close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY13814

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(46) 2010.12.30
(12)
(51) МПК (2009)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
A 61K 31/21
A 61K 31/513
A 61K 36/00
A 61K 47/40
A 61K 9/20
A 61P 25/00
A 61P 9/00
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ СЕДАТИВНОГО И
СПАЗМОЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И СПОСОБ ЕГО
ИЗГОТОВЛЕНИЯ (ВАРИАНТЫ)
(21) Номер заявки: a 20070552
(22) 2005.10.26
(85) 2007.05.26
(86) PCT/UA2005/000046, 2005.10.26
(87) WO 2006/046933, 2006.05.04
(43) 2009.02.28
(71) Заявитель: Рыбчук Виктор Олександровыч (UA)
(72) Автор: Рыбчук Виктор Олександровыч (UA)
BY 13814 C1 2010.12.30
BY (11) 13814
(13) C1
(19)
(73) Патентообладатель: Рыбчук
Олександровыч (UA)
(56) UA 65460 A, 2004.
RU 2116785 C1, 1998.
RU 2002116225 A, 2004.
RU 2157224 C1, 2000.
Виктор
(57)
1. Лекарственный препарат седативного и спазмолитического действия в форме таблетки, содержащий этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, фенобарбитал, масло мяты перечной, микрокристаллическую целлюлозу и вспомогательные вещества,
отличающийся тем, что содержит указанные компоненты при следующем соотношении,
мас. %:
1,37-8,20
этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты
фенобарбитал
1,25-7,50
масло мяты перечной
0,16-0,58
микрокристаллическая целлюлоза
2,0-15,0
вспомогательные вещества
остальное,
а таблетка покрыта оболочкой, в состав которой входит β-циклодекстрин или его производные.
2. Лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно содержит
β-циклодекстрин в количестве до 70 мас. %.
3. Лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно содержит
масло хмеля.
4. Лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно содержит
порошок с развитой поверхностью кристаллов, выбранный из группы, включающей аэросил, альгинат кальция, пектин и их смеси.
5. Лекарственный препарат по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что в качестве
вспомогательных веществ содержит наполнители, разрыхлители и скользящие вещества.
BY 13814 C1 2010.12.30
6. Лекарственный препарат по п. 5, отличающийся тем, что в качестве наполнителей
содержит лактозу, крахмал, глицин, дифосфат кальция, дигидрофосфат кальция, глюкозу,
сорбит и/или их смесь.
7. Лекарственный препарат по п. 5, отличающийся тем, что в качестве разрыхлителей
содержит крахмал и/или его производные, выбранные из группы, включающей кросповидон, кроскармелозу и их смесь.
8. Лекарственный препарат по п. 5, отличающийся тем, что в качестве скользящих
веществ содержит стеарат магния, фумарат натрия, тальк, поливинилпирролидон и/или их
смесь.
9. Лекарственный препарат по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что в качестве
оболочки содержит пленку, сахарную оболочку и/или их комбинации.
10. Лекарственный препарат по п. 9, отличающийся тем, что пленка содержит в качестве пленкообразователя Opadry II фирмы "Колоркон" и β-циклодекстрин при следующем
соотношении компонентов, мас. %:
до 10
β-циклодекстрин или его производные
Opadry II фирмы "Колоркон"
остальное.
11. Лекарственный препарат по п. 9, отличающийся тем, что сахарная оболочка содержит следующие компоненты, мас. %:
карбонат магния
до 15,0
поливинилпирролидон
до 2,0
тальк
до 1,0
аэросил
до 1,0
двуокись титана
до 2,0
до 3,0
β-циклодекстрин или его производные
сахар
остальное.
12. Способ изготовления лекарственного препарата седативного и спазмолитического
действия в форме таблетки с оболочкой, содержащего этиловый эфир αбромизовалериановой кислоты, фенобарбитал, масло мяты перечной, β-циклодекстрин,
микрокристаллическую целлюлозу и вспомогательные вещества, с содержанием эфирных
масел более 4,5 % от общей массы таблетки, при котором сначала смешивают этиловый
эфир α-бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной, полученную смесь добавляют к увлажненному β-циклодекстрину, перемешивают 1-2 минуты, затем высушивают,
гранулируют,
гранулят
смешивают
с
порошками
фенобарбитала,
микрокристаллической целлюлозы, наполнителями, разрыхлителями и скользящими веществами, прессуют таблетки, которые затем покрывают оболочкой, содержащей βциклодекстрин.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что при смешивании этилового эфира αбромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной дополнительно добавляют масло
хмеля.
14. Способ по п. 12 или 13, отличающийся тем, что в процессе покрытия оболочкой
осуществляют нагревание таблеток и их обработку подогретым воздухом.
15. Способ по п. 12 или 13, отличающийся тем, что в качестве наполнителей используют лактозу, крахмал, глицин, дифосфат кальция, дигидрофосфат кальция, глюкозу, сорбит и/или их смесь.
16. Способ по п. 12 или 13, отличающийся тем, что в качестве разрыхлителей используют крахмал и/или его производные, выбранные из группы, включающей кросповидон, кроскармелозу и их смесь.
17. Способ по п. 12 или 13, отличающийся тем, что в качестве скользящих веществ
используют стеарат магния, фумарат натрия, тальк, поливинилпирролидон и/или их смесь.
18. Способ по п. 12 или 13, отличающийся тем, что в качестве оболочки используют
пленку, сахарную оболочку или их комбинации.
2
BY 13814 C1 2010.12.30
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что пленку получают путем смешивания вещества, образующего пленку, и 1 % водного раствора β-циклодекстрина или его производных.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что в качестве вещества, образующего пленку, используют Opadry II фирмы "Колоркон".
21. Способ по п. 18, отличающийся тем, что сахарную оболочку получают путем
смешивания сахара, карбоната магния, аэросила, поливинилпирролидона, двуокиси титана, талька и раствора β-циклодекстрина или его производных.
22. Способ изготовления лекарственного препарата седативного и спазмолитического
действия в форме таблетки с оболочкой, содержащего этиловый эфир αбромизовалериановой кислоты, фенобарбитал, масло мяты перечной, порошок с развитой
поверхностью кристаллов, микрокристаллическую целлюлозу и вспомогательные вещества, с содержанием эфирных масел менее 4,5 % от общей массы таблетки, при котором
сначала смешивают фенобарбитал с наполнителями, отдельно готовят смесь этилового
эфира α-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной, добавляют микрокристаллическую целлюлозу, порошок с развитой поверхностью кристаллов, разрыхлители и
скользящие вещества, полученную смесь добавляют к смеси фенобарбитала с наполнителями и прессуют таблетки, которые затем покрывают оболочкой, содержащей βциклодекстрин.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что в качестве наполнителей используют
лактозу, крахмал, глицин, дифосфат кальция, дигидрофосфат кальция, глюкозу, сорбит
и/или их смесь.
24. Способ по п. 22, отличающийся тем, что в качестве разрыхлителей используют
крахмал и/или его производные, выбранные из группы, включающей кросповидон, кроскармелозу и их смесь.
25. Способ по п. 22, отличающийся тем, что в качестве скользящих веществ используют стеарат магния, фумарат натрия, тальк, поливинилпирролидон и/или их смесь.
26. Способ по п. 22, отличающийся тем, что в процессе покрытия оболочкой осуществляют нагревание таблеток и их обработку подогретым воздухом.
27. Способ по п. 22, отличающийся тем, что в качестве оболочки используют пленку,
сахарную оболочку или их комбинации.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что пленку получают путем смешивания вещества, образующего пленку, и 1 % водного раствора β-циклодекстрина или его производных.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве вещества, образующего пленку, используют Opadry II фирмы "Колоркон".
30. Способ по п. 27, отличающийся тем, что сахарную оболочку получают путем
смешивания сахара, карбоната магния, аэросила, поливинилпирролидона, двуокиси титана, талька и раствора β-циклодекстрина или его производных.
Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, содержащим органические активные ингредиенты, а именно к лекарственным препаратам, проявляющим седативное, сосудорасширяющее и спазмолитическое действие, и
способам их получения. Изобретение может быть использовано для лечения неврозов с
повышенной раздражительностью повышенной возбудимости, бессонницы, нейроциркуляторной дистонии, ранней стадии гипертонической болезни, не резко выраженного спазма сердечных сосудов, спазмов органов пищеварительного тракта, связанных с
нейровегетативными расстройствами.
3
BY 13814 C1 2010.12.30
Рост количества неврозов, часто сочетающихся с соматической патологией, в частности с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, обусловливает необходимость усовершенствования уже существующих и создание новых лекарственных препаратов комкомплексного действия для их лечения.
Для лечения указанной патологии, как правило, применяют миотропные препараты
(спазмолитики), действующие преимущественно на сосуды, и нейротропные средства,
действующие на нервную систему, - седативные, снотворные, транквилизаторы.
Седативные (успокоительные) препараты подразделяются на растительные и синтетические. Растительные препараты седативного действия получают из валерианы лекарственной, крапивы собачьей, мелиссы, мяты перечной, пассифлоры. В частности,
корневища и корни валерианы лекарственной содержат эфирное масло, главным компонентом которого является сложный эфир борнеола и изовалериановой кислоты, а также
валериановую кислоту, борнеол, органические кислоты, дубильные вещества, проявляющие седативное и спазмолитическое действие. К синтетическим препаратам седативного
действия относятся бромид, барбитураты в малых дозах.
Существуют также комбинированные лекарственные препараты, имеющие как спазмолитическое, так и седативное действие.
Известен комбинированный лекарственный препарат "Валокордин", содержащий:
фенобарбитал
2,0 г
этилбромизовалерианат
2,0 г
масло мяты
0,14 г
масло хмеля
0,02 г.
[Современные лекарственные средства. Новейший справочник. - Санкт-Петербург: Сова,
2002. - С. 149-150].
Известен также комбинированный лекарственный препарат "Корвалдин", содержащий:
20,0 г
этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты
фенобарбитал
18,0 г
гидроокись натрия
3,15 г
масло мяты перечной
1,4 г
масло хмеля
0,2 г
спирт этиловый 96 % или спирт этиловый ректи620 мл
фицированный
стабилизатор
0,2 г
воду очищенную
до 1,0 л.
[Инструкция для медицинского применения препарата, ОАО "ФАРМАК". - Киев, Украина].
Воздействия указанных препаратов определяются действующими веществами, входящими в их состав.
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, входящий в состав "Корвалдина",
является седативным и спазмолитическим средством и действует подобно экстракту валерианы.
Фенобарбитал, поступающий в организм при приеме "Корвалдина" и "Валокордина",
оказывает легкий седативный и сосудорасширяющий эффект.
Масло мяты, оказывающее рефлекторный сосудорасширяющий и спазмолитический
эффект, рекомендуют применять при нервном возбуждении, бессоннице, различных
невротичных состояниях в качестве сосудорасширяющего средства при стенокардии и болезнях, связанных со спазмами сосудов головного мозга.
Масло хмеля, входящее в состав "Корвалдина" и "Валокордина", оказывает легкий седативный эффект. Этилбромизовалерианат, входящий в состав "Валокордина", оказывает
седативный спазмолитический эффект.
Известен препарат для профилактики и лечения патологии нервной и сердечно-сосудистой системы - " Никорвал", содержащий, мас. %:
4
BY 13814 C1 2010.12.30
0,5-3,0
этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты
фенобарбитал
1,5-2,0
гидроокись натрия
0,2-0,4
масло мяты перечной
0,08-0,16
нифедипин
0,8-2,0
спирт этиловый 96 %
45-65
воду
30-50.
[Декларационный патент Украины 32319, МПК A 61K 31/21, 1999].
Нифедипин, входящий в состав "Никорвала", имеет сосудорасширяющее и противоишемическое действие, понижает артериальное давление.
Наиболее близким к заявляемому лекарственному препарату является комбинированный лекарственный препарат "Корвалол", содержащий:
20,0 г
этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты
фенобарбитал
18,26 г
масло мяты перечной
1,42 г
спирт этиловый ректифицированный
580 мл
стабилизатор
0,2 г
воду очищенную
до 1,0 л.
[Компендиум. Лекарственные препараты. Морион, 2005. - С. 209].
Указанный прототип, как и все предыдущие аналоги, выпускается в форме раствора и
применяется в качестве капель с небольшим количеством воды. Однако применение капель не всегда удобно из-за невозможности обеспечения точной дозировки, неосмотрительности либо неопытности больного, подготавливающего данный препарат, или его
критического состояния, или неудобства при использовании препарата в дороге. Кроме
того, в составе "Корвалола" для растворения этилового эфира α-бромизовалериановой
кислоты использован спирт этиловый 96 %, что при применении препарата приводит к
высушиванию слизистых оболочек рта и глотки.
Благодаря тому, что в состав "Корвалола" входит этиловый эфир αбромизовалериановой кислоты, являющийся легко испаряющейся и нерастворимой в воде
жидкостью, до настоящего времени не было возможности создать на основе этого вещества твердую лекарственную форму в таблетках или капсулах. Кроме того, летучие вещества не стабильны при сохранении. В состав "Корвалола" входит сильнодействующее
вещество - фенобарбитал, а при дозировании каплями невозможно обеспечить точность
дозирования этого вещества. Дозаторами, которыми снабжается упаковка, дает большие
ошибки в объеме одного и того же числа капель.
Известен способ получения сердечно-сосудистого препарата "Валидол" путем предварительной грануляции сахарной пудры, сушки гранул, смешения сухих гранул с жидким
ментоловым эфиром изовалерианой кислоты, смешения с кальция стеаратом и таблетирования. Для того, чтобы ввести лекарственную субстанцию, сахарную пудру гранулируют
водой, смешивают с ментоловым эфиром изовалериановой кислоты, затем с кальция стеаратом и таблетируют [Компендиум. Лекарственные препараты. Морион, 2005. - С. 200].
Для получения таблеток из этой жидкой субстанции необходимо, чтобы ее количество
не превышало 4,88 %, а при этом остаются проблемы со стабильностью субстанции в этой
форме.
Наиболее близким к заявляемому способу является способ получения лекарственного
препарата "Никорвал", состоящий в том, что в содержащий спирт этиловый смеситель или
колбу добавляют порциями нифедипин и тщательно перемешивают до полного растворения. Затем в другой смеситель или колбу с водой добавляют фенобарбитал, гидроокись
натрия и этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты небольшими порциями и перемешивают до полного растворения компонентов. Полученные два раствора смешивают
5
BY 13814 C1 2010.12.30
между собой, получая прозрачную жидкость [Декларационный патент Украины 32319,
МПК A61K 31/21, 1999].
Указанный способ не дает возможности перевода в твердую лекарственную форму
жидких компонентов, находящихся в составе средства, то есть получения таблеток или
капсул.
В основу изобретения поставлена задача создания подбором компонентов и их количества лекарственного препарата седативного и спазмолитического действия в форме таблеток или капсул, который по своему седативному и спазмолитическому действию
соответствовал бы каплям аналогичного действия и обеспечил бы стабильность летучих
ингредиентов.
Вторая задача, поставленная в основу изобретения, состоит в создании за счет подбора
компонентов, режимов и параметров, последовательности этапов технологического цикла
способа получения твердой формы лекарственного средства седативного и спазмолитического действия.
Первая поставленная задача решается тем, что лекарственный препарат седативного и
спазмолитического действия в форме таблетки, содержащий этиловый эфир αбромизовалериановой кислоты, фенобарбитал, масло мяты перечной, микрокристаллическую целлюлозу и вспомогательные вещества, согласно изобретению, содержит указанные компоненты при следующем соотношении компонентов, мас. %:
1,37-8,20
этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты
фенобарбитал
1,25-7,50
масло мяты перечной
0,16-0,58
микрокристаллическая целлюлоза
2,0-15,0
вспомогательные вещества
остальное,
а таблетка покрыта оболочкой, в состав которой входит β-циклодекстрин или его производные.
Лекарственный препарат может дополнительно содержать β-циклодекстрин в количестве до 70 мас. %.
Лекарственный препарат может дополнительно содержать масло хмеля.
Лекарственный препарат может дополнительно содержать порошок с развитой поверхностью кристаллов, выбранный из группы, включающей аэросил, альгинат кальция,
пектин и их смеси.
В качестве вспомогательных веществ может содержать наполнители, разрыхлители и
скользящие вещества.
В качестве наполнителей может содержать лактозу, крахмал, глицин, дифосфат кальция, дигидрофосфат кальция, глюкозу, сорбит и/или их смесь.
В качестве разрыхлителей может содержать крахмал и/или его производные, выбранные из группы, включающей кросповидон, кроскармелозу и их смесь.
В качестве скользящих веществ может содержать стеарат магния, фумарат натрия,
тальк, поливинилпирролидон и/или их смесь.
В качестве оболочки может содержать пленку, сахарную оболочку и/или их комбинации.
Пленка содержит в качестве пленкообразователя Opadry-II фирмы "Колоркон" и βциклодекстрин при следующем соотношении компонентов, мас. %:
до 10
β-циклодекстрин или его производные
Opadry-II фирмы "Колоркон"
остальное.
Сахарная оболочка содержит следующие компоненты, мас. %:
карбонат магния
до 15,0
поливинилпирролидон
до 2,0
тальк
до 1,0
аэросил
до 1,0
двуокись титана
до 2,0
6
BY 13814 C1 2010.12.30
до 3,0
β-циклодекстрин или его производные
сахар
остальное.
Вторая поставленная задача решается тем, что в способе изготовления лекарственного
препарата седативного и спазмолитического действия в форме таблетки с оболочкой, содержащего этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, фенобарбитал, масло мяты
перечной, β-циклодекстрин, микрокристаллическую целлюлозу и вспомогательные вещества, с содержанием эфирных масел более 4,5 % от общей массы таблетки, сначала смешивают этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной,
полученную смесь добавляют к увлажненному β-циклодекстрину, перемешивают 1-2 минуты, затем высушивают, гранулируют, гранулят смешивают с порошками фенобарбитала, микрокристаллической целлюлозы, наполнителями, разрыхлителями и скользящими
веществами, прессуют таблетки, которые затем покрывают оболочкой, содержащей βциклодекстрин.
В процессе способа при смешивании этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной могут дополнительно добавлять масло хмеля.
В процессе покрытия оболочкой осуществляют нагревание таблеток и их обработку
подогретым воздухом.
В качестве наполнителей могут использовать лактозу, крахмал, глицин, дифосфат
кальция, дигидрофосфат кальция, глюкозу, сорбит и/или их смесь.
В качестве разрыхлителей могут использовать крахмал и/или его производные, выбранные из группы, включающей кросповидон, кроскармелозу и их смесь.
В качестве скользящих веществ могут использовать стеарат магния, фумарат натрия,
тальк, поливинилпирролидон и/или их смесь.
В качестве оболочки могут использовать пленку, сахарную оболочку или их комбинации.
Пленку получают путем смешивания вещества, образующего пленку, и 1 % водного
раствора β-циклодекстрина или его производных.
В качестве вещества, образующего пленку, используют Opadry-II фирмы "Колоркон".
Сахарную оболочку получают путем смешивания сахара, карбоната магния, аэросила,
поливинилпирролидона, двуокиси титана, талька и раствора β-циклодекстрина или его
производных.
Вторую поставленную задачу решают также тем, что в способе изготовления лекарственного препарата седативного и спазмолитического действия в форме таблетки с оболочкой, содержащего этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, фенобарбитал,
масло мяты перечной, порошок с развитой поверхностью кристаллов, микрокристаллическую целлюлозу и вспомогательные вещества, с содержанием эфирных масел более 4,5 %
от общей массы таблетки, сначала смешивают фенобарбитал с наполнителями, отдельно
готовят смесь этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной,
добавляют микрокристаллическую целлюлозу, порошок с развитой поверхностью кристаллов, разрыхлители и скользящие вещества, полученную смесь добавляют к смеси фенобарбитала с наполнителями и прессуют таблетки, которые затем покрывают оболочкой,
содержащей β-циклодекстрин.
В зависимости от количества смеси эфирных масел вспомогательные вещества, согласно изобретению, могут дополнительно содержать порошки с развитой поверхностью
кристаллов в дозе до 6 мас. %, имеющие удельную плотность до 0,3 г/см2, размеры частиц
- до 20 мкм и высокую сорбционную емкость по воде, не ниже 100 % собственной массы.
В качестве таких порошков могут быть использованы: аэросил, альгинат кальция, пектин.
Лекарственный препарат может дополнительно содержать масло хмеля в дозе 0,02290,09 мас. %.
Использование микрокристаллической целлюлозы, альгинатов, пектинов в производстве твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул - соответствует современному
уровню техники, широко используется в производстве, описано во многих государствен7
BY 13814 C1 2010.12.30
ных и международных фармакопеях, учебниках [Фармакопея США 29 изд, Европейская
Фармакопея 6 изд, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2005], однако в этом препарате
их основная функция заключается в адсорбции на поверхностях жидких ингредиентов и
последующем высвобождении их при растворении таблеток. С этой целью указанные вещества в промышленности не применялись. Сложность поставленной задачи перевода
жидких веществ в твердое состояние в том, что необходимо обеспечить сорбцию смеси
жидких летучих компонентов без изменения их соотношения и полное высвобождение
при растворении. Для этой смеси неожиданной оказалась возможность использования с
этой целью микрокристаллической целлюлозы, солей альгиновой кислоты и пектинов.
При этом могут сорбироваться не только этиловый эфир α-бром-изовалериановой кислоты, масло мяты перечной, но и масло хмеля. При этом неожиданным оказался тот факт,
что сорбция порошков летучими эфирными маслами на поверхности частиц зависит от
насыпной массы препарата и чем ниже это значение, тем меньше потери летучего вещества из порошковой смеси или прессованных таблеток при их хранении. Неожиданным
оказался также тот факт, что при прессовании порошков эти вещества сохраняют развитые поверхности, не позволяя жидким компонентам выступить на поверхность под давлением. Возможность достижения положительного результата при таком решении является
только экспериментальной работой, которая подтверждается результатами анализа при
создании и хранении лекарственных форм в нижеприведенных примерах и не может быть
прогнозирована из современного уровня техники.
В качестве наполнителей могут использовать лактозу, крахмал, глицин, дифосфат
кальция, дигидрофосфат кальция, глюкозу, сорбит и/или их смесь.
В качестве разрыхлителей могут использовать крахмал и/или его производные, выбранные из группы, включающей кросповидон, кроскармелозу и их смесь.
В качестве скользящих веществ могут использовать стеарат магния, фумарат натрия,
тальк, поливинилпирролидон и/или их смесь.
Сорбция может способствовать введению жидких компонентов в твердую лекарственную форму, однако не способна значительно уменьшить испарение летучих веществ. Для
уменьшения испаряемости летучих веществ в практике таблеточного производства используют покрытие таблеток оболочками [Штейнгарт М.В., Казаринов Н.А. Твердые лекарственные формы. Технология и стандартизация лекарств: Гл 5. - Харьков, 1996. С. 539-605; Промышленная технология лекарств / Под ред. проф. В.И. Чуешова. - Харьков,
1999]. Обычно процессы, происходящие на поверхности таблеток-ядер (потеря влаги, испарение), приводят к нарушению целостности оболочки (растрескиванию, отслаиванию).
Впервые предложено введение в состав оболочки циклодекстринов, и принципиально новым оказалось, что при поглощении циклодекстринами паров летучих веществ качество
оболочки не изменяется как для тонких пленочных оболочек, так и для дражированных
покрытий.
В процессе покрытия оболочкой осуществляют нагревание таблеток и их обработку
подогретым воздухом.
В качестве оболочки могут использовать пленку, сахарную оболочку или их комбинации.
Пленку получают путем смешивания вещества, образующего пленку, и 1 % раствора
β-циклодекстрина или его производных.
В качестве вещества, образующего пленку, используют Opadry-II фирмы "Колоркон".
Сахарную оболочку получают путем смешивания сахара, карбоната магния, аэросила,
поливинилпирролидона, двуокиси титана, талька и раствора β-циклодекстрина или его
производных.
Микрокристаллическая целлюлоза, используемая в составе твердой лекарственной
формы, имеет полифункциональную роль. Она, являясь веществом с развитой поверхностью частиц и невысокой удельной плотностью, способствует сорбции и переводу жидких
веществ в твердое состояние. Благодаря своей пластичности она выполняет функции
наполнителя, обеспечивающего механическую прочность таблетки. При контакте таблет8
BY 13814 C1 2010.12.30
ки с водой микрокристаллическая целлюлоза, благодаря набуханию, может улучшить распадаемость. Если последние два свойства описаны в литературе [Handbook of Pharmaceutical Excipients Ed. I.Rowe et all. 5 Ed, Washington, 2006], то первое свойство присуще
микрокристаллической целлюлозе в данном лекарственном препарате.
В качестве вспомогательных веществ приведены экспериментально проверенные вещества, использование других веществ, разрешенных к использованию в качестве вспомогательных веществ Фармакопеями или другими законодательными документами,
очевидно квалифицированному специалисту, однако их количество, эффективность и роль
в данном препарате могут быть установлены только после экспериментальной проверки.
Циклодекстрины являются фармакологически инертными продуктами ферментативной
трансформации крахмала и имеют в молекуле полость, в которую могут включать лекарственные вещества. Соответствие размеров полости в молекуле циклодекстрина и размеров
молекулы лекарственного вещества обуславливает возможность их взаимодействия.
Повышение стабильности покрытия достигается тем, что в его состав вводят раствор
β-циклодекстрина в дозе до 10 % веса сухого покрытия. Увеличение количества βциклодекстрина невозможно, потому что оболочка теряет свою эластичность и адгезивность к поверхности таблетки. При поглощении циклодекстринами паров летучих веществ качество оболочки не изменяется как для тонких пленочных оболочек, так и для
дражированных покрытий.
Подбор компонентов и их количественного состава, этапов, режимов и параметров
технологического цикла позволяет получить лекарственное средство седативного и спазмолитического действия в форме таблеток или капсул, что обеспечивает точность дозировки и невозможность передозировки вследствие неопытности и неосмотрительности
больных или в критических ситуациях, удобство употребления средства в дороге.
Изобретение поясняется примерами.
Пример 1.
Фенобарбитал смешивают с дигидрофосфатом кальция, лактозой, глюкозой, частью
крахмала (50 %), добавляют смесь этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты и
масла мяты перечной, микрокристаллическую целлюлозу, оставшуюся часть крахмала,
кросповидон, перемешивают, добавляют магния стеарат, тальк, вновь перемешивают,
прессуют таблетки средним весом 360 мг. На таблетки наносят пленочное покрытие из
Opadry-II, фирмы "Колоркон". При изготовлении раствора Opadry-II вместо воды используют 1 % водный раствор β-циклодекстрина или его производных.
Состав на одну таблетку приведен в табл. 1.
Таблица 1
Компонент
Мас. %
Фенобарбитал
2,08
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты
2,28
Масло мяты перечной
0,16
Дигидрофосфат кальция
11,11
Глюкоза
25,00
Микрокристаллическая целлюлоза
2,92
Лактоза
34,72
Крахмал
13,33
Кросповидон
4,17
Тальк
3,23
Стеарат магния
1
Итого:
100
Пример 2.
Фенобарбитал смешивают с дифосфат кальцием, добавляют смесь этилового эфира αбромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной, микрокристаллическую целлюло9
BY 13814 C1 2010.12.30
зу, аэросил, крахмал, поливинилпирролидон, пектин, альгинат кальция, стеарат магния,
тальк и прессуют таблетки средним весом 200 мг. На таблетки наносят пленочное покрытие из Opadry-II, фирмы "Колоркон". При изготовлении раствора Opadry-II вместо воды
используют 1 % водный раствор β-циклодекстрина или его производных.
Состав на одну таблетку приведен в табл. 2.
Таблица 2
Компонент
Мас. %
Фенобарбитал
3,75
4,1
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты
Масло мяты перечной
0,29
Дифосфат кальция
53,36
Пектин
5,0
Альгинат кальция
10,0
Микрокристаллическая целлюлоза
8,5
Аэросил
3,38
Крахмал
6,27
Тальк
1,45
Поливинилпирролидон
2,9
Стеарат магния
1
Итого:
100
В связи с тем, что дифосфат кальция имеет значительный удельный вес и требует для
прессования значительных усилий давления, для уменьшения этих показателей и достижения оптимального прессования массы таблетки необходимо увеличить количество микрокристаллической целлюлозы и альгината кальция, которые обеспечивают более
высокую прессуемость, к тому же более эффективную систему пор в таблетках и, таким
образом, способствуют большей эффективности разрыхляющих свойств крахмала.
Оболочка, мг:
Opadry-II
3,14
0,3.
β-циклодекстрин
Пример 3.
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты смешивают в смесителе с маслом
мяты перечной, полученную смесь добавляют к увлажненному циклодекстрину и смешивают 1-2 мин, высушивают и гранулируют, после чего гранулят смешивают с порошками
фенобарбитала, глюкозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеаратом магния. Полученную смесь таблетируют со средней массой таблетки 140 мг.
В табл. 3 приведено соотношение компонентов заявляемой композиции.
Таблица 3
Компонент
Мас. %
5,86
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты
Фенобарбитал
5,36
Масло мяты перечной
0,40
39,68
β-циклодекстрин
Крахмал
9,3
Лактоза
31,26
Микрокристаллическая целлюлоза
7,5
Стеарат магния
0,64
Итого:
100
10
BY 13814 C1 2010.12.30
Оболочка, мг:
Opadry-II
β-циклодекстрин
3,14
0,3.
Пример 4.
Заявляемую композицию получают аналогично примеру 1.
Состав на одну таблетку приведен в табл. 4.
Таблица 4
Компонент
Фенобарбитал
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты
Масло мяты перечной
Масло хмеля
Дифосфат кальция
Пектин
Альгинат кальция
Микрокристаллическая целлюлоза
Аэросил
Крахмал
Тальк
Поливинилпирролидон
Стеарат магния
Итого:
Мас. %
3,75
4,1
0,29
0,04
53,32
5,0
5,0
13,5
3,38
6,27
1,45
2,9
1
100
Оболочка, мг:
Opadry-II
β-циклодекстрин
3,14
0,3.
Пример 5.
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты смешивают в смесителе с маслом
мяты перечной, полученную смесь добавляют к увлажненному циклодекстрину и смешивают в течение 20-30 мин до увеличения плотности массы, массу выгружают, высушивают и гранулируют, после чего гранулят смешивают с порошками фенобарбитала,
глюкозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеаратом магния. Полученную смесь таблетируют со средней массой таблетки 100 мг.
Заявляемую композицию получают аналогично примеру 4.
Состав на одну таблетку приведен в табл. 5.
Таблица 5
Компонент
Мас. %
Фенобарбитал
7,5
8,2
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты
Масло мяты перечной
0,58
Лактоза
6,42
Микрокристаллическая целлюлоза
2
70
β-циклодекстрин
Крахмал
5,00
Стеарат магния
0,3
Итого:
100
Оболочка, мг:
Opadry-II
β-циклодекстрин
11
2,91
0,3.
BY 13814 C1 2010.12.30
Пример 6.
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты смешивают в смесителе с маслом
мяты перечной, маслом хмеля, полученную смесь добавляют к увлажненному циклодекстрину и смешивают в течение 20-30 мин до увеличения плотности массы, массу выгружают, высушивают и гранулируют, после чего гранулят смешивают с порошками
фенобарбитала, глюкозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеаратом магния. Полученную смесь таблетируют со средней массой таблетки 100 мг.
Заявляемую композицию получают аналогично примеру 3.
Состав на одну таблетку приведен в табл. 6.
Таблица 6
Компонент
Мас. %
Фенобарбитал
8,2
7,5
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты
Масло мяты перечной
0,58
Масло хмеля
0,09
Лактоза
5,0
Микрокристаллическая целлюлоза
4,4
70
β-циклодекстрин
Крахмал
3,93
Стеарат магния
0,3
Итого:
100
Пример 7.
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты смешивают в смесителе с маслом
мяты перечной, полученную смесь добавляют к увлажненному циклодекстрину и смешивают 1-2 мин, высушивают и гранулируют, после чего гранулят смешивают с порошками
фенобарбитала, глюкозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеаратом магния. Полученную смесь таблетируют со средней массой 140 мг.
В табл. 7 приведено соотношение компонентов заявляемой композиции.
Таблица 7
Компонент
Мас. %
5,86
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты
Фенобарбитал
5,36
Масло мяты перечной
0,40
39,68
β-циклодекстрин
Крахмал
9,3
Лактоза
24,26
Глюкоза
7,0
Микрокристаллическая целлюлоза
7,5
Стеарат магния
0,64
Итого:
100
Оболочка, мг:
Opadry-II
β-циклодекстрин
3,14
0,3.
Пример 8.
Фенобарбитал смешивают с лактозой, добавляют смесь этилового эфира αбромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, крахмал, тальк, поливинилпирролидон, альгинат кальция, стеарат магния и
прессуют таблетки средним весом 200 мг. Полученные таблетки покрывают сахарным покрытием. Вес покрытия - 200 мг.
12
BY 13814 C1 2010.12.30
Состав на одну таблетку приведен в табл. 8.
Таблица 8
Компонент
Фенобарбитал
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты
Масло мяты перечной
Лактоза
Микрокристаллическая целлюлоза
Аэросил
Крахмал
Тальк
Поливинилпирролидон
Альгинат кальция
Стеарат магния
Итого:
Мас. %
3,75
4,1
0,3
17,35
6,5
3,0
4,0
1,5
1,0
8,0
0,5
50
Оболочка, %:
сахар
38,71
карбонат магния
8,0
поливинилпирролидон
0,67
аэросил
0,5
тальк
0,5
двуокись титана
1,0
0,62
β-циклодекстрин
Итого:
50
Итого: таблетка с покрытием - 100 %.
Пример 9.
Фенобарбитал смешивают с лактозой, добавляют смесь этилового эфира αбромизовалериановой кислоты, масла мяты перечной и масла хмеля. Добавляют микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, крахмал, тальк, поливинилпирролидон, альгинат
кальция, стеарат магния и прессуют таблетки средним весом 200 мг. Полученные таблетки покрывают сахарным покрытием. Вес покрытия - 200 мг.
Состав на одну таблетку приведен в табл. 9.
Таблица 9
Компонент
Масс. %
Фенобарбитал
3,75
4,1
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты
Масло мяты перечной
0,3
Масло хмеля
0,045
Лактоза
17,305
Микрокристаллическая целлюлоза
6,5
Аэросил
3,0
Крахмал
4,0
Тальк
1,5
Поливинилпирролидон
1,0
Альгинат кальция
8,0
Стеарат магния
0,5
Итого:
50
13
BY 13814 C1 2010.12.30
Оболочка, мг:
сахар
38,6
карбонат магния
8,0
поливинилпирролидон
0,67
аэросил
0,5
тальк
0,5
двуокись титана
1,0
0,73
β-циклодекстрин
Итого:
50,00.
Приведенные данные свидетельствуют о полифункциональном действии системы
вспомогательных веществ, что обеспечивает оптимальность физико-механических
свойств твердой лекарственной формы.
В табл. 10 приведены данные по времени образования комплекса с β-циклодекстрином.
Таблица 10
Время образования комплекса
Пример 2
1 мин 20 с
Пример 5
30 мин
Пример 6
1 мин
В табл. 11 приведены данные по физико-механическим свойствам полученных
таблеток.
Таблица 11
Масса табРастворение
Прочность, Распадаемость,
Истираелетки-ядра,
фенобарбитала,
H
мин
мость, %
мг
%
Пример 1
200
70
8
0,05
75
Пример 2
140
70
5
0,01
85
Пример 3
200
85
9
0,05
80
Пример 4
100
80
5
0,03
85
Пример 5
100
85
5
0,03
85
Пример 6
100
68
5
0,03
80
Пример 7
200
70
8
0,05
75
Пример 8
200
70
8
0,05
75
Преимущества твердой лекарственной формы, полученной по заявляемому изобретению, по сравнению с прототипом приведены в табл. 12.
14
BY 13814 C1 2010.12.30
Таблица 12
Показатели
Доза препарата
Необходимость
разведения водой
Отклонение средней массы
По изобретению
По прототипу
По патенту UA
65460 A
1 таблетка
20 капель
1 таблетка
отсутствует
необходимо
отсутствует
±2%
от 7 до 20 %, в
зависимости от
упаковки
±2%
точность дозирования
± 16 %
отсутствует
точность дозирования
+ 30 %;
±2%
точность дозирования
Отклонение средней массы от количества
отсутствует
препаратов в упаковке
Соответствие
±2%
средней массы документации
Режим приготов- перемешивание
ления таблеточной
2 мин
массы
сушка 24 час.
Стабильность таблеток
- при комнатной
температуре
- другие условия
хранения (30 °С)
- другие условия
хранения (10 °С)
-3 %
-
Преимущества
удобство применения
точность дозирования
перемешивание более технологи30-60 мин
ческие условия
получения таблесушка 12 час.
точной массы
3 года
менее 2 лет
3 года
-
-
2 года
более стабильная
форма
Таким образом, заявляемое изобретение выполняет поставленную задачу: наряду с созданием лекарственного препарата седативного и спазмолитического действия в форме
таблетки обеспечивает технологически приемлемые для оборудования таблеточного производства режимы проведения технологического процесса и создания более стабильного
лекарственного препарата.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
15
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
181 Кб
Теги
патент, by13814
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа