close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY13720

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 13720
(13) C1
(19)
(46) 2010.10.30
(12)
(51) МПК (2009)
C 07F 9/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЕНДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
(21) Номер заявки: a 20071545
(22) 2007.12.13
(43) 2009.08.30
(71) Заявитель: Государственное научное учреждение "Институт физикоорганической химии Национальной
академии наук Беларуси" (BY)
(72) Авторы: Бондарева Ольга Михайловна; Куваева Зоя Ивановна; Хоменко
Александр Игнатьевич; Лопатик
Дина Владимировна; Прокопович
Инна Петровна (BY)
(73) Патентообладатель: Государственное
научное учреждение "Институт физикоорганической химии Национальной
академии наук Беларуси" (BY)
(56) US 4705651, 1987.
KIECZYKOWSKI G.R. et al. J. Org. Chem.
- 1995. - Vol.60. - No. 5. - P. 8310-8312.
RU 2154647 C2, 2000.
US 4922007, 1990.
US 4407761, 1983.
WO 98/34940 A1.
EA 003861 B1, 2003.
BY 13720 C1 2010.10.30
(57)
Способ получения алендроновой кислоты, включающий один или более циклов, при
котором осуществляют фосфонирование γ-аминомасляной кислоты смесью фосфористой
кислоты и фосфора трихлорида при мольном соотношении реагентов 1,0:(1,20-1,25):2,0
соответственно и температуре 70-75 °С, добавляют воду и проводят гидролиз продукта
присоединения кипячением в воде, выделяют полученную алендроновую кислоту сначала
кристаллизацией при охлаждении, а затем, после отделения кристаллов, осаждают из маточника оставшееся количество алендроновой кислоты этиловым спиртом, маточник упаривают и направляют на стадию фосфонирования следующего цикла.
Изобретение относится к способам получения аминокислот и их производных, в частности
к новому способу получения бисфосфонового производного γ-аминомасляной кислоты алендроновой (4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой) кислоты структурной
формулы:
OH
O
P
NH2 CH2 CH2 CH2
C
O
P
OH
OH
OH
OH C4H13NO7P2.
В последние годы в медицинскую практику был внедрен новый класс лекарственных
средств, представляющий собой бисфосфонаты - бисфосфоновые производные ряда органических кислот, включая аминокислоты. Бисфосфонаты используются при комплексной
BY 13720 C1 2010.10.30
терапии метаболических остеопатий, для лечения первичного и вторичного остеопороза.
Они также проявляют терапевтическую активность при лечении мочекаменной болезни,
заболеваний периодонта, при метастазах в костной ткани и в других случаях [1]. Среди
указанных бисфосфонатов практическое применение нашла мононатриевая соль алендроновой кислоты - натрия алендронат. Лекарственное средство на его основе (препараты
фосамакс, остеотаб, алемакс) обладает способностью связывать содержащийся в костях
гидроксиапатит и ингибировать активность остеокластов, способствующих резорбции
костной ткани [2].
Высокая терапевтическая эффективность натрия алендроната, а также доступность и
дешевизна исходных реагентов для его получения делает этот синтетический продукт
привлекательным.
Известны способы [3-11] получения алендроновой (4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1бисфосфоновой) кислоты, включающие три основные стадии: реакцию фосфонирования
γ-аминомасляной кислоты смесью фосфористой кислоты и фосфора трихлорида до образования продукта присоединения, гидролиз продукта присоединения и выделение алендроновой кислоты из реакционной среды осаждением. Полученную алендроновую кислоту
переводят в мононатриевую соль действием натрия гидроокиси.
По способам [3, 4] реакцию фосфонирования γ-аминомасляной кислоты осуществляют
при нагревании исходных реагентов в среде полиалкиленгликоля с мол. массой от 200 до
10000 или его смеси с толуолом, а продукт реакции после гидролиза осаждают ацетоном.
Недостатком этого способа является то, что образующийся продукт присоединения не
растворяется в полиалкиленгликоле, и поэтому не удается избежать отверждения реакционной смеси в конце 1-й стадии. Кроме того, полиалкиленгликоль является дорогим импортным сырьем, поэтому применение указанного способа для получения алендроновой
кислоты в промышленном масштабе является нерентабельным. Использование ацетона и
толуола, относящихся к группе ЛВЖ, делает производство пожароопасным. Кроме того,
ацетон и толуол являются токсичными веществами.
Известны способы [5, 6], в которых реакцию фосфонирования осуществляют в среде
инертного органического разбавителя, в качестве которого используют хлорбензол, а реакцию гидролиза проводят в среде концентрированной соляной кислоты. Недостатками
этих способов являются использование высокотоксичного разбавителя и агрессивность
среды при проведении стадии гидролиза.
Запатентовано [7-9] использование в качестве растворителя метансульфоновой кислоты
для проведения стадии фосфонирования. Недостатком этого способа, несмотря на хороший выход целевого продукта, является небезопасность процесса, т.к. при повышении
температуры метансульфоновая кислота реагирует с фосфора трихлоридом, при этом происходит самопроизвольное разогревание реакционной смеси, что может привести к ее
вскипанию и выбросу [10]. К недостатку относится также длительность процесса гидролиза продукта присоединения, который проводят в буфере в течение нескольких дней.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемому
является способ получения 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой (алендроновой) кислоты, включающий взаимодействие γ-аминомасляной кислоты с ортофосфористой
кислотой и трихлоридом фосфора при мольном соотношении 1,0:1,25:2,0 соответственно
и нагревании до 95 °С в течение 3 ч, добавление воды к продукту присоединения, растворение и кипячение с активированным углем, отделение угля фильтрацией, кипячение в
течение 4-12 ч, осаждение реакционной смеси спиртом C1-3 и выделение продукта реакции
[11, прототип]. Выход 64,6 %. Недостатком этого способа является быстрое отверждение
реакционной смеси в ходе реакции фосфонирования и образование твердой стеклообразной массы, что препятствует ее перемешиванию. Это приводит к локальным перегревам и
окрашиванию продукта реакции, а также трудностям для проведения стадии гидролиза.
2
BY 13720 C1 2010.10.30
Недостатком является также необходимость использования большого количества метанола для осаждения алендроновой кислоты после гидролиза. Все это делает данный способ
неприемлемым для внедрения даже в среднемасштабное производство.
Задача настоящего изобретения - упрощение стадии фосфонирования и утилизация
жидкого отхода в процессе получения алендроновой кислоты.
Поставленная цель достигается тем, что в предлагаемом способе получения алендроновой
кислоты, включающем один или более циклов, осуществляют фосфонирование γ-аминомасляной кислоты смесью фосфористой кислоты и фосфора трихлорида при мольном соотношении исходных реагентов 1,0:(1,20-1,25):2,0 соответственно и температуре 70-75 °С,
добавляют воду и проводят гидролиз продукта присоединения кипячением его водного
раствора. Образующуюся в результате гидролиза алендроновую кислоту выделяют сначала кристаллизацией при охлаждении, а затем, после отделения кристаллов, осаждением
этиловым спиртом оставшегося в маточнике количества продукта, водно-спиртовой маточник упаривают и возвращают на стадию фосфонирования следующего цикла.
Использование обезвоженного маточника на стадии фосфонирования γ-аминомасляной
кислоты позволяет проводить реакцию в гомогенной среде, обеспечивая тем самым не
только полный контакт между реагентами, но и утилизацию жидкого отхода производства.
Выделение алендроновой кислоты комбинированным методом, включающим кристаллизацию с последующим высаждением, позволяет получать более чистый продукт и использовать меньшее количество спирта, чем потребовалось бы его без предварительной
кристаллизации.
Новым в предлагаемом способе получения алендроновой кислоты является утилизация
маточника после обезвоживания путем возвращения его на стадию фосфонирования
γ-аминомасляной кислоты, проведение фосфонирования при температуре более низкой,
чем температура реакции по прототипу, комбинированный метод выделения алендроновой кислоты кристаллизацией и осаждением.
Предлагаемый способ получения алендроновой кислоты иллюстрируется следующими
примерами.
Пример 1.
В стеклянный реактор, снабженный термостатируемой баней, механической мешалкой,
обратным холодильником, трубкой для подачи азота, капельной воронкой и щелочным
поглотителем, загружают 51,25 г (0,625 моль) фосфористой кислоты и плавят ее в атмосфере азота при температуре бани 75-85 °С, вводят в расплав 51,45 г (0,5 моль) γ-аминомасляной кислоты, перемешивают 15-20 мин и добавляют по каплям при перемешивании
в течение 1 ч 137,35 г (1,0 моль) фосфора трихлорида. В ходе введения фосфора трихлорида происходит энергичное газообразование, реакционная смесь пенится, постепенно затвердевает, в результате чего перемешивание прекращается. Реакционную смесь нагревают
дополнительно ∼ 3 ч при температуре 70-75 °С. Затем нагревательную баню убирают,
осторожно добавляют 200 мл воды, полученный продукт растворяют и кипятят 5-10 мин с
активированным углем. Уголь отфильтровывают, а полученный бесцветный раствор кипятят с обратным холодильником 6 ч, затем охлаждают и оставляют при 10-15 °С для кристаллизации. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре этанолом,
сушат и получают 56 г алендроновой кислоты. В маточник добавляют 300 мл этанола и
осаждают дополнительно 23 г алендроновой кислоты. Маточник после осаждения алендроновой кислоты подвергают упариванию на роторном испарителе при температуре 8595 °С для удаления спирта и воды. Получают 70 г жидкой смеси, которую возвращают на
стадию фосфонирования в качестве растворителя при получении алендроновой кислоты
следующего цикла (пример 2).
Алендроновая кислота после перекристаллизации из воды представляет собой белые
кристаллы с температурой плавления 240 °С.
3
BY 13720 C1 2010.10.30
Данные элементного анализа C4H13NO7P2⋅Н2О.
Найдено (%): C 18,18; H 5,80; N 5,0; P 23,35.
Вычислено (%): C 17,98; H 5,66; N 5,24; P 23,22.
После сушки при 140-145 °С до постоянной массы получают безводный продукт. Потеря массы при сушке 7,1 %; вычислено содержание влаги - 6,75 %.
Данные элементного анализа C4H13NO7P2.
Найдено (%): C 19,142; H 5,89; N 5,60; P 24,75.
Вычислено (%): C 19,28; H 5,26; N 5,64; P 24,86.
Примеры 2-7.
Получение алендроновой кислоты проводят, как описано в примере 1, с тем отличием,
что в реактор загружают одновременно с фосфористой кислотой упаренный обезвоженный маточник из предыдущего цикла.
Количества исходных реагентов, масса получаемого упаренного маточника и выход
алендроновой кислоты приведены в таблице. Из таблицы видно, что проблема растворимости реакционной смеси на стадии фосфонирования γ-аминомасляной кислоты может
быть решена за счет использования образующихся отходов производства - обезвоженного
маточника из предыдущего цикла, при этом повышается суммарный выход целевого продукта.
Расход исходных реагентов и выход алендроновой кислоты
Исходные реагенты
ПриВыход
Кол-во
мер, ГАМК*, P(OH)3, PCl3,
алендроновой
упаренного
№ п/п моль
кислоты, %
моль
моль
маточника, г
1
0,50
0,625
1,0
-
59,2
2
0,30
0,36
0,6
70
74,9
3
0,35
0,42
0,68
70
70,2
4
5
6
прототип
0,49
0,49
0,50
0,61
0,61
0,60
1,0
1,0
1,0
122
160
230
87,6
68,9
70,4
1,0
1,25
2,0
-
64,6
Примечание
прекращение перемешивания
через 1 ч после начала реакции
затрудненное перемешивание
через 1 ч
затрудненное перемешивание
через 3 ч
перемешивание без затруднения
то же
«-«
прекращение перемешивания
через 1 час после начала реакции
* ГАМК - γ-аминомасляная кислота.
Таким образом, предлагаемый способ получения алендроновой кислоты имеет по сравнению с прототипом следующие преимущества:
1. Гомогенизация реакционной смеси на стадии фосфонирования, способствующая
улучшению контакта взаимодействующих веществ, а также безопасности ведения процесса.
2. Сокращение количества жидких отходов, содержащих смесь фосфорных кислот, за
счет возвращения маточника после его упаривания на стадию фосфонирования следующего цикла.
3. Уменьшение расхода осадителя (этанола) при осаждении оставшегося количества
алендроновой кислоты из маточника после ее кристаллизации и отделения кристаллов.
4. Повышение экологической безопасности процесса вследствие утилизации жидких
кислотных отходов.
5. Увеличение выхода целевого продукта.
4
BY 13720 C1 2010.10.30
Источники информации:
1. Патент США 5854227, МПК A 61K 031/43, 1998.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13. - Харьков, 1998. Т. 2. - С. 152.
3. Патент США 5908959, МПК C 07F 009/38, 1999.
4. Междунар. патент WO 9834940, МПК C 07F 9/38, 1998.
5. Патент США 4407761, МПК C 07F 009/38, 1983.
6. Патент США 4621007, МПК A 61K 031/66, 86.
7. Патент США 4922007, МПК C07F 009/38, 1990.
8. Патент США 5019651, МПК C07F 009/18, 1991.
9. Патент США 6573401, МПК C07F 009/38, 2003.
10. Kieczykowski G.R., Jobson R.B., Mellilo D.G., et all / J. Org. Chem, 1995. - V. 60. P. 8310-8312.
11. Патент США 4705651, МПК C 07F 009/38, 1987 (прототип).
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
5
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
96 Кб
Теги
патент, by13720
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа