, отличающийся тем, что неполярная жидкость
является воском или парафином.
26. Способ получения олеогеля, включающий смешение 80-99 мас. % неполярной
жидкости и 1-20 мас. % порошка, содержащего тритерпен со средним размером частиц
менее 50 мкм, в качестве агента образования олеогеля.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что средний размер частиц тритерпена составляет менее 10 мкм.
28. Способ по п. 26, отличающийся тем, что доля вторичных агломератов в тритерпене составляет менее 20 мас. %.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что тритерпен имеет однородное распределение частиц по размерам.
30. Способ по п. 26, отличающийся тем, что удельная поверхность тритерпена составляет 1-500 м2/г.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что удельная поверхность тритерпена составляет 10-100 м2/г.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что удельная поверхность тритерпена составляет 20-50 м2/г.
33. Способ по п. 26, отличающийся тем, что доля тритерпена в порошке составляет
более 80 мас. %.
34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что доля тритерпена составляет более 90 мас. %.
35. Способ по п. 26, отличающийся тем, что тритерпен содержит бетулин в количестве более 80 мас. %.
36. Способ по любому из пп. 26-35, отличающийся тем, что агент образования олеогеля используют в количестве 3-15 мас. %.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что смешивают 88-94 мас. % неполярной
жидкости и 6-12 мас. % агента образования олеогеля.
38. Способ по любому из пп. 26-35, отличающийся тем, что неполярная жидкость является растительным, животным или синтетическим маслом.
2
BY 13716 C1 2010.10.30
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что масло является растительным маслом
или смесью растительных масел, выбранных из подсолнечного масла, оливкового масла,
масла авокадо и миндального масла.
40. Способ по любому из пп. 26-35, отличающийся тем, что неполярная жидкость является воском или парафином.
41. Применение агента образования олеогеля, представляющего собой порошок, содержащий тритерпен со средним размером частиц менее 50 мкм, в качестве загустителя
неполярной жидкости, причем агент образования олеогеля используют в жидкости в концентрации ниже критической концентрации гелеобразования.
Настоящее изобретение относится к агенту образования олеогеля, к олеогелю с этим
гелеобразователем и к способу получения олеогеля.
Гели являются тонкодисперсными системами из жидкой и твердой фазы, причем
твердая фаза образует непрерывную трехмерную матрицу, и обе фазы полностью пронизывают друг друга. В основном различают гидрофильные гели и гидрофобные гели. Последние называют также олеогелями. Олеогели основаны на неполярной жидкости,
например масле, воске или парафине, к которому для получения желаемых физических
свойств прибавляют гелеобразователь.
В зависимости от состава такие олеогели могут применяться для различных целей.
В частности, в области фармацевтики олеогели применяются для топического введения.
В этих фармацевтических олеогелях в геле, помимо фармацевтически активных веществ,
присутствует гелеобразователь. Часто применяющимся для фармацевтических олеогелей
гелеобразователем является высокодисперсный диоксид кремния, который продается под
торговой маркой Aerosil®. Олеогели обладают выраженной тиксотропией, т.е. они разжижаются при механическом воздействии и затем снова отверждаются. Другие гели, например
гели с пектином в качестве гелеобразователя, сшиваются под действием кислот, а другие
застывают в зависимости от температуры, как, например, желатин.
Олиогели находят применение также и в области техники. Одним примером этого являются неполярные средства для нанесения покрытий (краски, не образующие капель). В
качестве гелеобразователя для этих приложений может применяться также высокодисперсный диоксид кремния. Этот минеральный гелеобразователь имеет для технических
приложений тот недостаток, что он при термической утилизации продукта, обработанного
таким олеогелем, дает при сгорании золу.
Задачей настоящего изобретения является предоставить агент образования олеогеля,
который сам является фармацевтически активным и сгорает без золы, олеогель с таким
гелеобразователем и способ получения олеогеля с таким гелеобразователем.
Эта задача решена посредством агента образования олеогеля с отличительными признаками п. 1 формулы изобретения, олеогеля с отличительными признаками п. 11 и способа с отличительными признаками п. 17.
Агент образования олеогеля содержит, согласно изобретению, по меньшей мере один
высокодисперсный тритерпен.
Тритерпены, как бетулин, лупеол, бетулиновая кислота, олеаноловая кислота и им подобные соединения, являются воспроизводимым сырьем, какое имеется, например, в бересте. При этом бетулин, бетулиновая кислота, лупеол и олеаноловая кислота являются
пентациклическими тритерпенами, первые три из которых с лупановой основой, а последний с олеанановой основой. Отличительным признаком лупановой группы является кольцо
с пятью атомами углерода в пентациклической системе, который имеет одну α-изопентенильную группу в положении C-19.
Способ получения тритерпенов из растительных компонентов, в частности бетулина
из бересты, описан, например, в [1] или [2].
3
BY 13716 C1 2010.10.30
Фармакологические свойства тритерпенов, в частности бетулина, делают содержащие
тритерпен агенты образования олеогеля согласно изобретению особенно интересными для
получения косметических и фармацевтических олеогелей.
Антисептические свойства бетулина были обнаружены уже в 1899 г., поэтому он применялся для стерилизации раневых повязок и пластырей [3].
Кроме того, при использовании различных опухолевых клеточных линий in vitro [4] у
бетулина и производных бетулина было обнаружено подобное кортизону противовоспалительное действие, а также цитостатическое действие.
Противовирусное действие бетулина при вирусах простого герпеса описано в [5]. Патент [6] описывает действие тритерпенов в случае бактериальных инфекций, а [7] описывает действие тритерпенов при грибковых инфекциях.
Средний размер частиц этого по меньшей мере одного тритерпена в агенте образования олеогеля составляет предпочтительно меньше 50 мкм. Особенно предпочтительно
средний размер частиц составляет менее 10 мкм или менее 100 нм, чтобы достичь отличных гелеобразующих свойств. В этой связи говорят о тонкодисперсности, когда размер
частиц лежит между 100 нм и 10 мкм, и о коллоидной дисперсности, когда размер частиц
составляет от 1 до 100 нм.
Доля вторичных агломератов этого по меньшей мере одного тритерпена в агенте образования олеогеля составляет предпочтительно меньше 20 вес. %. В идеале имеется однородное распределение частиц по размерам, то есть нормальное распределение по частоте
частиц отдельного размера. Поскольку, как позволяет предполагать статья Knop, Reimann:
"Kolloidale Kieselsäuren als Gelbildner", GO-V1-Verlag, 2001, присутствие вторичных агломератов, возможно, отрицательно действует на гелеобразующие свойства порошка.
Влиять на свойства по меньшей мере одного высокодисперсного тритерпена как агента образования олеогеля может также удельная поверхность этого тритерпена, причем
опыты показали, что при увеличении удельной поверхности гелеобразующие свойства
улучшаются. Удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет
в одной реализации от 1 до 500 м2/г, предпочтительно составляет от 10 до 100 м2/г, особенно предпочтительно от 20 до 50 м2/г.
Агент образования олеогеля, находящийся в виде тонкоизмельченного порошка, содержащего тритерпен, может, помимо тритерпенов, как, например, бетулина, бетулиновой
кислоты, лупеола или аллобетулина, включать также фракцию других веществ, например
таких веществ, которые в определенной доле присутствуют в естественном виде в содержащих тритерпен компонентах растений, как, например, береста, из которых могут быть
экстрагированы тритерпены. Доля тритерпена в агенте образования олеогеля согласно
изобретению предпочтительно составляет более 80 вес. %, особенно предпочтительно более 90 вес. % от веса агента образования олеогеля. При этом доля бетулина в расчете на
весовое содержание тритерпена предпочтительно составляет более 80 вес. %.
Согласно изобретению, содержащий тритерпен агент образования олеогеля применим
для технических приложений, например, в неполярных средствах для нанесения покрытий. Для таких приложений он обладает тем преимуществом, что он, в отличие от минеральных гелеобразователей, при термической утилизации сгорает беззольно.
Олеогель согласно изобретению содержит:
неполярную жидкость в количестве от 80 до 99 вес. % от полного веса геля, и
в качестве гелеобразователя вышерассмотренный, содержащий тритерпен агент образования олеогеля в количестве от 1 до 20 вес. %, предпочтительно от 3 до 15 вес. %, особенно предпочтительно от 6 до 12 вес. %, от полного веса геля.
Преимущество этой полутвердой композиции в форме олеогеля заключается в простоте
его рецептуры, причем тритерпен действует одновременно как фармацевтически активная
субстанция и как гелеобразователь, так что от дополнительных гелеобразователей можно
отказаться. Тем самым олеогель особенно подходит для кожи, склонной к аллергии.
4
BY 13716 C1 2010.10.30
Таким образом, при применении рассмотренного, содержащего тритерпен высокодисперсного, предпочтительно тонкодисперсного или коллоидно-дисперсного порошка в качестве агента образования олеогеля с содержанием тритерпена в указанной области
концентраций и с указанным средним размером частиц можно получить гель, который,
помимо фармацевтически активного, находящегося в порошковой форме по меньшей мере
одного тритерпена и неполярной жидкости, не обязан содержать никаких других компонентов. Тритерпены имеют в неполярных жидкостях растворимость меньше 0,5 %, так что
тритерпены в геле находятся преимущественно в виде нерастворенных твердых частиц.
Само собой разумеется, имеется также возможность добавлять к олеогелю, помимо
содержащегося в гелеобразователе тритерпена, другие фармацевтически активные вещества.
Преимущества олеогеля с содержащим тритерпен агентом образования олеогеля многообразные, в зависимости от области применения.
Для косметическо-фармацевтической области тем самым предоставляется новая полутвердая композиция, которая, в отличие от водосодержащих композиций, особенно хорошо применима для сухой кожи и для губ. Топическое применение олеогеля согласно
изобретению особенно благоприятно у людей, склонных к аллергии, так как никаких других гелеобразователей не требуется. Напротив, олеогель может применяться без добавок
также в качестве фармацевтической основы, с которой особенно могут легко смешиваться
другие липофильные, а с водой также гидрофильные активные или вспомогательные вещества.
Для технических областей предоставляется тиксотропный состав с неминеральным, и
притом сгорающим беззольно, агентом образования олеогеля. Одной областью применения
являются, например, неполярные средства для нанесения покрытий (краски, не образующие
капель) с повышенной, благодаря агенту образования геля по изобретению, тиксотропией.
Одновременно гелеобразователь придает известные для тритерпена антисептические
свойства и известную для тритерпена защиту от света.
Доля неполярной жидкости в олеогеле составляет предпочтительно от 88 до 94 вес. %,
а доля содержащего тритерпен порошка составляет предпочтительно от 6 до 12 вес. %.
В качестве неполярной жидкости для олеогеля подходят любые неполярные жидкости, как, например, растительные, животные или синтетические масла, воски и парафины.
Неполярная жидкость является, например, растительным маслом, как, например, подсолнечное масло, оливковое масло, масло авокадо, миндальное масло или смесью этих масел.
Олеогель согласно изобретению обладает вязкостью, слабо зависящей от температуры, однако выраженными тиксотропными свойствами, благодаря чему гель просто хранить и применять.
Агент образования олеогеля в виде высокодисперсного, предпочтительно тонкодисперсного или коллоидно-дисперсного порошка тритерпена может служить также загустителем, если он применяется в загущаемой жидкости в концентрации ниже критической
концентрации гелеобразования, то есть ниже концентрации, которая требуется, чтобы из
жидкости и тритерпена образовать олеогель.
Так, имеется возможность добавлять высокодисперсный тритерпен в неполярную
жидкость в концентрации меньше критической концентрации гелеобразования, которая,
таким образом, лежит ниже концентрации, требуемой для образования геля. Результатом
является олеозоль, то есть вязкая композиция, в которой высокодисперсный, предпочтительно тонкодисперсный или коллоидно-дисперсный тритерпен действует как загуститель.
Далее настоящее изобретение поясняется на примере осуществления с обращением к
приложенной фигуре.
На фигуре в верхней части в форме гистограммы показано однородное распределение
частиц по размерам для образца одного высокодисперсного агента образования олеогеля
согласно изобретению. Измеренные значения, лежащие в основе кривой, приведены в
нижней части фигуры в виде таблицы. При этом значение относительной частоты распре5
BY 13716 C1 2010.10.30
деления в правой части таблицы в каждом случае относится к интервалу между двумя
размерами частиц, которые показаны в левой части таблицы, смещенными выше и ниже
относительно соответствующего значения частоты. Так, из таблицы следует, например, что
доля частиц с размером от 0,209 до 0,240 мкм для исследуемого образца составляет 0,14 %.
Размер частиц образца составляет от 0,2 до 60,2 мкм, максимум распределения по
размерам лежит между 2,5 и 5 мкм.
Распределение частиц по размерам для исследованного образца является почти однородным, т.е. частота распределения непрерывно увеличивается для диаметра, который
меньше максимального, составляющего примерно 3,5 мкм, и непрерывно уменьшается
для диаметра, который больше максимального. Только для частиц размером между
34 и 45 мкм частота снова немного увеличивается. Это увеличение следует объяснить вторичными агломератами, то есть скоплением частиц, которые образовались только после
собственно кристаллизации или которые возникают из-за срастания двух или более сначала независимых друг от друга выкристаллизированных кристаллов.
Согласно газохроматографическому анализу, этот порошок содержит 85 вес. % бетулина, 5 вес. % бетулиновой кислоты, 3 % олеаноловой кислоты, 0,7 вес. % лупеола и
6,3 вес. % прочих производных тритерпена.
При применении этого высокодисперсного порошка в качестве гелеобразователя
олеогель был получен тем, что порошок с 9 вес. % от полного веса олеогеля смешивали с
подсолнечным маслом. Результатом был стабильный полутвердый гель с сильно выраженной тиксотропией.
Этот, полученный таким путем, олеогель подходит для лечения различных кожных
заболеваний у людей и животных. Примерами этого являются лучевые кератозы и базалиозы у людей и мастит у млекопитающих.
Порошок, содержащий по меньшей мере один тритерпен и действующий как агент
образования олеогеля, может быть получен из растительных компонентов посредством
любого известного способа экстракции. Если порошок, полученный таким способом экстракции, не имеет требующихся для гелеобразующих свойств диспергируемости, среднего
размера частиц и однородного распределения частиц по размерам, то порошок может
быть обработан различными способами, чтобы добиться желаемых размера частиц, однородности и диспрегируемости. Для этого квалифицированному специалисту в данной области известны разные способы, некоторые из которых кратко поясняются далее.
Если размер частиц в порошке слишком большой, для измельчения частиц подходит
способ ударного или гравитационного действия.
Кроме того, имеется возможность растворять порошок в подходящем растворителе,
например тетрагидрофуране (ТГФ), и затем снова кристаллизовать. Эта кристаллизация
может проводиться, например, путем распылительной сушки или охлаждения насыщенного растворителя. При этом размер частиц можно регулировать условиями кристаллизации.
Условия кристаллизации при распылительной сушке зависят, например, от диаметра
насадки, через которую распыляется смесь тритерпена с растворителем, и от температуры
и давления в камере, в которой распыляют смесь. При кристаллизации путем охлаждения
насыщенного раствора условия кристаллизации зависят от изменения температуры со
временем при охлаждении и от концентрации тритерпена в растворе.
Оказалось, что особенно маленькие частицы тритерпена с большой удельной поверхностью могут быть получены тем, что к насыщенной смеси тритерпена с растворителем
примешивают холодный растворитель. Это добавление холодного растворителя приводит
к тому, что раствор охлаждается, из-за чего тритерпен выкристаллизовывается. Одновременно добавленный холодный растворитель снижает концентрацию тритерпена в растворителе, в результате чего образуются малые кристаллы, что благоприятно с точки зрения
гелеобразующих свойств.
6
BY 13716 C1 2010.10.30
Наконец, имеется также возможность отсортировать порошок, чтобы получить порошок с желаемым распределением по размерам.
Источники информации:
1. WO 2001/72315 A1.
2. WO 2004/016336 A1.
3. Wheeler, J., Pharm. J., Die Darstellung des Betulin durch Sublimation, 494, Ref. Chem.
Centr., 1900. - P. 353. (1899)/
4. Carmen Recio, M., et. al. Investigations on the steroidal anti-inflammatory activity of
triterpenoids from Diospyros leucomelas, Planta Med. 61. - P. 9-12 (1995); Yasukawa, K., et. al.
Sterol and triterpene derivates from plants, Oncogene 48. - P. 72-76 (1991).
5. US 5,750,578.
6. US 2002/0119935 A1.
7. US 2002/0128210 A1.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
7
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
1 337 Кб
Теги
by13716, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа